高血壓時血管重構(gòu)在形態(tài)學(xué)方面已比較明確，但相應(yīng)的發(fā)生機制尚不完全清楚。目前認為體液因素、血流動力學(xué)刺激以及細胞內(nèi)和細胞間的信號傳導(dǎo)參與其中，引起血管重構(gòu)過程中細胞的生長、凋亡、遷移及細胞外基質(zhì)產(chǎn)生和降解。雖然所有組成血管的細胞都參與了重構(gòu)的過程，但內(nèi)皮細胞在其中的作用最為重要。內(nèi)皮細胞頂端持續(xù)暴露在體液因子和機械應(yīng)力之中，不僅可作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的感受器，還可作為效應(yīng)器，通過激活或釋放引起血管重構(gòu)的物質(zhì)誘發(fā)生物學(xué)反應(yīng)。而且，內(nèi)皮在適應(yīng)血管生成刺激過程中產(chǎn)生形態(tài)學(xué)的變化是血管生成，調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)成分的基礎(chǔ)。

（一）重構(gòu)的信號

1．體液因素　參與血管重構(gòu)的體液因子目前發(fā)現(xiàn)有多種，除全身作用的體液因素外，血管內(nèi)皮細胞（VEC）和VSMC的感受器可以感受各種環(huán)境中各種理化因素的變化，并將這些信號傳到細胞內(nèi)，通過旁分泌和自分泌方式合成多種血管活性物質(zhì)參與血管重構(gòu)。表3－1中列出與血管重構(gòu)有關(guān)的細胞調(diào)節(jié)因子。體液因子相互作用產(chǎn)生了多種生物學(xué)效應(yīng)。例如血小板源性生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）具有血管活性特性。轉(zhuǎn)化生長因子－1（transforming growth factor－1，TGF－1）既有刺激生長的生物學(xué)作用，也有抑制生長的特性，這主要取決于細胞的類型、來源、分化狀態(tài)。血管緊張素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）通過促進血小板衍生生長因子－AA（PDGF－AA）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，bFGF）和TGF－1的表達，促進血管平滑肌細胞的增生與肥厚?？梢?，血管活性因子在血管重構(gòu)中發(fā)揮著重要作用。此外，激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)在高血壓血管重構(gòu)中也起重要作用，研究表明人類激肽釋放酶基因的某些多肽性降低了激肽釋放酶的活性（緩激肽和賴氨酰緩激肽），使肱動脈在非高血壓狀態(tài)或無血流動力學(xué)變化時呈肥厚型重構(gòu)。激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)的變化還與主動脈瘤的形成有關(guān)。血管受損時激肽可調(diào)控血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥防止新生內(nèi)膜的形成。激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)活性降低促進了血管的重構(gòu)，相反激肽釋放酶－激肽系統(tǒng)活性升高具有心血管的保護作用。

2．血流動力學(xué)刺激　內(nèi)皮對剪切力的感知能力決定了血管內(nèi)徑和結(jié)構(gòu)，剪切力還在調(diào)節(jié)血管張力，血管重構(gòu)和動脈粥樣硬化形成中起了重要作用。慢性、實驗誘導(dǎo)、老齡化以及疾病相關(guān)的血壓和血流變化產(chǎn)生的剪切力異常，是動脈結(jié)構(gòu)變化的刺激源，使血管通過改變幾何形狀來降低剪切力或使剪切力趨于正常。在不同的剪切力作用下，血管內(nèi)皮細胞表現(xiàn)出不同的功能結(jié)構(gòu)。

表3－1調(diào)節(jié)血管平滑肌細胞生長的因素

電生理研究顯示剪切力可激活流量敏感型鉀通道，誘導(dǎo)細胞超極化和促進鈣內(nèi)流。體外剪切力的增加改變了內(nèi)皮細胞對血管張力、血栓、細胞生長和基質(zhì)生成的調(diào)節(jié)。血流介導(dǎo)的血管舒張反應(yīng)主要與剪切力誘導(dǎo)產(chǎn)生的血管舒張因子環(huán)前列腺素和一氧化氮（nitric oxide，NO）的增加以及血管收縮因子內(nèi)皮素－1的減少有關(guān)。剪切力激活基因程序，通過激活轉(zhuǎn)錄因子如一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）、血小板源性生長因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子－1（TGF－1）從而改變了調(diào)節(jié)因子的平衡，見表3－1。剪切力可顯著調(diào)節(jié)多種內(nèi)皮生長因子受體的活性。最近的研究顯示：在培養(yǎng)的內(nèi)皮細胞中，剪切力可快速激活配體非依賴型內(nèi)皮生長因子受體－2 （vascular endothelial growth factor receptor2，VEGFR－2），激活NOS。抑制VEGFR－ 2激酶可降低血流介導(dǎo)的一氧化氮依賴型小動脈的舒張。VEGF和NO在血管再生中發(fā)揮著重要作用。

其他如與內(nèi)皮和血管重構(gòu)有關(guān)的酪氨酸激酶受體也受剪切力的調(diào)節(jié)。剪切力可下調(diào)血管內(nèi)皮酪氨酸激酶（Tie1）受體，并可使血管生成素－2（angiopoietin－2）與受體Tie2快速結(jié)合，激發(fā)了血管重構(gòu)的過程。內(nèi)皮細胞暴露在剪切力中使Tie2和VEGFR2表達上調(diào)。研究顯示整合素除了控制細胞的黏附和遷移，還在剪切力誘導(dǎo)的信號通路中發(fā)揮重要作用，它涉及力學(xué)信號的傳導(dǎo)。整合素和Rho家族在內(nèi)皮細胞對剪切力的反應(yīng)中相互作用。剪切力快速激活大動脈內(nèi)皮細胞整合素avb3構(gòu)象，使細胞外基質(zhì)蛋白增加。剪切力調(diào)控的Rho在功能上與內(nèi)皮細胞的遷移、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase，MAPK）信號通路、肌動蛋白為基礎(chǔ)的細胞骨架相關(guān)。許多剪切力激活信號依靠于肌動蛋白為基礎(chǔ)的細胞骨架。然而，整合素、Rho和肌動蛋白相互作用的分子機制尚不清楚。

（二）血管重構(gòu)的效應(yīng)

1．細胞凋亡　血管中膜厚度由細胞生長和凋亡相互平衡來決定。血管外周的細胞凋亡將導(dǎo)致血管外徑的縮小，而細胞向內(nèi)生長將使管徑縮小。與壞死不同，細胞凋亡不伴隨炎癥反應(yīng)。實驗研究發(fā)現(xiàn)活性氧、NO和內(nèi)皮素系統(tǒng)、血管緊張素Ⅱ受體2型可能是凋亡的介導(dǎo)分子，見表3－1中所示，一些因子如bFGF和干擾素－γ（interferonγ，IF－γ）與凋亡的調(diào)控有關(guān)。

2．基質(zhì)修飾　細胞外基質(zhì)成分和相應(yīng)的黏附受體變化使平滑肌細胞和細胞外基質(zhì)在數(shù)量上、構(gòu)象上發(fā)生變化，導(dǎo)致平滑肌細胞重排和管壁重建。在高血壓實驗?zāi)Ｐ椭?，阻力血管中黏附分子特別是整合素會出現(xiàn)異常表達。整合素作為細胞外基質(zhì)和細胞骨架蛋白的黏附位點和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體，血管重構(gòu)時其相關(guān)錨定位點會發(fā)生變化。如研究發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠的腸系膜動脈中整合素αvβ3、α5β1表達以及膠原密度是增加的。此外，人類原發(fā)性高血壓中腸系膜動脈膠原的含量也是增加的。這些動脈結(jié)構(gòu)變化與細胞基質(zhì)增加和拓撲位點的變化有關(guān)。

3．平滑肌細胞的表型　細胞外基質(zhì)蛋白和細胞受體的表達與平滑肌細胞的表型有關(guān)。正常情況下平滑肌細胞為收縮型表型，當(dāng)血管受損將轉(zhuǎn)化為合成型表型。合成型的平滑肌細胞可促進細胞增生、遷移、使細胞外基質(zhì)生成增加。生長因子受體（如PDGFR）和細胞外基質(zhì)受體（整合素）相互作用共同激活信號級聯(lián)反應(yīng)，能使平滑肌細胞表型由收縮型轉(zhuǎn)化為合成型。

4．平滑肌細胞的肥大　AngⅡ水平升高是引起血管平滑肌細胞肥大的主要原因之一，其中涉及兩條平行的信號通路。一條是MAPK信號途徑的激活，它刺激細胞增殖產(chǎn)生肥厚性重構(gòu)，而最近報道的另一條途徑是磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳類西羅莫司（雷帕霉素）靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）信號途徑的激活，研究顯示：哺乳動物中AngⅡ通過mTOR信號通路而非MAPK信號通路誘導(dǎo)mTOR下游信號4E－BP1磷酸化，促進平滑肌細胞肥大。在主動脈縮窄的大鼠動物模型中，mTOR抑制藥西羅莫司可抑制心肌的肥厚改善心功能。

（三）微循環(huán)血管閉塞稀疏的機制

研究顯示高血壓常伴有微血管的密度降低，目前已有幾種理論對其進行解釋。微血管密度降低既可是原發(fā)性的（血壓升高之前出現(xiàn)），也可是繼發(fā)性（作為血壓升高的一個后果）。原發(fā)性的微血管密度降低常見于血管再生受損，而繼發(fā)性微血管密度降低則與非灌注的毛細血管受損或毛細血管的破壞有關(guān)。

如前所述，微血管的閉塞稀疏可分為兩個階段（相）。第一個階段：功能性稀疏，由于微血管對血管收縮刺激的敏感性增加，微血管收縮至無灌注的狀態(tài)。當(dāng)無灌注血管出現(xiàn)壞死和（或）凋亡后將出現(xiàn)微血管的閉塞稀疏的第二個階段，即結(jié)構(gòu)上和解剖上的閉塞稀疏，此階段不可逆。原發(fā)性高血壓患者，手背皮膚毛細血管密度降低屬于結(jié)構(gòu)上的閉塞稀疏而非功能上的閉塞稀疏。微血管的異常和稀疏可被視為血壓升高的反應(yīng)之一。

然而，有許多研究發(fā)現(xiàn)高血壓的這些微血管改變在血壓還沒有明顯升高時就可見到。如在自發(fā)性高血壓大鼠，于年輕時血壓升高前就能見到腸系膜阻力血管管壁/管徑比值增高；同時也可見腎入球小動脈變狹窄，且管徑大小與血壓無相關(guān)性。在人類也有類似情況，如在原發(fā)性高血壓的早期，雖然該時期血壓只是輕微、間斷性地升高，但皮膚毛細血管已出現(xiàn)顯著的結(jié)構(gòu)性閉塞稀疏。毛細血管的密度與心指數(shù)呈負相關(guān)，與血壓無相關(guān)性。例如血壓輕微升高的患者和確診的高血壓患者皮膚的毛細血管稀疏程度相似。而且原發(fā)性高血壓微血管受損和毛細血管稀疏具有家族易感性。高血壓患者的后代在高血壓明顯升高前手背毛細血管已經(jīng)減少，因此毛細血管的閉塞稀疏可能是原發(fā)的或非常早期的結(jié)構(gòu)異常，而不太可能是高血壓的結(jié)果。真如此，原發(fā)性毛細血管稀疏支持原發(fā)性高血壓中血管形成減少和微血管生長障礙學(xué)說。血管生成不足，即或血管新生受損，可能和高血壓以及高血壓所致的靶器官損傷相聯(lián)系（圖3－2）。

血管再生和高血壓的相互作用，除了與血壓本身有關(guān)，還與NO、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)有關(guān)。鹽敏感性高血壓大鼠動物模型中，血壓本身并不影響血管再生，但NO生物合成減少則使血管再生降低。血管再生減少主要認為是高血壓有關(guān)的代謝變化，如NO生物合成減少、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)激活或其他因素引起，而血壓本身的影響較少。

圖3－2　毛細血管稀疏與血壓升高的關(guān)系，以及對靶器官的影響