8．4．3　EC－SOD與肺病

保持肺ROS/RNS與抗氧化物的平衡對(duì)于肺功能正常發(fā)揮自身功能很重要。近幾年很多研究都在基因水平上探討多種抗氧化物與多種肺疾病的關(guān)系，已經(jīng)取得一定進(jìn)展。但縱觀國(guó)內(nèi)外，有關(guān)EC－SOD在人類肺疾病的研究還很少。

研究人員在肺損傷的動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)：缺乏EC－SOD基因的小鼠在正常狀態(tài)下不發(fā)病，一旦暴露于99%的氧中，要比對(duì)照野生型小鼠更容易出現(xiàn)肺水腫。這表明，在正常的生理?xiàng)l件下，體內(nèi)有能力來(lái)補(bǔ)償EC－SOD的缺乏，但當(dāng)出現(xiàn)氧化應(yīng)激的時(shí)候卻不能補(bǔ)償這種缺陷，增加了受損的敏感性。反之，EC－SOD的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物氧化應(yīng)激時(shí)會(huì)出現(xiàn)肺內(nèi)中性白細(xì)胞明顯減少，這表明EC－SOD的存在確實(shí)能消弱高氧或炎癥引起的急性肺損傷。急性肺損傷基礎(chǔ)上的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）也是與中性粒細(xì)胞激活釋放ROS有關(guān)的疾病。McCord等發(fā)現(xiàn)在患有ARDS的兔中EC－SOD對(duì)肝素的親和力下降；在人類ARDS患者中，發(fā)現(xiàn)EC－SOD的血漿水平會(huì)增高。Lakari等曾報(bào)道在ARDS中，EC－SOD在動(dòng)脈內(nèi)膜和內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡上皮細(xì)胞均表達(dá)，推斷EC－SOD的這種誘導(dǎo)表達(dá)是來(lái)增加肺的抗氧化能力的。

同樣，在支氣管肺發(fā)育不良患者中的肺泡巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞和間質(zhì)中EC－SOD的活性有增高的趨勢(shì)。在新生兒肺內(nèi)也發(fā)現(xiàn)類似現(xiàn)象：通過(guò)誘導(dǎo)Mn－SOD和EC－SOD的表達(dá)來(lái)適應(yīng)不斷增加的氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高氧化能力。

急性輻射引發(fā)的對(duì)肺的損害以炎癥的改變?yōu)樘卣?。在損傷后期炎癥的變化進(jìn)而發(fā)展為纖維性損傷。最終，如果炎癥/纖維生成因子和氧化應(yīng)激不被消除或者減弱的話，徹底的組織切除就會(huì)發(fā)生。Rabbani等研究了野生型動(dòng)物和EC－SOD超表達(dá)的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物在經(jīng)受了胸部輻射后肺損傷的狀況，結(jié)果表明EC－SOD的超表達(dá)可以通過(guò)抑制TGF－1的激活以及下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的Smad 3來(lái)改善急性輻射引起的肺損傷。

氧化物是急性肺損傷的重要介質(zhì)，在急性肺損傷的動(dòng)物模型中抗氧化酶的增多可起到保護(hù)性作用。在EC－SOD表達(dá)水平改變的小鼠模型中研究了EC－SOD在急性肺損傷發(fā)病中的作用。無(wú)EC－SOD的小鼠不受應(yīng)激時(shí)的表型是正常的，但是將EC－SOD缺失的小鼠暴露于＞99%氧氣中可導(dǎo)致其活性的下降，與野生型小鼠相比，較早出現(xiàn)嚴(yán)重的肺水腫。正常生理?xiàng)l件下，動(dòng)物可代償EC－SOD的缺乏，但是，在氧化應(yīng)激時(shí)，小鼠將出現(xiàn)失代償并且損害敏感性增加。值得注意的是，小鼠肺中EC－SOD的過(guò)表達(dá)可對(duì)高氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的肺損傷起到保護(hù)作用，進(jìn)一步說(shuō)明這種抗氧化酶在氧化應(yīng)激時(shí)對(duì)肺起到的保護(hù)作用。此外，EC－SOD轉(zhuǎn)基因小鼠接觸高氧后，肺中的中性粒細(xì)胞明顯減少，表明EC－SOD可使與高氧肺損傷相關(guān)的急性炎癥反應(yīng)減弱。對(duì)由高氧引起的ROS誘導(dǎo)的肺損傷潛在機(jī)制的研究表明，野生型小鼠暴露于100%氧氣72小時(shí)后，肺組織勻漿及支氣管肺泡灌洗液中EC－SOD水平下降，這與免疫熒光染色和免疫組化測(cè)定的肺泡實(shí)質(zhì)中EC－SOD的減少一致。