第一節(jié)　中樞免疫器官

中樞免疫器官（central immune organ）是免疫細(xì)胞發(fā)生、分化、發(fā)育、成熟的場所，并對外周免疫器官的發(fā)育起主導(dǎo)作用，某些情況下（如再次抗原刺激或自身抗原刺激）也是產(chǎn)生免疫應(yīng)答的場所。人和其他哺乳類動物的中樞免疫器官包括骨髓、胸腺，鳥類腔上囊（法氏囊）的功能相當(dāng)于骨髓。

一、骨髓

骨髓（bonemarrow）是重要的中樞免疫器官，可分為紅骨髓和白骨髓。紅骨髓由結(jié)締組織、血管、神經(jīng)和實(shí)質(zhì)細(xì)胞組成，呈海綿樣存在于骨松質(zhì)的腔隙中，具有活躍的造血功能。骨髓功能的發(fā)揮與其微環(huán)境有密切關(guān)系。骨髓微環(huán)境指造血細(xì)胞周圍的微血管系統(tǒng)、末梢神經(jīng)、網(wǎng)狀細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞以及它們所表達(dá)的表面分子和所分泌的細(xì)胞因子。這些微環(huán)境組分是介導(dǎo)造血干細(xì)胞黏附、分化發(fā)育、參與淋巴細(xì)胞遷移和成熟的必需條件。骨髓是人和哺乳動物的造血器官（圖2-4）。它具有如下功能:

1.各類免疫細(xì)胞發(fā)生的場所:骨髓造血干細(xì)胞具有分化成不同血細(xì)胞的能力，故被稱為多能造血干細(xì)胞（multiple hematopoietic stem cell，HSC）。在骨髓微環(huán)境中，HSC首先分化為髓樣前體細(xì)胞（myeloid progenitor）和淋巴樣前體細(xì)胞（lymphoid progenitor）。髓樣前體細(xì)胞最終分化成為粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板；淋巴樣前體細(xì)胞分化為T淋巴細(xì)胞（簡稱T細(xì)胞）、B淋巴細(xì)胞（簡稱B細(xì)胞）和自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）。

圖2-4　血細(xì)胞發(fā)育示意圖

2.B細(xì)胞分化成熟的場所:骨髓中產(chǎn)生的淋巴樣前體細(xì)胞循不同的途徑分化發(fā)育:一部分經(jīng)血液遷入胸腺，發(fā)育成熟為成熟的T細(xì)胞；另一部分則在骨髓內(nèi)繼續(xù)分化為成熟B細(xì)胞。與T細(xì)胞在胸腺中分化的過程類似，B細(xì)胞在骨髓中也發(fā)生抗原受體（B cell receptor，BCR）等表面標(biāo)志的表達(dá)、選擇性發(fā)育或凋亡等。成熟的B細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)，最終也定居在外周免疫器官。

3.發(fā)生B細(xì)胞應(yīng)答的場所:骨髓是發(fā)生再次體液免疫應(yīng)答的主要部位，外周免疫器官中的記憶性B細(xì)胞在抗原刺激下被活化，經(jīng)淋巴液和血液進(jìn)入骨髓后分化成熟為漿細(xì)胞，并產(chǎn)生大量抗體釋放至血液循環(huán)。外周免疫器官中所發(fā)生的再次應(yīng)答，其產(chǎn)生抗體的速度快，但持續(xù)時間短；而骨髓中所發(fā)生的再次應(yīng)答，其產(chǎn)生抗體的速度慢，但可緩慢、持久地產(chǎn)生大量抗體，從而成為血清抗體的主要來源。

最新研究成果表明:在一定的微環(huán)境中，骨髓中的造血干細(xì)胞和基質(zhì)干細(xì)胞還可分化為其他組織的多能干細(xì)胞（如神經(jīng)干細(xì)胞、心肌干細(xì)胞等），這一突破性的進(jìn)展開拓了骨髓生物學(xué)作用的全新領(lǐng)域，并可望在組織工程和臨床醫(yī)學(xué)中得到廣泛應(yīng)用。

二、胸腺

人的胸腺（thymus）隨年齡不同而有明顯差別（圖2-5）。新生期胸腺重量約15～20g；以后逐漸增大，青春期可達(dá)30～40g，其后隨年齡增長而逐漸萎縮退化；老年期胸腺明顯縮小，大部分被脂肪組織所取代。胸腺是T細(xì)胞分化、成熟的場所，其功能狀態(tài)直接決定機(jī)體細(xì)胞免疫功能，并間接影響體液免疫功能。

圖2-5　人的胸腺

（一）胸腺的解剖結(jié)構(gòu)

胸腺的結(jié)構(gòu)如圖2-6所示。一結(jié)締組織被膜覆蓋胸腺表面，并深入胸腺實(shí)質(zhì)將其分隔成許多小葉。小葉的外層為皮質(zhì)（cortex），內(nèi)層為髓質(zhì)（medulla），皮髓質(zhì)交界處含大量血管，皮質(zhì)內(nèi)85%～90%的細(xì)胞為未成熟T細(xì)胞（即胸腺細(xì)胞），也存在少量上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞（macrophage，Mφ）和樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）等。胸腺淺皮質(zhì)內(nèi)發(fā)育早期的胸腺上皮細(xì)胞也稱撫育細(xì)胞（nurse cell），其在胸腺細(xì)胞分化中發(fā)揮重要作用。髓質(zhì)內(nèi)含大量上皮細(xì)胞和疏散分布的胸腺細(xì)胞、Mφ和DC。

（二）胸腺的細(xì)胞組成:主要由胸腺基質(zhì)細(xì)胞和胸腺細(xì)胞組成

1.胸腺基質(zhì)細(xì)胞（thymic stromal cell，TSC）:TSC以胸腺上皮細(xì)胞（thymus epithelial cell，TEC）為主，還包括巨噬細(xì)胞、DC及成纖維細(xì)胞等。TSC互相連接成網(wǎng)，并表達(dá)多種表面分子和分泌多種胸腺激素，從而構(gòu)成重要的胸腺內(nèi)環(huán)境。其中，撫育細(xì)胞與胸腺細(xì)胞通過各自表達(dá)的黏附分子密切接觸，為胸腺細(xì)胞的發(fā)育提供必需的信號。

2.胸腺細(xì)胞:骨髓產(chǎn)生的前T細(xì)胞經(jīng)血循環(huán)進(jìn)入胸腺，即成為胸腺細(xì)胞。不同分化階段的胸腺細(xì)胞其形態(tài)學(xué)、表面標(biāo)志等各異，并可按其CD4、CD8表達(dá)情況分為4個亞群，即:CD4^-CD8^-、CD4^＋CD8^＋、CD4^＋CD8^-、CD4^-CD8^＋。

（三）胸腺微環(huán)境

胸腺微環(huán)境由TSC、細(xì)胞外基質(zhì)及局部活性物質(zhì)組成，其在胸腺細(xì)胞分化過程的不同環(huán)節(jié)均發(fā)揮重要作用。胸腺上皮細(xì)胞是胸腺微環(huán)境的最重要組分，其參與胸腺細(xì)胞分化的機(jī)制為:

圖2-6　胸腺結(jié)構(gòu)示意圖

1.分泌胸腺激素和細(xì)胞因子:主要的胸腺激素有胸腺素（thymosin）、胸腺刺激素（thy-mulin）、胸腺體液因子（thymic humoral factor）、胸腺生成素（thymopoietin，TP）、血清胸腺因子（serum thymic factor）等。它們分別具有促進(jìn)胸腺細(xì)胞增殖和分化、發(fā)育等功能。胸腺基質(zhì)細(xì)胞還可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，它們通過與胸腺細(xì)胞表面相應(yīng)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)胸腺細(xì)胞發(fā)育和細(xì)胞間相互作用。上述胸腺激素和細(xì)胞因子是誘導(dǎo)胸腺細(xì)胞分化為成熟T細(xì)胞的必要條件。

2.與胸腺細(xì)胞相互接觸:此乃通過上皮細(xì)胞與胸腺細(xì)胞間表面黏附分子及其配體、細(xì)胞因子及其受體、抗原肽-M HC分子復(fù)合物與TCR等相互作用而實(shí)現(xiàn)。

細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix）也是胸腺微環(huán)境的重要組成部分，它們可促進(jìn)上皮細(xì)胞與胸腺細(xì)胞接觸，并參與胸腺細(xì)胞在胸腺內(nèi)移行成熟。

（四）胸腺的功能

1.T細(xì)胞分化、成熟的場所:胸腺是T細(xì)胞發(fā)育的主要場所。在胸腺產(chǎn)生的某些細(xì)胞因子作用下，來源于骨髓的前T細(xì)胞被吸引至胸腺內(nèi)成為胸腺細(xì)胞。胸腺細(xì)胞循被膜下轉(zhuǎn)移到皮質(zhì)再向髓質(zhì)移行，并經(jīng)歷十分復(fù)雜的選擇性發(fā)育。在此過程中，約95%的胸腺細(xì)胞發(fā)生以凋亡（apoptosis）為主的死亡而被淘汰，僅不足5%的細(xì)胞分化為成熟T細(xì)胞。其特征為:表達(dá)成熟抗原受體（TCR）的CD4或CD8單陽性細(xì)胞；獲得M HC限制性的抗原識別能力；獲得自身耐受性。發(fā)育成熟的T細(xì)胞進(jìn)入血循環(huán)，最終定居于外周免疫器官。

近期研究證實(shí)，胸腺并非T細(xì)胞分化發(fā)育的唯一場所。例如T細(xì)胞可在胸腺外組織（如腸道黏膜上皮、皮膚組織及泌尿生殖道黏膜組織等）中發(fā)育成熟。另外，肝臟也可能是某些T細(xì)胞分化發(fā)育的場所。

2.免疫調(diào)節(jié)功能:胸腺基質(zhì)細(xì)胞可產(chǎn)生多種肽類激素，它們不僅促進(jìn)胸腺細(xì)胞的分化成熟，也參與調(diào)節(jié)外周成熟T細(xì)胞。

3.屏障作用:皮質(zhì)內(nèi)毛細(xì)血管及其周圍結(jié)構(gòu)具有屏障作用，阻止血液中大分子物質(zhì)進(jìn)入，此為血-胸腺屏障（blood-thymus barrier）。

三、腔上囊

腔上囊又稱法氏囊（bursa of fabricius），是鳥類動物特有的淋巴器官，位于胃腸道末端泄殖腔的后上方（圖2-7）。與胸腺不同，腔上囊訓(xùn)化B細(xì)胞成熟，主導(dǎo)機(jī)體的體液免疫功能。將孵出的雛雞去掉腔上囊，會使血中γ球蛋白缺乏，且沒有漿細(xì)胞，注射疫苗亦不能產(chǎn)生抗體。人類和哺乳動物沒有法氏囊，其功能由相似的組織器官代替，稱為法氏囊同功器官；曾一度認(rèn)為同功器官是闌尾、扁桃體和腸集結(jié)淋巴結(jié)，現(xiàn)在已證明是骨髓。

圖2-7　雞的胸腺和法氏囊