中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸外區(qū)GABAA受體的變異及調(diào)制，對于腦功能有十分廣泛的影響。

正常睡眠對于正常生活是必需的，許多神經(jīng)-精神疾病如抑郁癥、精神分裂癥，經(jīng)常伴有嚴重的睡眠紊亂。但是，我們對于調(diào)控睡眠的機制知道得很少，僅依賴有限的資源和臨床介入來處理睡眠異常，遠未合乎期望。GABAA受體在調(diào)控睡眠節(jié)律方面起關(guān)鍵作用。幾十年來，苯二氮（benzodiazepine）和唑吡坦（zolpidem）這兩種藥因為能夠增強GABA電流而被人知曉，仍然是最廣泛地被處方應(yīng)用的失眠治療藥物，盡管它們會引起藥物耐受、成癮和戒斷等問題。在如何改良藥物干預(yù)方法的研究中，人們現(xiàn)在清楚了，促睡眠藥物如加波沙朵的催眠作用，可歸于對δ GABAA受體的選擇性作用。當(dāng)其濃度達到大約500 nmol/L時，此藥激活δ GABAA受體，而對于突觸GABAA受體卻很少有作用。這種選擇性來自加波沙朵對γ2 GABAA受體較之對δ GABAA受體的低表觀親和力。作為催眠藥，加波沙朵應(yīng)用于人類可增加睡眠時程，促進慢波睡眠或非快速眼動（non-rapid eye movement，NREM）睡眠。通過基因操控方法把小鼠δ GABAA受體去掉后，加波沙朵誘導(dǎo)的慢振蕩就從腦電圖上消失，而加波沙朵的麻醉效應(yīng)也減弱。不幸的是，加波沙朵作為苯二氮的取代藥物，由于在部分病人中引起幻覺和定向障礙等副作用，因此未能通過第Ⅲ期臨床試驗，但是更強效的δ GABAA受體選擇性激動劑正在開發(fā)之中［4］。

許多神經(jīng)疾病所共有的丘腦-紋狀體-皮層網(wǎng)絡(luò)的動力學(xué)變化，可能是睡眠異常的原因。這件事可能聯(lián)系到突觸外區(qū)GABAA受體功能的改變。在丘腦中，張力性GABA電導(dǎo)促進丘腦轉(zhuǎn)輸（relay）神經(jīng)元的爆發(fā)性放電，而這對于NREM睡眠時產(chǎn)生1～4 Hz的腦電圖慢節(jié)律是關(guān)鍵因素。在NREM睡眠時，與快速眼動（rapid eye movement，REM）睡眠或覺醒狀態(tài)相比較，丘腦部位細胞周圍的GABA濃度升高。新大腦皮層表面Ⅱ/Ⅲ層也有δ GABAA受體，但是現(xiàn)在很少有證據(jù)提示，新大腦皮層的這些δ GABAA受體有貢獻于睡眠時看到的慢的丘腦-皮層節(jié)律。在帕金森病患者疾病發(fā)展的早期，在藥物治療開始之前，睡眠異常是經(jīng)常遇到的非運動性癥狀。紋狀體的尾狀核-殼核腦區(qū)調(diào)節(jié)運動的設(shè)計，因而關(guān)鍵性地聯(lián)系著帕金森病。此腦區(qū)的中等樹突棘神經(jīng)元的突觸外區(qū)也表達高水平的、含α4βδ亞單位的GABAA受體及多巴胺D1受體，展示由δ GABAA受體群介導(dǎo)的張力性電導(dǎo)。多巴胺驅(qū)動的丟失是帕金森病的特征，這個特征解釋了紋狀體GABA濃度的增高。有趣的是我們不妨猜想一下，此變化可能構(gòu)成與帕金森病相聯(lián)系的睡眠紊亂的原因；而細胞周圍GABA濃度的變化可以解釋一系列神經(jīng)-精神疾病中常有的睡眠紊亂，包括抑郁癥［4］。

調(diào)制睡眠和誘導(dǎo)麻醉的藥物具有共同的分子靶。應(yīng)用GABA攝取阻斷劑可以增加細胞周圍的GABA濃度，將會引起麻醉樣狀態(tài)；神經(jīng)甾體（它是腦合成的、卵巢和腎上腺皮質(zhì)甾體激素的代謝產(chǎn)物）可以通過對δ GABAA受體的作用，而用作麻醉劑。的確，δ GABAA受體的丟失關(guān)聯(lián)到由神經(jīng)甾體誘導(dǎo)的麻醉反應(yīng)減弱。其他重要的全身麻醉劑如異丙酚（propofol）和異氟烷（isoflurane），可以增強海馬神經(jīng)元的張力性抑制，也增強丘腦轉(zhuǎn)輸神經(jīng)元和新大腦皮層神經(jīng)元的張力性抑制。然而，異氟烷引起的記憶喪失效果，而不是麻醉效果，在α4 GABAA受體基因敲除的小鼠中發(fā)生改變，而這種小鼠也缺少細胞表面的δ GABAA受體。此事實表明，突觸外區(qū)GABAA受體并非所有麻醉劑的主要作用位點［4］。

神經(jīng)甾體屬于最強效的中樞神經(jīng)系統(tǒng)GABAA受體功能調(diào)節(jié)者。強調(diào)制作用的首個例子早在1984年就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，那是人工合成甾體阿法沙龍（alphaxalone；5α-pregnan-3α-ol-11，20 dione）。此后不久，又展示了卵巢甾體激素孕酮的代謝產(chǎn)物別異烯醇酮（allopregnanolone，也稱3α-hydroxy-5α-pregnan-20-one，或3α，5α-tetrahydroprogesterone，或5α-pregnan-3α-ol-20-one，or 5α3α-THPROG），另一個是應(yīng)激甾體激素脫氧皮質(zhì)酮（deoxycorticosterone）的代謝產(chǎn)物。它們都是強效的巴比妥樣GABAA受體配基。合作研究展示，δ GABAA受體是低濃度（nmol/L）神經(jīng)甾體的優(yōu)先作用部位。此優(yōu)先作用可能反映了這些受體的簡單特征，那就是，GABA并非δ GABAA受體最有效的激動劑。這意味著從GABA結(jié)合到通道開放，其效率是不高的。由于神經(jīng)甾體增加了GABA打開通道的可能性，它就可以增強GABA在δ GABAA受體上的效果，因此調(diào)制了受體活力。δ GABAA受體可能是旁分泌式的神經(jīng)甾體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的優(yōu)先作用部位，在那里神經(jīng)甾體由另一個細胞合成，例如星狀膠質(zhì)細胞。神經(jīng)甾體要經(jīng)過彌散來到細胞外間隙，作用到突觸外區(qū)的δ GABAA受體。星狀膠質(zhì)細胞的神經(jīng)甾體合成，受線粒體18 kD轉(zhuǎn)位分子TSPO（丙二氮受體是它的老名稱）的調(diào)節(jié)。由于此，藥物XBD-173是一個最好的非鎮(zhèn)靜性抗焦慮、抗驚恐藥。中樞神經(jīng)元也有線粒體TSPO，在那里可能介導(dǎo)在腦片中應(yīng)用丙二氮或酒精之后神經(jīng)甾體影響神經(jīng)元興奮性的自身效果［4］。

因為腦內(nèi)神經(jīng)甾體水平也反映卵巢或應(yīng)激激素的水平，所以當(dāng)激素狀態(tài)發(fā)生變化時，被神經(jīng)甾體代謝產(chǎn)物所調(diào)節(jié)的張力性抑制，也可能有貢獻于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。例如與焦慮相關(guān)聯(lián)的動物月經(jīng)期前煩躁不安疾?。╬remenstrual dysphoric disorder，PMDD），此病據(jù)認為與神經(jīng)甾體對張力性抑制的調(diào)節(jié)有關(guān)；而突觸外區(qū)GABAA受體的數(shù)目，與產(chǎn)后孕酮代謝產(chǎn)物別異烯醇酮（allopregnanolone）的水平不一致，這被認為與產(chǎn)后抑郁癥有關(guān)。懷孕時，孕酮水平可增加100倍以上，而別異烯醇酮水平（在腦內(nèi)產(chǎn)生，其來源是孕酮）也相應(yīng)增高。別異烯醇酮可能通過δ GABAA受體潛在地增強抑制。腦內(nèi)神經(jīng)甾體的高水平是危險的，因為這可能引起麻醉樣效應(yīng)，可能鎮(zhèn)靜了預(yù)計要做媽媽的病人。更可能的是，作為代償性機制，神經(jīng)甾體敏感的δ GABAA受體的數(shù)目在懷孕時減少，從而高水平的神經(jīng)甾體與數(shù)目較少的δ GABAA受體可以互相抵消。但當(dāng)孕婦生產(chǎn)以后，孕酮和神經(jīng)甾體的水平恢復(fù)正常，她腦內(nèi)的這個平衡需要重新調(diào)整。由于產(chǎn)后神經(jīng)甾體水平降低，因此數(shù)目減少了的δ GABAA受體就不再足以維持適當(dāng)?shù)囊种菩詮埩?，其結(jié)果就是有一段時期神經(jīng)元興奮性增高，一直要等到δ GABAA受體的數(shù)目恢復(fù)到懷孕前的水平。在實驗中發(fā)現(xiàn)，δ GABAA受體恢復(fù)的延遲，在小鼠中往往伴隨著嚴重的抑郁癥樣行為，此時母親甚至?xí)乘鰜硇∈蟮娜狻Ｈ绻o予藥物加波沙朵（gaboxadol），使之激活δ GABAA受體，嚙食行為即可減少。最近鑒定了增強δ GABAA受體功能的選擇性δ GABAA受體激動劑DS-1以及變構(gòu)增強劑DS-2，可幫助設(shè)計藥物，用以專門處理產(chǎn)后抑郁癥。在青春期，有關(guān)δ GABAA受體表達的類似變化也有研究報告，此現(xiàn)象的發(fā)生可以部分解釋，為什么在此發(fā)育時期伴隨有應(yīng)激相關(guān)疾病易感性的增加［4］。

由社會隔離所引起的應(yīng)激，在大鼠可導(dǎo)致突觸外區(qū)δ GABAA受體的上調(diào)，而且關(guān)聯(lián)著海馬張力性抑制的增強。海馬的張力性抑制可以對抗中間神經(jīng)元的興奮，因此可以調(diào)節(jié)γ振蕩的頻率。已知γ振蕩在精神分裂癥病人中是有變化的。有實驗表明，在精神分裂癥病人的尸檢腦標本中發(fā)現(xiàn)了δ GABAA受體mRNA的減少，還有δ GABAA受體基因（GABAA receptor A subunit delta，GABRD）的兩個多態(tài)性與男性兒童發(fā)生心境變化相關(guān)。這些現(xiàn)象潛在地提示，張力性電導(dǎo)的改變可以解釋已經(jīng)描寫過的、上述疾病中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)行為的紊亂。有意思的是，人類GABAA受體α5亞單位基因被鑒定是精神分裂癥和抑郁癥的易感位點。曾患嚴重抑郁癥的病人尸體解剖研究顯示，參與谷氨酸和GABA信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的基因數(shù)目有顯著變化，包括表達α5 GABAA受體和δ GABAA受體的基因。許多基因，其中包括參與突觸GABAA受體功能的基因，在神經(jīng)-精神疾病中可能是有變化的。由此產(chǎn)生了新的課題，因為在這些疾病中，含有α5和γ亞單位的GABAA受體是受應(yīng)激激素嚴格調(diào)節(jié)的，而這個特征或能解釋，為什么突觸外區(qū)GABAA受體的表達會經(jīng)常伴隨著應(yīng)激相關(guān)疾病［4］。

突觸和突觸外區(qū)GABAA受體功能的紊亂，包括點突變，被認為參與了幾種型式的癲癇。既然為了調(diào)控神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的行為，維持適當(dāng)水平的張力性抑制有很大的重要性，那么不奇怪，δ GABAA受體會是處理特定型式癲癇的靶。在表4-1所列舉的一些藥物中，有的已經(jīng)在臨床上用作抗癲癇藥，這些藥物通過改變腦內(nèi)細胞周圍GABA水平而調(diào)制張力性抑制。δ亞單位基因的突變，也被顯示與基因型式的人癲癇病及小鼠顳葉癲癇模型有某種程度的相關(guān)，后者涉及海馬張力性抑制的改變。神經(jīng)甾體的類似物加奈索酮（ganaxolone）正在進行臨床試用，可用于治療月經(jīng)癲癇。月經(jīng)癲癇是一種女性癲癇，它顯示周期性變動，癲癇發(fā)作的頻率及強度方面依賴于月經(jīng)周期的時相。在卵巢活動周期中，δ GABAA受體介導(dǎo)的張力性抑制被顯示有變化，因為突觸外區(qū)δ GABAA受體對于神經(jīng)甾體的調(diào)制高度敏感，例如孕酮。綜上所述，通過加奈索酮增強張力性抑制的能力這一點，就可以解釋為什么此藥能在卵巢的周期敏感時期保證癲癇不發(fā)作。然而，增強張力性抑制并不是解釋所有癲癇治療的良好策略。例如，丘腦皮層網(wǎng)絡(luò)中的慢波放電是一個明確的特征，表示缺少發(fā)作；但與此矛盾的是，這種類型的發(fā)作可以因δ GABAA受體激動劑加波沙朵增強受體的開放而被觸發(fā)。在嚙齒動物中有一個失神性癲癇（absence epilepsy）的模型，它聯(lián)系到增加丘腦轉(zhuǎn)運神經(jīng)元的張力性抑制水平，而這是由于GABA轉(zhuǎn)運蛋白（GAT-1）的功能喪失引起了丘腦內(nèi)細胞周圍的GABA水平增加。丘腦轉(zhuǎn)運神經(jīng)元增強張力性電導(dǎo)以后的膜超極化，可以改變丘腦-皮層網(wǎng)絡(luò)的細致平衡，導(dǎo)致慢波放電。這些實驗觀察提供了一種可能的解釋：為什么用藥物噻加賓（tiagabine）和氨己烯酸（vigabatrin）治療那些失神發(fā)作（absence seisure）的癲癇病人，反而增強了特定型式的癲癇［4］。

表4-1　可以改變腦內(nèi)張力性抑制作用的某些臨床相關(guān)藥物［4］

圖4-7　改變張力性電導(dǎo)的藥理學(xué)策略

現(xiàn)在已經(jīng)知道有一系列臨床相關(guān)藥物，通過一系列直接和間接的靶，可以改變張力性電導(dǎo)。本圖表示這些靶的一部分，它們主要定位于腦內(nèi)神經(jīng)元和非神經(jīng)元區(qū)隔。（詳見正文，圖引自［4］）

下面對圖4-7所表示的一些藥物作用及臨床應(yīng)用進行簡要介紹。

①加巴噴丁（gabapentin）：雖然當(dāng)初它曾被認為是GABA模擬的，但其作用機制尚不清楚，此藥可增加腦內(nèi)細胞周圍的GABA濃度，這可能反映了它會改變GABA的合成和釋放。加巴噴丁處方是用來治療成年人及老年人的部分性發(fā)作（partial-onset seizure），以及用來進行配合治療，治療酒精戒斷及睡眠疾病［4］。

②噻加賓（tiagabine）：它是一個GABA轉(zhuǎn)運蛋白阻斷劑，優(yōu)先作用于GABA轉(zhuǎn)運蛋白（GAT）神經(jīng)末梢，導(dǎo)致細胞周圍的GABA水平升高。此藥物處方用來治療部分性癲癇發(fā)作以及全身性焦慮/驚恐疾病［4］。

③SNAP-5114：它是一個GABA轉(zhuǎn)運蛋白阻斷劑，是星狀膠質(zhì)細胞的一種更具選擇性的GABA攝取阻斷劑，也導(dǎo)致細胞周圍GABA水平的升高［4］。

④NPPB［5-nitro-2-（3-phenylpropylamino）benzoic acid］：雖然斑萎蛋白-1通道可能有一個替代性的非小泡性來源的GABA釋放，但是有人報告，NPPB對這些通道的阻斷，既可增加、也可減少小腦顆粒細胞的張力性抑制［4］。

⑤氨己烯酸（vigabatrin）：它不可逆地阻斷GABA轉(zhuǎn)氨酶。處方藥氨己烯酸代表另一種策略，其目的是提高細胞周圍的GABA水平。氨己烯酸被用來處理難治和復(fù)雜的部分性癲癇發(fā)作以及嬰兒痙攣。但是當(dāng)前此藥不被優(yōu)先選用，因為發(fā)現(xiàn)對某些成年人及小孩有造成視野損失的副作用［4］。

⑥THIP或加波沙朵：為了改變張力性抑制，更直接的機制包括與突觸外區(qū)GABAA受體的正構(gòu)及變構(gòu)相互作用。例如，正構(gòu)激動劑THIP或加波沙朵選擇性地激活δ GABAA受體，因此促進NREM睡眠。DS-1是一個新開發(fā)的激動劑。比之THIP，它對δ GABAA受體具有更大的選擇性，但是它的臨床優(yōu)越性還有待確立［4］。

⑦L-655，708，神經(jīng)甾體：反相激動劑如L-655，708，當(dāng)前被用來阻斷α5 GABAA受體產(chǎn)生的電流，其一般性目標是用于增強認知。這是一種變構(gòu)性調(diào)制物，其作用機制是為了更直接地增強張力性抑制［4］。

⑧加奈索酮（ganaxolone）：當(dāng)前開發(fā)出來的加奈索酮可用于處理具有抗藥性的月經(jīng)癲癇［4］。

⑨非那司提（finasteride）、XBD-173：或許可以用非那司提來增強或減少張力性抑制，非那司提的作用是阻斷神經(jīng)甾體的合成。另一藥物XBD-173可增強神經(jīng)甾體的合成，它通過線粒體18 kD轉(zhuǎn)位蛋白TSPO而起作用［4］。

⑩其他：為了選擇性地調(diào)制張力性抑制，有可能β亞單位的同工型可以提供一種方法，因為對于丘腦、海馬齒狀回含有α4βδ亞單位的GABAA受體來講，優(yōu)先的β伴侶是β2亞單位。β亞單位依賴的磷酸化藥物的任何進一步發(fā)展，可能都會是有用的［4］。

成癮藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一般都有明確的靶，例如大麻、可卡因，但是酒精與它們有所不同，對于酒精中毒作用的分子靶，人們了解得很差。以往，為了演示對神經(jīng)元靶的可測量的和前后一致的抑制效應(yīng)，在做離體實驗研究時都應(yīng)用了高濃度酒精，比實際可影響作業(yè)的濃度要高得多。例如在美國，各個州都把法定的血液酒精濃度閾值定為0.08%，這個濃度對應(yīng)于血液中的濃度約17 mmol/L。可見，當(dāng)尋找酒精作用的腦靶點時，中毒性酒精濃度應(yīng)該在生理學(xué)相關(guān)的范圍之內(nèi)。在表達系統(tǒng)中含有α4、α6、α1和β2或β3亞單位的δ GABAA受體。當(dāng)處于中毒的酒精濃度時，這些亞單位都可被酒精所增強。更進一步，酒精對δ GABAA受體的作用在原位神經(jīng)元上也得到了演示。然而，有好多研究不能在異種表達系統(tǒng)中重復(fù)上述結(jié)果，這就對突觸外區(qū)δ GABAA受體作為中毒性酒精濃度的分子靶提出了質(zhì)疑。事實上，δ GABAA受體上的擬定酒精結(jié)合位點的作用減退，并不改變活體與酒精相關(guān)的行為反應(yīng)。有可能，急性效應(yīng)是由于酒精對δ GABAA受體的間接作用，或者它增強小泡的GABA釋放，或者它增強神經(jīng)甾體的合成。希望不要太長的時間就能夠取得共識，我們會知道中毒劑量的酒精作用于腦的確切位點［4］。

至于談到酒精依賴的病理生理學(xué)，δ GABAA受體可能有貢獻于酒精對腦內(nèi)酬報系統(tǒng)的作用，該系統(tǒng)負責(zé)強化連續(xù)的酒精濫用。應(yīng)用RNA干擾技術(shù)（RNAi）減少α4亞單位或δ亞單位在大鼠伏隔核背內(nèi)側(cè)殼的表達，可減少酒精攝入及酒精偏愛。因為這個高度局限的伏隔核腦區(qū)是動物酒精自我給予的行為優(yōu)先部位，也是其他濫用藥物自我給予的優(yōu)先部位，如苯異丙胺（安非他命）、可卡因和多巴胺受體激動劑。過去10年來發(fā)現(xiàn)的酒精對δ GABAA受體的急性和慢性作用的新機制，現(xiàn)在正開始形成互相聯(lián)系在一起的背景，并成為解決問題的第一步。這個問題就是GABA能系統(tǒng)在酒精濫用、耐受和依賴性中所起的作用。此外，不論在動物模型還是在相關(guān)病人尸體解剖的腦組織中都看到，長期的酒精濫用可以改變GABAA受體的表達型式。因此，了解突觸外區(qū)GABAA受體的功能變化，可能有助于對成癮行為提出更合理的治療策略，以治療酒精依賴和酒精濫用［4］。

有研究表明，損傷感覺皮層以后的恢復(fù)，可能與可供利用的GABA有關(guān)。這種張力性抑制具有急性的神經(jīng)保護性質(zhì)，例如紋狀體中等樹突棘神經(jīng)元可以受張力性抑制的保護，而免于海人藻酸或NMDA受體介導(dǎo)的毒性。與野生型相比，成年小鼠缺損δ GABAA受體的中等樹突棘神經(jīng)元，會出現(xiàn)張力性GABA電流的減少，而中等樹突棘神經(jīng)元的存活也發(fā)生減少。皮層性中風(fēng)的模型也提示，張力性抑制具有急性的神經(jīng)保護作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，靶向介導(dǎo)張力性抑制的突觸外區(qū)GABAA受體，可能構(gòu)成一個潛在的發(fā)展新策略，用以幫助中風(fēng)后恢復(fù)。成年個體的腦具有很高的結(jié)構(gòu)與功能可塑性，然而一旦發(fā)育窗口關(guān)閉，某些屏障可以阻礙它。損傷以后出現(xiàn)的腦可塑性是特別重要的，因為它既可促進，也可妨礙功能的恢復(fù)?？伤苄栽谥酗L(fēng)之后可以發(fā)生，特別在圍繞壞死部位的腦區(qū)。根據(jù)最近的發(fā)現(xiàn)，參與增強張力性抑制的機制在中風(fēng)后的恢復(fù)過程中、在成年腦的學(xué)習(xí)和記憶中都可能起作用。因此而開發(fā)出來以處理認知失調(diào)的α5 GABAA受體的苯二氮位點的反向激動劑，在這里可能同樣有用。作為中風(fēng)以后增強功能恢復(fù)的首個臨床處理，也可能適用于其他腦損傷性疾病［4］。