（一）普通肝素作為再灌注的輔助治療

1．下列情況強(qiáng)烈建議加用肝素　經(jīng)皮介入或外科血管再通治療患者應(yīng)當(dāng)使用普通肝素。靜脈普通肝素應(yīng)當(dāng)用于使用阿替普酶、瑞替普酶或替奈普酶治療的患者，普通肝素劑量：沖擊量60 U／kg（最大量4　000U）后給予每小時(shí)12U／kg（最大量1　000U／h），將活化部分凝血激酶時(shí)間（aPTT）調(diào)整至正常對(duì)照的1．5～2．0倍（為50～70s）。非選擇性溶栓劑（鏈激酶、阿尼普酶或尿激酶）治療的高?；颊撸ù竺娣e或前壁心肌梗死、心房顫動(dòng)、既往栓塞史，或左室血栓）。使用普通肝素的患者應(yīng)當(dāng)每天監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。

2．可以使用肝素的情況　使用鏈激酶溶栓的患者可以靜脈給予普通肝素。盡管應(yīng)用普通肝素治療STEMI已逾40年，但是其治療作用一直存在有爭(zhēng)議。對(duì)于接受溶栓治療的患者，是否建議使用普通肝素主要取決于所應(yīng)用溶栓藥的種類。非纖維蛋白選擇性溶栓藥［鏈激酶、阿尼普酶（復(fù)合纖溶酶鏈激酶）和尿激酶］可激活內(nèi)源性凝血途徑，包括凝血因子Ⅴ和Ⅷ的大量消耗和產(chǎn)生大量的纖維蛋白（纖維蛋白原）降解產(chǎn)物，因此其本身也是抗凝藥物。故并不強(qiáng)調(diào)應(yīng)用非選擇性溶栓藥物時(shí)輔以全身抗凝治療。然而，鏈激酶有致凝血傾向，可誘導(dǎo)廣泛的纖溶酶原介導(dǎo)的凝血酶原激活，因此應(yīng)用鏈激酶治療時(shí)應(yīng)給予輔助抗凝治療。對(duì)于纖維蛋白選擇性溶栓劑，如阿替普酶（纖維蛋白溶酶原激活藥）、瑞替普酶和替奈普酶，它們對(duì)全身凝血系統(tǒng)影響較小，大多數(shù)患者纖維蛋白原沒(méi)有明顯減少或凝血因子并沒(méi)有被明顯消耗，并且可見(jiàn)凝血前物質(zhì)有所增加。

選擇直接PCI術(shù)作為常規(guī)再灌注治療手段時(shí)，建議根據(jù)體重選擇肝素沖擊劑量（70～100U／kg）。這一治療建議并非來(lái)自以往的治療經(jīng)驗(yàn)，而是來(lái)自于一系列血管成形術(shù)的總體觀察研究。該研究顯示用HemoTec裝置時(shí)，ACT至少應(yīng)＞250～350s，而使用Hemochron裝置時(shí)ACT至少應(yīng)＞300～350s，從而降低并發(fā)癥率。應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗藥時(shí)，普通肝素劑量應(yīng)調(diào)整到50～70U／kg，不論使用HemoTec裝置還是Hemochon聯(lián)合裝置，目標(biāo)ACT應(yīng)為200s。溶栓失敗行PCI術(shù)時(shí)，普通肝素劑量也應(yīng)相應(yīng)減少，并且聯(lián)合應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗藥時(shí)，普通肝素劑量也應(yīng)進(jìn)一步減少。

普通肝素的合理療程尚無(wú)定論。目前只有一項(xiàng)有關(guān)普通肝素療程的隨機(jī)試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，盡管該試驗(yàn)并不能觀察到一些微小差異，但也能證實(shí)阿替普酶溶栓治療后24h停用普通肝素并不增加缺血事件的發(fā)生率。合理的治療方案應(yīng)該是靜脈肝素治療48h，然后根據(jù)患者臨床特征決定是否繼續(xù)應(yīng)用肝素治療。對(duì)低危患者停用普通肝素，全身栓塞高危因素患者應(yīng)該皮下應(yīng)用肝素治療，冠狀動(dòng)脈再閉塞高危因素的患者應(yīng)靜脈應(yīng)用肝素治療。

需要注意的是，突然停用肝素，由于凝血酶的激活，臨床上有再次發(fā)生血栓的高度危險(xiǎn)性（肝素反跳現(xiàn)象）。但是目前尚無(wú)針對(duì)肝素反跳的特異性治療手段，一些正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)研究采用逐步減少肝素劑量的停藥方法（如6h內(nèi)劑量減半，然后12h內(nèi)逐步停止）。接受普通肝素治療的患者必須每天監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)。臨床資料顯示，肝素導(dǎo)致血小板減少癥的發(fā)生率為3%，并且與血栓性事件危險(xiǎn)度高有關(guān)。如果血小板計(jì)數(shù)＜10萬(wàn)，則應(yīng)當(dāng)作肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥的檢查，由于臨床上血小板減少癥的預(yù)后很差，因此臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)警惕血栓性并發(fā)癥。

（二）低分子肝素（LMWH）作為再灌注的輔助治療

1．下列情況可以考慮使用LMWH　年齡小于75歲的溶栓治療患者，只要沒(méi)有明顯腎功能不全（血清肌酐男性大于2．5mg／dl或女性大于2．0mg／dl），可以使用LMWH代替普通肝素。依諾肝素（靜脈注射30mg沖擊量后每12h皮下注射1．0mg／kg）與替奈普酶合用，在年齡小于75歲的患者已有充分研究。

2．不宜使用LMWH的情況　年齡大于75歲的溶栓患者不應(yīng)使用LMWH代替普通肝素作為輔助治療。年齡小于75歲的溶栓患者但是存在明顯腎功能不全（血清肌酐男性大于2．5mg／dl或女性大于2．0mg／dl）的患者，不應(yīng)使用LMWH代替普通肝素作為輔助治療。

許多Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果強(qiáng)烈提示低分子肝素可替代普通肝素應(yīng)用于臨床。這些臨床研究既包括聯(lián)合應(yīng)用溶栓劑和低分子肝素的患者，也包括未接受溶栓治療的患者。這些試驗(yàn)研究應(yīng)用的低分子肝素有兩大類，包括依諾肝素和達(dá)肝素鈉，這兩種肝素廣泛應(yīng)用于STEMI治療中。EXTRACT－TIMI　25研究直接比較了LMWH與VFH在STEMI患者的療效和安全性，結(jié)果顯示LMWH優(yōu)于VFH，但出血輕度增加，而且高齡和腎功能不全的患者需減量。作為大多數(shù)溶栓藥（除了瑞替普酶外）輔助用藥的低分子肝素，其臨床療效評(píng)估的研究目前已經(jīng)有很多報(bào)道。

現(xiàn)有資料顯示，使用低分子肝素治療的患者，梗死動(dòng)脈早期（60～90min）再灌注率（通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影或非介入手段評(píng)估）并無(wú)提高。但是，無(wú)論試驗(yàn)采用安慰藥對(duì)照還是普通肝素對(duì)照，均顯示低分子肝素治療患者的梗死動(dòng)脈再閉塞率、再梗死率以及缺血事件發(fā)生率均較低。

最全面的有關(guān)低分子肝素的臨床試驗(yàn)研究資料來(lái)自于ASSENT－3試驗(yàn)，該試驗(yàn)患者接受替奈普酶和普通肝素［靜脈推注60U／kg后靜脈滴注12U／（kg·h）；治療時(shí)間為48h］或依諾肝素聯(lián)合治療（靜脈推注30mg后皮下注射1．0mg／kg，每12h1次，治療時(shí)間為住院時(shí)間）。依諾肝素治療患者聯(lián)合終點(diǎn)指標(biāo)的每一項(xiàng)，30天死亡率、住院期再梗死率或住院期再缺血率，均較普通肝素治療患者低，但非中樞性出血并發(fā)癥發(fā)生率有增高趨勢(shì)。年齡＞75歲的患者中，非中樞性出血性并發(fā)癥發(fā)生率在普通肝素治療組為4．1%，依諾肝素治療組為7．2%。嚴(yán)重腎功能不全（血漿肌酐水平，男性＞2．5mg／dl，女性＞2．0mg／dl）患者被排除ASSENT－3試驗(yàn)。因此，除非有其他支持性資料，嚴(yán)重腎功能不全患者不推薦應(yīng)用依諾肝素和替奈普酶聯(lián)合治療。ASSENT－3試驗(yàn)隨訪1年發(fā)現(xiàn)普通肝素治療組和依諾肝素治療組聯(lián)合臨床終點(diǎn)的發(fā)生率無(wú)顯著性差異。

然而，ASSENT－3PLUS試驗(yàn)（third assessment of the safety and efficacy of a new thrombolytic PLUS）顯示，1 639例接受院前溶栓劑替奈普酶和依諾肝素或普通肝素治療的STEMI患者中，依諾肝素治療患者嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生率（4．0%vs　2．8%；P＝0．18）和顱內(nèi)出血率（2．2%vs　1．0%；P＝0．05）均高于普通肝素治療患者?；颊吣挲g與出血危險(xiǎn)性之間顯著相關(guān)，因?yàn)閹缀跛械娘B內(nèi)出血均發(fā)生于年齡＞75歲的患者。EXTRACT－TIMI－25（Enoxaparin and Thrombolysis Reperfusion for Acute Myocardial Infarction Treatment－Thrombolysis In Myocardial Infarction－Study 25）試驗(yàn)比較了溶栓治療患者應(yīng)用依諾肝素和普通肝素的療效，提供更多的有關(guān)小劑量依諾肝素對(duì)老年患者安全性和療效的資料。

ETMI（Enoxaparin and Tirofiban in Acute Myocardial Infarction）試驗(yàn)對(duì)1　224例STEMI患者聯(lián)合給予替羅非班和依諾肝素的療效進(jìn)行評(píng)估。存在溶栓禁忌證的患者以2×2組合方式隨機(jī)分為接受依諾肝素（靜脈推注30mg，然后皮下注射1mg／ kg，2／d）或普通肝素治療［靜脈推注70U／kg，然后15U／（kg·h）靜脈滴注］，聯(lián)合（或不聯(lián)合應(yīng)用）替羅非班（靜脈推注10μg／kg，然后0．1μg／kg／min靜脈滴注）治療2～8d。依諾肝素單藥治療組和普通肝素單藥治療組之間（15．4%vs　17．3%）或依諾肝素聯(lián)合治療組和普通肝素聯(lián)合治療組之間（16．1%vs　17．2%），主要治療終點(diǎn)（30d死亡、再次梗死或心絞痛復(fù)發(fā)等總發(fā)生率）無(wú)顯著性差異，嚴(yán)重出血較少見(jiàn)，并且在4個(gè)組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

（三）直接抗凝血酶治療作為再灌注的輔助治療

目前，許多直接凝血酶抑制藥應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和深靜脈血栓，但是并未能批準(zhǔn)應(yīng)用于急性冠脈綜合征（ACS）患者的治療中。其中，比伐盧定已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用于PCI術(shù)后不穩(wěn)定型心絞痛的治療。一項(xiàng)入選患者＞3．5萬(wàn)例，共計(jì)11個(gè)臨床試驗(yàn)的薈萃分析比較了直接凝血酶抑制藥和普通肝素的療效差異，結(jié)果顯示STEMI患者接受水蛭素或比伐盧定治療可使心肌梗死的發(fā)生率減少25%，但是單價(jià)凝血酶抑制藥（argatroban，efegatran，and inogatran）療效不明顯。比伐盧定和肝素比較，嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生率較低［4．2%vs　9．0%；OR　0．44（0．34～0．56）］。應(yīng)用水蛭素后出血并發(fā)癥的發(fā)生率較高。但是應(yīng)用單價(jià)抑制藥后出血并發(fā)癥發(fā)生率并不增加，3個(gè)試驗(yàn)組之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

后來(lái)進(jìn)行的薈萃分析是一項(xiàng)大規(guī)模入選17　073例STEMI患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（HERO－2），這些患者胸痛發(fā)作均＜6h。該研究比較比伐盧定和普通肝素作為鏈激酶溶栓治療輔助用藥在療效上的差異。HERO－2試驗(yàn)顯示，比伐盧定和普通肝素比較并不能減少死亡率（10．8%vs　10．9%），但發(fā)病96h，比伐盧定治療組心肌梗死率較低（1．6%vs　2．3%，P＝0．005）。盡管理論上認(rèn)為比伐盧定治療組出血并發(fā)癥發(fā)生率應(yīng)該較低，但該研究顯示比伐盧定治療組嚴(yán)重出血并發(fā)癥發(fā)生率為0．7%，肝素治療組為0．5%（P＝0．07），顱內(nèi)出血發(fā)生率比伐盧定治療組為0．6%，肝素治療組為0．4%（P＝0．09），這可能是由于肝素治療組AFI＇T水平較高的緣故。比伐盧定治療組輕－中度出血并發(fā)癥的發(fā)生率也較高。

下列情況可以使用水蛭素：肝素誘發(fā)的血小板減少患者應(yīng)當(dāng)考慮使用比伐盧定（bivalirudin）代替肝素與鏈激酶合用。給藥劑量可根據(jù)HERO－2（水蛭肽和早期再灌注或閉塞）研究并推薦兩段給藥（0．25mg／kg沖擊量后前12h每h靜脈注射0．5mg／kg，隨后36h每小時(shí)0．25mg／kg），如果前12小時(shí)aPTT大于75s應(yīng)當(dāng)減量。