從生理機制上來說，動脈血壓是心輸出量和總外周阻力產(chǎn)生的。這樣，在探討高血壓的機制時，就很容易將重點放在直接影響血管和心臟功能的因素上，而勿視腎臟在調(diào)節(jié)動脈血壓中的作用。高血壓是長期血壓調(diào)節(jié)紊亂的結(jié)果，與細(xì)胞外體液容量的調(diào)節(jié)密切相關(guān)，后者是由體液攝入和腎排泄間的平衡所決定的。體液攝入和排出之間暫時的失平衡也足以改變細(xì)胞外液容量及心輸出量，最終通過自身調(diào)節(jié)機制改變外周血管阻力。

為了維持生命，在穩(wěn)態(tài)情況下液體的攝入和排泄之間必須保持精確平衡，該項任務(wù)是由多個系統(tǒng)來完成的，這些系統(tǒng)調(diào)節(jié)因攝入改變而做出反應(yīng)的腎臟排泄功能，對機體來說，維持體液平衡實際上比維持正常水平的血壓更為關(guān)鍵。因此，當(dāng)腎臟功能受損時，血壓的緩慢增高通常是作為一種代償機制以增加腎臟分泌和排泄，并由此重建電解質(zhì)和體液新的平衡。

（一）壓力促鈉排泄作用是腎臟－機體體液反饋的主要組成成分

壓力促鈉排泄是指血壓增高后腎臟排鈉作用提高的一種效應(yīng)，該效應(yīng)在慢性血壓增高中發(fā)揮其調(diào)節(jié)潛能。腎臟排鈉增加，隨之利尿作用增加，結(jié)果血壓降低。只要腎臟功能未受損，僅僅數(shù)個毫米汞柱（mmHg）的血壓增高也將觸發(fā)腎臟排鈉的大幅度增加。慢性血壓增高之所以能促使腎排鈉作用增強，其中主要原因之一是因為各種內(nèi)分泌激素參與了該調(diào)節(jié)過程。

腎壓力促鈉排泄機制是反饋系統(tǒng)的主要組成成分，正常情況下使機體的血壓和體液容量維持在穩(wěn)定水平。增高動脈血壓的紊亂因素，例如外周血管阻力的增加，將通過腎臟的排鈉利尿作用促使鈉和水的排泄。只要腎臟的排泄超過液體的攝入，細(xì)胞外液的容量將繼續(xù)減少，從而減少靜脈回流和心輸出量直至血壓恢復(fù)到正常，液體攝入和排泄又回復(fù)到原來的平衡。當(dāng)血壓降低時，相反的機制將會發(fā)生。

（二）高血壓時腎壓力促鈉排泄作用的重整

腎臟壓力促鈉排泄作用機制的特點是它具有巨大的反饋增益，這意味著它在啟動后將持續(xù)發(fā)揮作用直至動脈血壓回復(fù)到原起點為止。因此，只要壓力促鈉排泄作用未改變，任何導(dǎo)致動脈血壓增高的紊亂因素，比如總外周阻力增加等因素將因排鈉的增加而被對抗。在血壓持續(xù)增高的情況下，為了維持鹽的平衡，壓力促鈉排泄作用必將發(fā)生相應(yīng)的改變以適應(yīng)較高的血壓。

雖然在各型高血壓，尤其是在人類原發(fā)性高血壓中，腎壓力促鈉排泄作用肯定是被重整過的，但腎臟功能受損的確切原因仍然不十分明確。在高血壓確診后，即使是在高血壓緩慢而隱匿的發(fā)展過程中，測量反映腎臟功能的諸多參數(shù)，比如血清肌酐水平、腎小球濾過率或腎血流量，通常也不會顯示出明顯的不正常，原因是因為這些參數(shù)本身是高血壓病理生理調(diào)節(jié)過程的表現(xiàn)，同時也是腎功能改變和液體平衡回復(fù)到近乎正常水平的代償機制的表現(xiàn)。在某些原發(fā)性高血壓的患者中，一些反映腎功能的參數(shù)，如腎血流量和腎小球濾過率是增高的，表明壓力促鈉排泄作用受損可能是腎小管重吸收增加而非腎血管收縮所致。而在另一些病人，腎小球濾過率和腎血流量可能是正?；蛘呓档偷?。因此，在不同的原發(fā)性高血壓患者中，多項腎功能的受損似乎與腎壓力促鈉排泄作用的受損有關(guān)。不過可以肯定的，有一項反映腎功能的指標(biāo)在所有原發(fā)性高血壓患者中都是受損的，即腎壓力促鈉排泄作用機制的受損。

在血壓正常和血壓增高的個體中，很多神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控著腎壓力促鈉排泄這一作用機制，與此同時，這些系統(tǒng)也調(diào)控著腎臟的血流動力學(xué)和腎小管的重吸收。通過這些效應(yīng)，各種激素發(fā)揮著他們對血壓的長期調(diào)節(jié)作用。

（三）腎素－血管緊張素系統(tǒng)

腎素－血管緊張素系統(tǒng)是機體最強大的調(diào)節(jié)體液容量和動脈血壓的激素系統(tǒng)。該系統(tǒng)中最主要的物質(zhì)血管緊張素Ⅱ，是一種很強的血管收縮劑，其對動脈血壓的長程效應(yīng)與其對腎臟的直接和間接作用密切相關(guān)。

血管緊張素Ⅱ?qū)δI壓力促鈉排泄具有長程和強有力的影響。當(dāng)腎素－血管緊張素系統(tǒng)完全發(fā)揮作用時，動脈血壓和腎排鈉之間的相互關(guān)系表現(xiàn)為在較寬范圍內(nèi)鹽攝入的鈉平衡，而動脈血壓的變化卻不大。存在這種相互關(guān)系的最主要原因是當(dāng)鈉攝入增多時血管緊張素Ⅱ被抑制，而當(dāng)限制鈉鹽攝入時血管緊張素Ⅱ水平增高。血管緊張素Ⅱ的這種變化依次改變著腎的血流動力學(xué)和腎小管重吸收，有助于在鈉鹽攝入變化時適時調(diào)節(jié)腎對鈉的排泄而不需要觸發(fā)動脈血壓的明顯改變來維持鈉的平衡。換句話說，當(dāng)腎素－血管緊張素系統(tǒng)發(fā)揮正常效應(yīng)時，在大多數(shù)病例血壓對鈉是相對不敏感的。

如果腎素－血管緊張素不能對鈉攝入的改變做出有效反應(yīng)的話，這其中既可能是因為固定的、非常低的血管緊張素Ⅱ水平，也可能是因為固定的、非常高的血管緊張素Ⅱ水平，那么在這種情況下血壓就變得對鈉鹽非常敏感了。例如，如果以低速率輸注血管緊張素Ⅱ，這種速率開始的時候?qū)ρ獕翰]有多大的作用，但卻阻止了血管緊張素Ⅱ水平被抑制，此時將使腎壓力促鈉排泄作用受損，從而導(dǎo)致鹽攝入增加時需要動脈血壓較大幅度的增高來維持鈉的平衡。使用ARB或ACEI阻止血管緊張素Ⅱ的合成也使得血壓對鹽非常敏感，盡管這些制劑增加了腎臟排泄功能以致在較低血壓水平時就能夠維持鈉的平衡。這樣，不能抑制血管緊張素Ⅱ的合成在很大程度上削弱了腎壓力促鈉排泄的效應(yīng)，并導(dǎo)致血壓水平對鹽非常敏感。無論血管緊張素Ⅱ水平是否不適當(dāng)?shù)厣呋蚴遣贿m當(dāng)?shù)亟档?，這都是不爭的事實，即在前述任何一種狀況中，隨著鹽攝入的增加，如果血管緊張素Ⅱ合成不減少將引起血壓隨鹽攝入的增加而增高，隨著鹽攝入減低至正常水平以下時血壓降低。但是，血管緊張素Ⅱ水平不適當(dāng)?shù)卦龈邔@著引起血壓被調(diào)整至高的水平。

在血管緊張素Ⅱ引起的慢性高血壓過程中，如果腎灌注壓被有效控制以阻止腎臟壓力促鈉排泄作用的話，那么就可以解釋動脈血壓、鈉的排泄和血管緊張素Ⅱ之間相關(guān)關(guān)系的重要性。輸注血管緊張素Ⅱ通常會引起暫時性的排鈉減少，持續(xù)1～2d，隨后排鈉效應(yīng)快速回復(fù)至原來正常水平。這與從鹽皮質(zhì)激素過多的鈉潴留中“逃逸”出來的現(xiàn)象類似。但是，在血管緊張素Ⅱ引起的高血壓過程中，當(dāng)腎臟灌注壓被有效控制在正常壓力時，是不會發(fā)生從鈉潴留中逃逸現(xiàn)象的，而且蓄積的鈉平衡將持續(xù)增加直至數(shù)天后肺水腫癥狀發(fā)生為止。

我們在輸注抗促鈉排泄激素或抗利尿激素，如螺內(nèi)酯、血管加壓素、腎上腺素和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）導(dǎo)致的其他類型的慢性高血壓動物實驗?zāi)Ｐ椭幸舶l(fā)現(xiàn)有類似的結(jié)果。在任何一種模型中，當(dāng)腎的排泄功能沒有被過高水平的抗利尿激素?fù)p傷時，壓力促鈉排泄機制在維持鈉和水的平衡中發(fā)揮著主導(dǎo)作用。

1．血管緊張素Ⅱ?qū)δI血流動力學(xué)的作用　腎小球濾過率降低或者腎小管重吸收增加時，血管緊張素Ⅱ?qū)l(fā)揮其潴鈉作用以及其調(diào)節(jié)腎壓力促鈉排泄作用。但是較多的證據(jù)卻表明，生理水平內(nèi)的血管緊張素Ⅱ，例如因鈉的耗竭或者腎動脈狹窄導(dǎo)致腎素－血管緊張素系統(tǒng)被激活時，通常不會降低腎小球濾過率，但的確會增加腎小管的重吸收并有助于阻止腎小球濾過率的降低。

（1）血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的出球動脈的收縮：作為一種代償機制，腎素－血管緊張素系統(tǒng)通常在動脈血壓降低和腎低灌注，如嚴(yán)重的鈉耗竭、腎動脈狹窄或充血性心力衰竭等狀態(tài)下被激活。在這些狀態(tài)中，通過輸注ARB或ACEI制劑阻止腎內(nèi)或循環(huán)中的血管緊張素Ⅱ，可以降低腎小球的濾過率，即使腎血流量是保留的。在這些狀態(tài)中，阻止血管緊張素Ⅱ?qū)е碌哪I小球濾過率受損可能與抑制血管緊張素Ⅱ?qū)Τ銮騽用}的收縮效應(yīng)有關(guān)，同時血壓降低。

腎素－血管緊張素系統(tǒng)通常與其他的自動調(diào)節(jié)機制，如管球反饋和肌源性活動一起發(fā)揮作用，從而在腎臟灌注降低過程中維持相對恒定的腎小球濾過率。當(dāng)腎灌注壓低到非常低的水平，接近于自動調(diào)節(jié)界限或者當(dāng)其他紊亂，如鈉耗竭加上低腎灌注壓時，血管緊張素Ⅱ的效應(yīng)將是最重要的。在患有雙側(cè)腎動脈狹窄或者獨腎腎動脈狹窄的患者中，血管緊張素Ⅱ?qū)Τ銮騽用}的收縮效應(yīng)更為重要。在這些病例中，ACEI或ARB可以引起嚴(yán)重的腎小球濾過率的降低。血管緊張素Ⅱ?qū)Τ銮騽用}的收縮效應(yīng)也有助于防止充血性心力衰竭、Batter綜合征、嚴(yán)重鈉耗竭，或者因肝硬化或低蛋白血癥導(dǎo)致的高血清蛋白血濃度降低等過程中腎小球濾過率的降低。

通過穩(wěn)定腎小球濾過率，血管緊張素Ⅱ?qū)Τ銮騽用}的收縮效應(yīng)有助于維持代謝產(chǎn)物的正常排泄，后者基本上取決于腎小球濾過率以便腎清除。同時，通過增加腎小管重吸收的多種機制，血管緊張素Ⅱ引起鈉和水的潴留。

（2）高血管緊張素Ⅱ水平加劇灌注過度腎臟的腎小球損傷：在低灌注腎單位中，雖然阻斷血管緊張素Ⅱ?qū)Τ銮騽用}的收縮效應(yīng)可能導(dǎo)致腎小球濾過率的進一步下降，但當(dāng)腎臟處于低灌注狀態(tài)而血管緊張素Ⅱ的合成又未被適當(dāng)抑制時，正如在糖尿病或某些導(dǎo)致進行性腎小球硬化的高血壓類型中所見的那樣，阻斷腎素－血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)仍然是可以帶來好處的。在這些病例中，阻斷腎素－血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)降低出球動脈的阻力，同時也降低血壓。因此也使灌注過度和牽張過度的腎小球毛細(xì)血管中的腎小球囊內(nèi)靜水壓及血流對血管壁的剪切力降低。實驗和臨床研究結(jié)果表明，在防止腎小球損傷，減慢可能因為或者至少部分是因為腎小球囊內(nèi)靜水壓的大幅度降低所致的腎疾病的進程中，腎素－血管緊張素系統(tǒng)阻滯藥可能比其他抗高血壓藥物更為有效。

（3）血管緊張素Ⅱ通過非血流動力學(xué)效應(yīng)引起腎損傷：使用ACEI或ARB阻斷腎素－血管緊張素系統(tǒng)能夠延緩糖尿病和高血壓患者的腎損傷的進程是沒有疑問的。不太清楚的是，腎素－血管緊張素系統(tǒng)的過度激活對腎的毒性作用是否主要是因為血管緊張素Ⅱ直接的組織特異性效應(yīng)還是血管緊張素II的血流動力學(xué)效應(yīng)，包括血壓增高、出球動脈收縮所致，因為它們都提高腎小球囊內(nèi)靜水壓。

生理研究并不支持這樣的概念，即在血壓不增高的情況下，血管緊張素Ⅱ水平的中度增高加速腎損害。例如，因鈉耗竭引起的腎素－血管緊張素系統(tǒng)的激活并不引起腎損害。還有就是，在Goldblatt高血壓鉗夾模型中，雙腎都被鉗夾的腎中并沒發(fā)現(xiàn)有任何腎受損的跡象，這種模型的腎長期暴露于非常高水平的血管緊張素Ⅱ的狀態(tài)中，通過鉗夾腎動脈阻止血壓增高。相反，暴露于高血壓而未被鉗夾的腎，血管緊張素Ⅱ水平中度增高即引起腎的嚴(yán)重受損。

血管緊張素Ⅱ通過其促組織纖維化的直接作用導(dǎo)致靶器官受損，很大程度上是基于以下主要證據(jù)：離體研究顯示，血管緊張素Ⅱ可以直接引起血管增厚，增加各種組織，包括腎小球系膜細(xì)胞的纖維合成；有些實驗研究結(jié)果表明，阻斷腎素－血管緊張素系統(tǒng)是通過不依賴于血壓降低的機制使腎損害和蛋白尿減輕的。大部分實驗室的研究結(jié)果有一定的局限性，因為需要很高的血管緊張素Ⅱ濃度（通常是10－6　mol/L或更高）才能產(chǎn)生組織纖維化。很多在體研究是在采用非直接方法、間斷測量血壓的情形下完成的。在老鼠身上所做的研究，24h的血壓由無線遙測直接測量，結(jié)果表明，血壓降低基本上與腎得到保護和腎素－血管緊張素系統(tǒng)被抑制相關(guān)。

有關(guān)糖尿病和非糖尿病腎病理的臨床研究結(jié)果顯示，與其他抗高血壓藥物相比，在減慢腎臟疾病進程方面，阻斷腎素－血管緊張素系統(tǒng)可以獲益。不過，大多數(shù)研究并沒有分析全天的血壓水平以準(zhǔn)確評估血流動力學(xué)對腎臟的負(fù)荷。來自于2個大型臨床研究，RENAAL（血管緊張素Ⅱ拮抗藥氯沙坦降低2型糖尿病終點事件研究）和IDNT（厄貝沙坦糖尿病腎臟病理研究）的結(jié)果解釋了在腎臟疾病中評估血壓作用時常用方法的局限性。以血管緊張素受體拮抗藥治療糖尿病腎病的患者，腎小球濾過率每年以近5ml/min速度減低，而糖尿病患者以其他抗高血壓藥物治療時，腎小球濾過率則以每年近6ml/min的速度降低。因為在糖尿病腎病和高血壓未治療的患者中，每年腎小球濾過率降低的速度大概是12ml/min左右。因此所有有效降低血壓的抗高血壓藥物都表現(xiàn)出保護腎臟的功效。與其他治療比較，采用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥治療可以觀察到每年腎小球濾過率降低的速度更進一步減慢了1ml/min左右，雖然幅度是極小的但可以用該組患者血壓比對照組更為降低來解釋。因此，如果在臨床和動物實驗研究中血壓被精確評估了的話，那么結(jié)果便提示，系統(tǒng)動脈血壓和腎小球囊內(nèi)靜水壓的降低，至少可以部分解釋阻斷腎素－血管緊張素系統(tǒng)所帶來的對腎臟的益處。

（4）在灌注過度的腎臟中血管緊張素Ⅱ的不良效應(yīng)：已注意到的是，如果血管緊張素Ⅱ合成不能被恰當(dāng)?shù)販p少將引起鹽敏感性高血壓，并增加腎小球壓力，這本身會引起腎臟損害。腎小球開始對壓力和血流剪切力的增加發(fā)生反應(yīng)，隨之腎小球系膜細(xì)胞增殖和纖維合成增加，這樣做的目的是防止腎小球毛細(xì)血管被過度牽拉和伸直。隨著時間的推移，持續(xù)的結(jié)構(gòu)防御改變侵蝕著毛細(xì)血管腔，又伴隨著基底膜的增厚，如果毛細(xì)血管壁的剪切力不因腎小球壓力減低而減輕的話，最終將導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管功能的損失。

毛細(xì)血管功能損失將引起鈉和水的潴留，并進一步損傷腎臟壓力促鈉排泄作用，引起血壓的更進一步增高。盡管較高的血壓對于迅速恢復(fù)鈉平衡是必須的，但它也會導(dǎo)致腎小球的進一步損傷。這樣，腎小球的過度灌注，尤其是在血管緊張素Ⅱ水平增高和系統(tǒng)高血壓存在的情況下，可能促發(fā)緩慢的、引起越來越多腎單位損失的、壓力促鈉排泄作用增強的、血壓越來越高以維持鈉水平衡的惡性循環(huán)。阻斷腎素－血管緊張素系統(tǒng)，不僅僅是通過降低血壓，而且還通過降低出球動脈的阻抗從而打斷這種循環(huán)，這有利于降低腎小球毛細(xì)血管內(nèi)靜水壓和血管壁的剪切力。

2．血管緊張素Ⅱ促進鈉的重吸收　血管緊張素Ⅱ的抗利尿作用主要是由其提高腎小管重吸收的功效介導(dǎo)的。血管緊張素Ⅱ通過腎內(nèi)和腎外效應(yīng)，如刺激醛固酮從而增加腎小管對鈉的重吸收。血管緊張素Ⅱ的直接腎內(nèi)作用發(fā)生在濃度非常低的時候，比需要發(fā)揮腎外效應(yīng)，如收縮周圍血管那樣的濃度還要低。例如，當(dāng)濃度低至10－12　M時，血管緊張素Ⅱ就能使出球動脈收縮，而周圍動脈此時非常不敏感。當(dāng)濃度低至10－13　M時，血管緊張素Ⅱ也直接增加腎小管的轉(zhuǎn)運功能。這樣，在非常低濃度的情形下，血管緊張素Ⅱ發(fā)揮其兩大腎內(nèi)效應(yīng)，這與其鈉水潴留作用相關(guān)，包括收縮出球動脈和直接刺激腎小管鈉的轉(zhuǎn)運。

（1）改變腎小管周圍毛細(xì)血管動力學(xué)和髓質(zhì)血流：血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的出球輸動脈的收縮減少了腎臟血流量以及腎小管周圍毛細(xì)血管內(nèi)靜水壓，而同時因濾過率的增加卻導(dǎo)致了腎小管周圍膠體滲透壓的增高。這些變化降低了腎間質(zhì)液體靜水壓（RIHP）并提高了腎小球囊內(nèi)的膠體滲透壓，因此而增加了跨腎小管上皮的液體重吸收的推動力，并減少了鈉主動重吸收至細(xì)胞間隙的回漏。

血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的腎髓質(zhì)血流量的減少，既可能是其使出球動脈收縮的結(jié)果，也可能是它對腎直小血管的直接效應(yīng)，還可能與Henle環(huán)和集合管重吸收增加有關(guān)。這樣，有幾種機制參與了該過程，通過這些機制而發(fā)生的腎血流量的細(xì)微改變能夠增加鈉的重吸收，但不伴有腎小球濾過率和鈉濾過負(fù)荷的改變。

（2）近端腎小管鈉重吸收的增加：多項研究表明，血管緊張素Ⅱ在非常低的生理濃度（10－13～10－10　M）的情況下直接增加近端腎小管的重吸收。在近端腎小管管腔內(nèi)膜，血管緊張素Ⅱ通過激活鈉－水反向轉(zhuǎn)運刺激氫離子的分泌及碳酸氫鈉的重吸收。在基底膜外側(cè)，血管緊張素Ⅱ刺激鈉－鉀ATP酶的激活以及碳酸氫鈉的協(xié)同轉(zhuǎn)運。血管緊張素Ⅱ?qū)四I小管鈉轉(zhuǎn)運的激活效果至少部分是與腺苷酸環(huán)化酶被抑制以及磷酸二酯酶C的活性增強相關(guān)的。這樣，在生理濃度時，血管緊張素Ⅱ通過增加鈉進入到內(nèi)皮細(xì)胞、鈉進入到間質(zhì)液，然后進入腎小管周圍的毛細(xì)血管等多種機制從而使近端腎小管重吸收增加。

（3）腎單位遠(yuǎn)端部分鈉重吸收的增加：沿著遠(yuǎn)端腎單位，幾乎在任何部位均可以見到血管緊張素Ⅱ的特異性結(jié)合，包括Henle襻（腎小管髓襻）升支粗段、遠(yuǎn)曲小管和皮質(zhì)及髓質(zhì)集合管。放射性自顯影研究顯示在腎間質(zhì)中也有較高水平的血管緊張素Ⅱ的結(jié)合。

盡管鋰?yán)寮夹g(shù)不能評估血管緊張素Ⅱ?qū)μ囟ú课恢匚盏脑黾樱捎迷擁椉夹g(shù)研究腎臟，結(jié)果顯示生理濃度的血管緊張素Ⅱ增加遠(yuǎn)側(cè)腎單位的重吸收。活體微灌注研究表明，生理濃度時，血管緊張素Ⅱ增加Henle環(huán)的碳酸氫鹽的重吸收。血管緊張素Ⅱ也激活腎小管髓襻升支粗段的鈉－鉀－2氯的轉(zhuǎn)運。同時，血管緊張素Ⅱ還激活集合管起始部阿米洛利（氨氯吡咪）敏感性的鈉通道。在限制氯化鈉的老鼠中，使用ARB明顯減少內(nèi)皮細(xì)胞鈉通道α亞單位的數(shù)量，這表明血管緊張素Ⅱ調(diào)節(jié)內(nèi)皮鈉通道的數(shù)量和集合管的功能。

能夠說明血管緊張素Ⅱ?qū)h(yuǎn)端鈉重吸收具有強大作用的最強證據(jù)之一是：血管緊張素Ⅱ能夠使鈉的分泌減少至實事上的零分泌而又不降低腎小球的濾過率。這樣，血管緊張素Ⅱ增加多部位鈉的重吸收，包括腎單位的遠(yuǎn)端部分，在那兒進行著尿的最終加工。

（4）增加致密斑反饋敏感性：遠(yuǎn)端腎小管的致密斑是決定終尿氯化鈉排泄的特別重要的部分。致密斑是管球反饋的關(guān)鍵部分，其作用機制是：當(dāng)流經(jīng)致密斑時的氯化鈉增加時，通過尚未完全被解釋清楚的機制，引起出球動脈收縮，結(jié)果腎小球囊內(nèi)靜水壓和腎小球濾過率減低，這樣便有助于使流經(jīng)致密斑時的氯化鈉回復(fù)到正常。實際上，被致密斑感應(yīng)到的信號與由這些細(xì)胞轉(zhuǎn)運的氯化鈉的含量密切相關(guān)，而與腎小管液中流經(jīng)的氯化鈉的多少或濃度關(guān)系不大。因為抑制Henle環(huán)氯化鈉的重吸收與遠(yuǎn)端腎小管氯化鈉的濃度和管球反饋是不相干的。

致密斑細(xì)胞上有血管緊張素Ⅱ受體AT1。很多研究顯示血管緊張素Ⅱ使球管反饋敏感性增加。不太可能的是血管緊張素Ⅱ直接通過出球動脈的張力影響著球管反饋，因為其他的血管收縮劑，如去甲腎上腺素甚至對出球動脈有更大的作用，但并不明顯增加球管反饋的敏感性。約在20年之前，基于實驗研究及腎臟血流動力學(xué)和腎素－血管緊張素數(shù)學(xué)模型研究結(jié)果，有研究者就發(fā)現(xiàn)血管緊張素Ⅱ是通過刺激致密斑氯化鈉轉(zhuǎn)運的敏感性從而增加管球反饋的敏感性的。Bell和其同事利用獨立的、被灌注的致密斑裝置顯示，血管緊張素Ⅱ直接激活致密斑細(xì)胞腔側(cè)膜Na＋－H＋交換和Na＋－2Cl－－K＋的協(xié)同轉(zhuǎn)運。這樣，血管緊張素Ⅱ便激活了致密斑對氯化鈉的轉(zhuǎn)運從而改變了遠(yuǎn)端腎小管所流經(jīng)的氯化鈉的含量與致密斑轉(zhuǎn)運之間的相互聯(lián)系，也因此而增加了球管反饋的敏感性。對于任何濃度的鈉鹽的經(jīng)過，只要血管緊張素Ⅱ增加時，較高的鈉鹽轉(zhuǎn)運率和較強烈的出球動脈的收縮就會發(fā)生。

從生理角度來說，血管緊張素Ⅱ引起的致密斑氯化鈉轉(zhuǎn)運增加和球管反饋敏感性增高是很有益處的，因為只有這樣才會使得流經(jīng)遠(yuǎn)端腎小管的氯化鈉的含量得以維持在較低的水平而不會出現(xiàn)腎小球濾過率的代償性增高。因近端腎小管和Henle環(huán)重吸收的增加以及致密斑反饋的重整所導(dǎo)致的流經(jīng)遠(yuǎn)端腎小管氯化鈉的含量保持低水平狀態(tài)與血管緊張素Ⅱ?qū)Ωh(yuǎn)端位置重吸收的激活效應(yīng)相結(jié)合，為鈉潴留提供了一種非常強大的機制。不過，過多的血管緊張素Ⅱ有可能損傷腎臟壓力排鈉作用并通過激活致密斑和腎小管其他部位鈉的重吸收而引起高血壓。

（四）醛固酮與壓力促排鈉利尿

醛固酮是一種強有力的保鈉激素，對集合管發(fā)揮多種效應(yīng)，刺激鈉的重吸收并排鉀。這些效應(yīng)大部分是因為醛固酮與細(xì)胞內(nèi)鹽皮質(zhì)激素受體（MR）結(jié)合并激活目標(biāo)基因的轉(zhuǎn)錄來實現(xiàn)的，反過來這些基因的轉(zhuǎn)錄將增加Na＋－K＋－ATP酶泵的合成和激活，激活內(nèi)膜管腔側(cè)阿米洛利（利尿藥）敏感性Na＋通道。這些效應(yīng)是通過基因轉(zhuǎn)錄激活介導(dǎo)的，在使用醛固酮后30～60min才發(fā)生。

最近的研究表明醛固酮也具有更快的非基因介導(dǎo)的效應(yīng)。比如在腎皮質(zhì)集合管細(xì)胞中，在使用醛固酮不到2min內(nèi)，醛固酮通過阿米洛利敏感性Na＋通道增加鈉離子流。醛固酮也快速刺激腎臟內(nèi)皮細(xì)胞Na＋－H＋交換。與醛固酮非基因介導(dǎo)的快速作用機制相關(guān)的、被公認(rèn)的細(xì)胞膜受體至今尚未被克隆出來，所涉及的信號傳遞機制也尚未被完全闡明。因此，醛固酮在長期調(diào)節(jié)腎臟壓力促鈉排泄作用和血壓中的非基因機制效應(yīng)的重要性仍然不十分清楚。

除了醛固酮的作用能力稍差之外，醛固酮對腎臟壓力促鈉排泄作用的整體效應(yīng)與在血管緊張素中所觀察到的效應(yīng)是相似的。過量的醛固酮分泌降低壓力促鈉排泄曲線的斜率以至于血壓變得對鹽非常敏感。當(dāng)鈉的攝入是正常或增加時，盡管血醛固酮水平增高6～10倍可能會引起顯著高血壓，但當(dāng)鈉攝入低的時候則對血壓幾乎沒什么影響。

因為血管緊張素Ⅱ是醛固酮分泌的主要生理調(diào)節(jié)物質(zhì)，故血管緊張素Ⅱ?qū)δI小管重吸收的某些效應(yīng)是由醛固酮介導(dǎo)的。不過，除血管緊張素Ⅱ以外，其他的一些因素也調(diào)節(jié)醛固酮的分泌，而且人們也越來越認(rèn)識到，即使是在阻滯RAS系統(tǒng)后，再阻滯MR仍可以使血壓更進一步降低。例如，在降低高血壓患者動脈血壓方面，聯(lián)合使用RAS系統(tǒng)阻滯藥（如ACEI）與MR阻滯藥的效果遠(yuǎn)比單一用藥的效果要好。

在人類高血壓發(fā)生中，高醛固酮血癥遠(yuǎn)比以前我們所想象的要多見得多，特別是在頑固性高血壓的患者中更是如此。例如，因頑固性高血壓就診的患者中，原發(fā)性醛固酮增多癥的患者達(dá)20%左右，又以肥胖的患者多見。

動物實驗和在人體的研究證據(jù)表明，醛固酮拮抗藥為減輕高血壓靶器官受損和降低血壓提供了一種重要的治療手段。將高脂飲食喂狗使狗變得肥胖，然后再進行實驗研究，結(jié)果顯示醛固酮拮抗藥明顯減輕鈉潴留、高血壓和腎小球高濾過率。這些研究令人感到驚奇，因為肥胖只引起血漿醛固酮濃度水平輕度升高。不過，當(dāng)肥胖的高血壓患者有明顯的鈉潴留和容量過多現(xiàn)象發(fā)生時，即便是血漿醛固酮濃度輕度增高也會使動脈血壓升高。使用醛固酮拮抗藥使鈉重吸收減少和血壓降低，但血漿腎素和血管緊張素Ⅱ的合成可能會比原來高好幾倍，這就表明，聯(lián)合使用醛固酮和血管緊張素Ⅱ的拮抗藥將更為有效地防止肥胖導(dǎo)致的鈉潴留和高血壓。

醛固酮拮抗藥明顯減輕因肥胖所致的腎小球高濾過率這一實事對于保護腎功能有重要的意義。以往在不同高血壓實驗?zāi)Ｐ椭械难芯拷Y(jié)果也提供了一些證據(jù)，即醛固酮拮抗藥減輕因高血壓所致的腎損害和其他器官的受損。這些觀察結(jié)果表明，醛固酮拮抗藥對于治療或預(yù)防高血壓所致的靶器官受損是一種重要的手段，盡管確切的機制仍未被完全闡明，但通過這些機制醛固酮拮抗藥能夠達(dá)到保護腎臟和心血管疾病的目的。

（五）心房利鈉肽

心房利鈉肽是一種含有28個氨基酸的肽，當(dāng)心房伸展時由心房細(xì)胞合成和分泌。當(dāng)心房利鈉肽自心房釋放后，通過腎內(nèi)和腎外機制增加鈉的排泄。心房利鈉肽增加腎小球濾過率，而對腎血流量卻沒有什么影響。不過，腎小球濾過率的增高并不是心房利鈉肽增加鈉排泄的先決條件。心房利鈉肽既可能直接通過抑制腎小管鈉轉(zhuǎn)運的激活，也可以間接通過改變腎髓質(zhì)血流、生理因子和腎內(nèi)激素水平從而改變腎小管對鈉的重吸收。

全腎廓清率和微穿刺研究為心房利鈉肽對近端腎小管的效應(yīng)機制提供了證據(jù)。不過，心房利鈉肽對近端腎小管的效應(yīng)主要是通過拮抗血管緊張素Ⅱ刺激的鈉轉(zhuǎn)運而實現(xiàn)的。集合管作為腎單位的重要組成部分，心房利鈉肽對其也有直接作用。微導(dǎo)管技術(shù)研究結(jié)果提示，心房利鈉肽減少腎髓質(zhì)集合管部分鈉的重吸收。對腎髓質(zhì)內(nèi)側(cè)的集合管細(xì)胞施以心房利鈉肽將降低氧耗，這種現(xiàn)象主要反映在這些細(xì)胞存在活躍的鈉轉(zhuǎn)運。也有報道指出，心房利鈉肽直接抑制腎髓質(zhì)內(nèi)外側(cè)集合管的鈉轉(zhuǎn)運。

心房利鈉肽對腎素－血管緊張素系統(tǒng)激鏈反應(yīng)中的多個部位也有著重要作用。腎內(nèi)或靜脈內(nèi)注射心房利鈉肽減少腎素分泌率，推測是通過致密斑機制來實現(xiàn)的，因為在無濾過功能的腎臟，心房利鈉肽不會減少腎素分泌。腎素分泌的減少可以降低腎內(nèi)血管緊張素的水平，這可能與心房利鈉肽的排鈉利尿作用有關(guān)。當(dāng)腎內(nèi)血管緊張素Ⅱ水平被阻滯而降低時，心房利鈉肽的排鈉利尿效果便被削弱。

心房利鈉肽也減少腎上腺球狀帶細(xì)胞中的醛固酮的釋放。心房利鈉肽導(dǎo)致醛固酮釋放受到抑制的機制是它直接作用于腎上腺球狀帶，降低循環(huán)中血管緊張素Ⅱ水平，這是腎素分泌被抑制的結(jié)果。盡管抑制醛固酮的釋放在介導(dǎo)心房利鈉肽的急性排鈉利尿反應(yīng)中并不起主要作用，但循環(huán)中醛固酮水平的降低可能與心房利鈉肽對鈉平衡和心房壓的長程調(diào)節(jié)作用有關(guān)。

在很多伴隨著排鈉增加的生理狀態(tài)下，心房利鈉肽的血漿水平升高。急性含鹽分的血容量的擴張將持續(xù)升高循環(huán)中心房利鈉肽的水平。有些研究者報道，緩慢增加每日飲食中鈉的攝入量將升高循環(huán)中心房利鈉肽的水平。還有一些報道指出，以產(chǎn)生生理性心房利鈉肽血漿濃度的速度輸注外源性心房利鈉肽，與那些在容量擴張時所見到的血漿濃度一樣，將產(chǎn)生明顯的腎臟和心血管效應(yīng)。以產(chǎn)生2倍心房利鈉肽血漿濃度的速度輸注心房利鈉肽將發(fā)揮顯著的排鈉利尿作用，尤其是在其他排鈉利尿刺激因素同時存在的情況下，比如高腎灌注壓時更是如此。血漿心房利鈉肽長時間生理性地增高也會使腎臟壓力與排鈉利尿之間的相互關(guān)系發(fā)生改變并降低心房壓。

表現(xiàn)出心房利鈉肽基因或受體（NPRA，NPR－C）表達(dá)的慢性改變的基因鼠模型，也為心房利鈉肽在慢性調(diào)節(jié)腎壓力促排鈉利尿和血壓方面的作用提供了強制性的證據(jù)。與非轉(zhuǎn)基因同窩出生的鼠比較，過度表達(dá)心房利鈉肽基因的轉(zhuǎn)基因鼠血壓低，而隱藏心房利鈉肽或NPR－A基因功能紊亂的鼠其血壓是高的。心房利鈉肽基因敲除鼠將產(chǎn)生鹽敏感性類型的高血壓，同時不能適當(dāng)抑制腎素－血管緊張素系統(tǒng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，心房利鈉肽或其受體活性的基因缺失可能在鹽敏感型高血壓的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。

（六）腎前列腺素

腎前列腺素被認(rèn)為是血管功能、鈉和水的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及腎素釋放的重要介質(zhì)。環(huán)氧化酶使花生四烯酸代謝成為前列腺素G2，之后為PGH2，再之后被組織特異的同工酶進一步代謝成為前列環(huán)素和血栓素。

盡管腎產(chǎn)生很多種類的、具有多種功能的前列腺素，但主要的、控制鈉排泄的前列腺素可能是PGE2。不過，其他花生四烯酸代謝產(chǎn)物，如前列環(huán)素、血栓素和20－HETE （20－羥基廿碳四烯酸），也可能影響腎臟壓力促鈉排泄和血壓的調(diào)節(jié)。大部分的PGE2是在腎髓質(zhì)中合成的，而皮質(zhì)中的合成則較少。PGE2合成后很快被失活，且合成后即釋放，不儲存。一旦被釋放，PGE2可能通過腎內(nèi)機制影響鈉的轉(zhuǎn)運。

有些研究顯示，腎內(nèi)灌注PGE2時，有潛在的排鈉和排尿作用，故推測腎前列腺素可能具有調(diào)節(jié)鈉排泄的作用。腎內(nèi)輸注PEG2產(chǎn)生排鈉作用的同時，伴隨著腎血流量的增加。這樣，前列腺素有可能通過血流動力學(xué)機制和（或）通過直接作用于腎小管氯化鈉的轉(zhuǎn)運從而減少鈉的重吸收。內(nèi)源性腎前列腺素在調(diào)節(jié)鈉排泄中的作用證據(jù)來自于非特異性的前列腺素合成抑制藥，如吲哚美辛（消炎痛）和甲氯芬那酸（甲氯滅酸）對腎臟效應(yīng)的研究結(jié)果。動物研究中，實施含鹽液體的擴容并給予吲哚美辛（消炎痛）或甲氯芬那酸，后兩者顯著減少鈉的排泄。而且，前列腺素合成抑制藥明顯削弱急性壓力促鈉排泄作用。

有很多報道指出，前列腺素的排鈉利尿作用可能引起急性生理性紊亂，但內(nèi)源性腎性前列腺素在長期調(diào)節(jié)鈉平衡中的重要性仍不十分清楚。每日鈉鹽攝入的增加對于尿前列腺素的排泄幾乎沒有影響。此外，非特異性的環(huán)氧化酶抑制劑并不影響因每日鈉鹽攝入的慢性改變而發(fā)生改變的鈉的排泄量或者血壓。這樣看來，在鈉攝入的慢性變化過程中，內(nèi)源性的腎前列腺素在調(diào)節(jié)鈉排泄方面并不起主要作用。

雖然長時間使用前列腺素合成抑制劑對正常生理條件下的容量和（或）動脈壓力調(diào)節(jié)沒有太大的作用，但在腎素－血管緊張素水平增加或者活性增高的病理生理狀態(tài)下，腎前列腺素可能還是挺重要的。離體和在體研究結(jié)果顯示，腎前列腺素能保護腎小球入球血管免遭過量血管緊張素Ⅱ?qū)е碌目s血管作用。在缺乏這種保護機制的病理生理狀態(tài)下，腎血管可能暴露于血管緊張素Ⅱ強有力的縮血管作用之下，這樣將導(dǎo)致腎血流動力學(xué)受損、排泄功能減低以及高血壓的發(fā)生。

目前已經(jīng)知道至少有兩種顯著不同的環(huán)氧化酶（COX），即COX－1和COX－2的存在。COX－1因其組織分布廣，故被稱之為固有酶；COX－2因其較局限于基底部表達(dá)，同時也因其受炎癥或增生刺激調(diào)節(jié)，故被定義為誘導(dǎo)酶。對于正常生理活動，COX－1發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)務(wù)處理功能，而COX－2僅在炎癥部位發(fā)揮作用。基于這一概念，推測非固醇類抗炎藥（NSAIDS）的腎效應(yīng)可能與COX－1被抑制有關(guān)。不過，越來越多的臨床和實驗研究結(jié)果都表明，無論是在生理還是在病理生理狀態(tài)下，COX－2的代謝產(chǎn)物在調(diào)節(jié)腎功能方面都發(fā)揮著重要作用。抑制COX－2將減少尿鈉排泄，并導(dǎo)致血壓輕到中度的升高。而且，阻斷COX－2的活性可能對腎血流量和腎小球濾過率有不良效果。除了在生理狀態(tài)下見到腎COX－2表達(dá)的調(diào)節(jié)以外，在實驗動物模型中也可以見到皮質(zhì)中COX－2表達(dá)增加，并伴隨著腎血流動力學(xué)改變和腎損害的進展。長期給予選擇性COX－2抑制藥治療將改善在這種情形下腎功能和結(jié)構(gòu)上的損害。

除了經(jīng)COX通路所產(chǎn)生的腎前列腺素以外，其他抑制腎小管鈉轉(zhuǎn)運的類花生酸類物質(zhì)是通過花生四烯酸的細(xì)胞色素P450 （CYP）單氧化酶代謝而產(chǎn)生的。CYP酶族使花生四烯酸代謝成為20－羥基廿碳四烯酸（20－HETE）和EET。20－HETE是一種具有潛能的腎小動脈的收縮劑，在自動調(diào)節(jié)腎血流量和管球反饋中具有重要作用。20－HETE和EET也抑制近端腎小管和TALH鈉的重吸收。有一些證據(jù)表明，在高血壓基因模型和實驗?zāi)Ｐ椭心I花生四烯酸CYP代謝產(chǎn)物有所改變，而且這一代謝系統(tǒng)與壓力促鈉排泄作用的重整和高血壓的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。在SHR中，腎20－HETE的產(chǎn)物是增加的，而且20－HETE的合成抑制藥可以降低腎動脈壓。阻斷20－HETE合成也降低動脈血壓，或者改善以去氧醋酸可的松（DOCA）－鹽灌注的鼠、血管緊張素Ⅱ灌注的鼠以及Lyon高血壓鼠的腎功能。相反，在Dahl S鼠的Henle襻升支粗段中20－HETE合成減少，這與鈉的重吸收升高有關(guān)。在Dahl S鼠中，20－HETE合成增加改善其壓力促排鈉利尿作用并降低血壓；而在Lewis鼠中，20－HETE合成的抑制藥則促進其高血壓的發(fā)生。

有關(guān)人的研究結(jié)果也支持CYP代謝在鈉的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中發(fā)揮著重要作用。尿20－HETE排泄由鹽的攝入來調(diào)節(jié)，而且在鹽敏感或鹽抵抗的個體中有不同的調(diào)節(jié)方式。20－HETE排泄和體重指數(shù)（BMI）之間呈現(xiàn)明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系，這表明與肥胖相關(guān)的某些因素可能與高血壓中這種類花生酸類物質(zhì)合成或排泄的降低有關(guān)。這些觀察也支持這種可能性，即腎20－HETE合成受損可能與人類高血壓腎－壓力促鈉排泄作用受損有關(guān)，尤其是當(dāng)伴有肥胖癥時。不過需要對機制做更進一步的研究，以檢驗20－HETE在人類高血壓發(fā)生發(fā)展中的重要性。

（七）一氧化氮

一氧化氮（NO）是1980年被發(fā)現(xiàn)的、由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的、具有舒張血管且作用時間較短的一種物質(zhì)。靜脈輸注與NO合成相關(guān)的酶（一氧化氮合成酶）的競爭抑制藥引起不同種屬動物的血壓快速升高。而這些效應(yīng)又迅速因靜脈注射L－精氨酸而逆轉(zhuǎn)，因為L－精氨酸是NO合成的底物。這些研究表明，血管內(nèi)皮細(xì)胞強勁釋放NO對于調(diào)節(jié)血管功能是很重要的。

在狗和鼠的動物實驗中，持續(xù)施以NO合成的競爭抑制藥引起血壓持續(xù)升高，并伴隨著腎血流動力學(xué)功能的降低。在狗的研究中，血壓升高的幅度依賴于每日鈉的攝入，如果同時給予L－精氨酸，可以阻止血壓的升高，即使是在維持高水平的鈉鹽攝入的情況下也是如此。因此，在正常血壓的動物中，NO對于血壓的長期調(diào)節(jié)是一個重要的因子，而在某些方面，NO又與腎處理鈉鹽的能力相關(guān)。因NO合成減少而改變壓力促鈉排泄作用的腎效應(yīng)機制可以歸結(jié)為腎血流動力學(xué)和腎小管兩個元素，其中任何一種元素都可以因為腎的內(nèi)在和外在原因而受到調(diào)節(jié)。例如，NO合成的減少可能導(dǎo)致腎鈉的排泄功能降低，這種降低可能是直接通過增加基礎(chǔ)腎血管阻力或者腎小管重吸收，或者間接通過激活腎素－血管緊張素系統(tǒng)，或通過增加腎血管對血管收縮物質(zhì)的反應(yīng)性來實現(xiàn)的。

在抑制NO合成期間，腎最早期的變化是腎血管阻力的明顯增高、腎血流量的明顯降低以及腎小球濾過率的明顯降低。在正常鼠的靜脈中使用NO合成抑制藥也降低腎血流量、單個腎單位腎小球濾過率和腎小球超濾過系數(shù)，同時增加腎入球和出球小動脈阻力和腎小球毛細(xì)血管壓。在清醒的狗，抑制NO合成引起腎血流量的降低，而對腎小球濾過率并沒有影響。這樣，NO合成抑制藥對腎血流動力學(xué)的效果可能是種屬特異性的，或者取決于動物的生理狀態(tài)。

NO合成抑制藥對腎入球動脈的直接效應(yīng)已經(jīng)在動物實驗中得以肯定。NO合成抑制藥對腎血流動力學(xué)的效應(yīng)也可能包含了內(nèi)源性縮血管物質(zhì)，如血管緊張素Ⅱ和去甲腎上腺素的潛在效應(yīng)。抑制NO合成酶將增強血管緊張素Ⅱ?qū)ξ⒐嘧⒐铝⑿阅I小球的腎入球小動脈的效應(yīng)。在鼠和狗的實驗中，抑制NO合成將增強外源性血管緊張素Ⅱ?qū)δI血流動力學(xué)的效應(yīng)。在正常情況下，腎內(nèi)給予低劑量的血管緊張素Ⅱ或低劑量的去甲腎上腺素對狗的腎小球濾過率沒有太大的效應(yīng)。與之顯著不同的是，在預(yù)先使用過NO合成抑制藥的狗中，相同劑量的血管緊張素Ⅱ或去甲腎上腺素卻使這種狗的腎小球濾過率降低達(dá)30%～40%。這就表明，NO可能阻止血管緊張素Ⅱ或去甲腎上腺素對腎小球前的作用。在伴有內(nèi)皮功能紊亂的疾病中，這種保護機制的缺失可能導(dǎo)致腎小球濾過率的降低、壓力促鈉排泄作用的受損以及高血壓的發(fā)生。

還有一些資料是有關(guān)NO和交感神經(jīng)系統(tǒng)之間相互作用的。有幾項研究顯示，腎的交感活性在NO合成之后被抑制，而在全身使用NO合成抑制藥之后卻增強。已知交感神經(jīng)系統(tǒng)活性的變化將改變腎血流動力學(xué)和腎鈉的重吸收。因此，腎交感活性的變化可能也與NO合成不正常的狀況下壓力促鈉排泄作用的受損有關(guān)。在去神經(jīng)支配的鼠中，抑制NO合成后，高血壓的發(fā)生既是延遲形成的，其程度也是減弱的。相反，在狗的實驗?zāi)Ｐ椭?，雙腎去神經(jīng)支配不會改變因慢性全身性NO合成受到抑制所帶來的腎或高血壓的效應(yīng)。這樣，在血壓的長期控制中，NO和交感神經(jīng)系統(tǒng)之間相互作用的重要性仍然不十分清楚。

抑制NO合成可能降低壓力促鈉排泄作用的另外一種機制是通過腎素－血管緊張素系統(tǒng)的激活來實現(xiàn)的。抑制NO生成將看到鼠的腎皮質(zhì)切片中的腎素釋放量增加。當(dāng)腎臟灌注壓和腎上腺素能活性發(fā)生變化時，NO合成抑制藥也增加活體血漿中腎素的活性。在狗的研究結(jié)果顯示，抑制狗腎內(nèi)的NO將增加腎素的釋放，此為依賴于致密斑機制的一種效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)表明，NO可能具有直接抑制腎素釋放的效應(yīng)。因此在腎內(nèi)，NO因各種機制而產(chǎn)生的效應(yīng)可能是很復(fù)雜的。

NO合成的減少也可能降低鈉的排泄功能，這一作用既可能是通過對腎小管轉(zhuǎn)運作用的直接效應(yīng)，也可能是通過腎內(nèi)的生理因素，如腎間質(zhì)液體靜水壓（RIHP）或腎髓質(zhì)血流的效應(yīng)來實現(xiàn)的。抑制NO合成導(dǎo)致RIHP的降低和尿鈉排泄的明顯減少。而且，在Dahl S鼠模型中，NO的合成使受損的壓力促鈉排泄反應(yīng)正常化，這種正?；悄I臟對腎灌注壓的變化做出回應(yīng)而產(chǎn)生RIHP的能力大為改善的結(jié)果。因此，在NO影響活體鈉重吸收效應(yīng)中，RIHP的變化是一個重要的元素。

大多數(shù)研究者將RIHP的改變歸因于腎髓質(zhì)循環(huán)中的血流和壓力變化：在急性動物實驗中，將一種v合成酶抑制藥直接灌注到腎髓質(zhì)中將明顯降低毛細(xì)血管血流、RIHP，并降低尿鈉和水的排泄，但并不影響腎小球濾過率或者全身的壓力。在清醒小鼠的腎髓質(zhì)間質(zhì)中慢性輸注NO合成酶抑制藥，導(dǎo)致髓質(zhì)血流量的持續(xù)降低、持續(xù)的鈉和水的潴留和高血壓的發(fā)生，當(dāng)停止輸注后這些現(xiàn)象可以逆轉(zhuǎn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，腎髓質(zhì)中血流量的降低可能是另外一種機制，為此，抑制腎臟中的NO將導(dǎo)致壓力促鈉排泄作用朝向高血壓方向變化。

抑制NO合成可能對腎小管轉(zhuǎn)運有直接的效應(yīng)。通過改變根鈉通道（apical sodium channel），NO對培養(yǎng)的腎皮質(zhì)集合管細(xì)胞鈉的攝入有直接作用。實驗研究中，腎皮質(zhì)集合管的鈉轉(zhuǎn)運是通過環(huán)鳥苷酸的變化介導(dǎo)的。微電極研究顯示，NO合成酶抑制藥降低麻醉小鼠腎近段小管的重吸收功能，這一效應(yīng)歸結(jié)于對血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的鈉轉(zhuǎn)運的拮抗。NO對腎近段小管重吸收的效應(yīng)也可以從抑制NO合成所導(dǎo)致的鋰?yán)迓实淖兓茢喑鰜?。這樣，NO可以通過對腎小管轉(zhuǎn)運的直接效應(yīng)，或者通過改變腎髓質(zhì)中的血流量或者RIHP這些間接效應(yīng)，從而影響鈉的重吸收。

NO在調(diào)節(jié)鈉平衡和鹽敏感型高血壓的病理生理過程中發(fā)揮著重要的作用。尿中NO代謝產(chǎn)物增加，或者NO的第二信使，即環(huán)鳥苷酸在尿中的排泄量增加均表示腎NO合成或釋放量的增加。當(dāng)增加飲食中的鹽負(fù)荷時，腎NO合成或釋放量的增加對于維持正常血壓是必須的，阻止腎NO合成將導(dǎo)致鹽敏感性高血壓。

也有不少研究表明，在人類原發(fā)性高血壓中，患者血管床中的NO合成是受損的。這些結(jié)果所反映的高血壓進展程度或者反映高血壓狀況的病理生理的重要機制仍然不十分清楚。

（八）內(nèi)皮素

內(nèi)皮素是1998年發(fā)現(xiàn)的，一種由21個氨基酸組成的肽；由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，具有收縮血管性質(zhì)。內(nèi)皮素－1是由203個氨基酸組成的一種肽的前體所衍生的，叫著前內(nèi)皮素原，它在轉(zhuǎn)化后被裂解成為內(nèi)皮素原。當(dāng)內(nèi)皮細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化酶存在時，內(nèi)皮素原或者大的內(nèi)皮素分子被該轉(zhuǎn)化酶裂解從而產(chǎn)生一種21個氨基酸的肽，即內(nèi)皮素。在很多疾病中都有內(nèi)皮素合成的增加，伴隨著心血管異常，如高血壓、糖尿病和慢性腎功能不全等。

內(nèi)皮素受體的結(jié)合部位遍布全身，尤以腎和肺中的受體數(shù)量最多。盡管內(nèi)皮素的生物化學(xué)和分子學(xué)特點已了解得很清楚，但內(nèi)皮素在疾病發(fā)生發(fā)展過程中對腎和心血管功能的生理調(diào)節(jié)重要性仍不十分清楚。ETA受體主要位于血管平滑肌細(xì)胞上，這些受體與內(nèi)皮素－1導(dǎo)致血管收縮和細(xì)胞增殖有關(guān)。在各種高血壓鼠的模型，包括DOCA－鹽模型、Dahl鹽敏感性模型、具有卒中傾向的自發(fā)性高血壓模型和血管緊張素灌注模型中，內(nèi)皮素－1通過ETA介導(dǎo)血管收縮，從而發(fā)揮重要作用。

ETB受體位于腦內(nèi)多種類型的細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和腎上皮細(xì)胞上。盡管對于ETB受體的位置和信號傳導(dǎo)已有很好的了解，但對這些受體的生理作用尚未完全搞清楚。ETB受體表現(xiàn)出一種清理型受體的作用，即這種受體將循環(huán)和腸道區(qū)域內(nèi)的內(nèi)皮素移走。ETB受體其中一種具有顯著意義的作用已被確立，那便是喪失ETB受體將導(dǎo)致無法形成黑素細(xì)胞和腸神經(jīng)，以致胃腸道生成異常和巨結(jié)腸的形成。以內(nèi)皮素－1或其他配基激活血管ETB受體可以引起血管舒張，不過由ETB受體介導(dǎo)的血管舒張的生理重要性仍不十分清楚。

腎是內(nèi)皮素－1合成的重要部位，而且在腎中，尤其是在腎髓質(zhì)中有ETB受體的表達(dá)。采用人工合成的、不引起血壓增高的那種劑量的內(nèi)皮素－1就可以產(chǎn)生明顯的排鈉和利尿作用，這些效應(yīng)是因ETB受體的激活介導(dǎo)的。ETB受體位于腎單位的各個部位，包括近端小管、髓襻升支粗段、集合管和髓質(zhì)內(nèi)層集合管等，而最高濃密的ETB受體分布區(qū)域是在腎髓質(zhì)的髓質(zhì)內(nèi)層集合管上。ETB受體激活后將抑制腎單位各個部分對鈉和水的重吸收。以上結(jié)果表明，內(nèi)皮素－1通過ETB受體，影響著腎對鈉和水的處理能力，從而參與機體鈉平衡的調(diào)節(jié)。

有一些研究觀察到，缺乏ETB受體的轉(zhuǎn)基因鼠結(jié)果發(fā)展成為嚴(yán)重的鹽敏感性高血壓。此外，給活體鼠長期輸注內(nèi)皮素－1也會產(chǎn)生明顯的慢性高血壓，這種高血壓對鹽是非常敏感的。還有一些研究從藥理學(xué)角度采用拮抗藥阻斷鼠的ETB受體，結(jié)果也產(chǎn)生明顯的高血壓。而且，阻斷ETB受體使高鈉攝入鼠的血壓比正常鈉攝入鼠的血壓有更大幅度地提高，這種結(jié)果表明阻斷ETB受體產(chǎn)生鹽敏感型高血壓。這些實驗研究更進一步證實了腎內(nèi)皮素系統(tǒng)是調(diào)節(jié)鈉平衡的重要調(diào)控系統(tǒng)。

盡管內(nèi)皮素－1在某些類型的高血壓，尤其是在鹽敏感性高血壓模型中發(fā)揮著重要的作用，但在人類原發(fā)性高血壓中的作用仍然是不十分清楚的。在一項大型、雙盲的臨床研究中，Bosentan（波生坦），一種ETA/ETB受體拮抗藥，顯示出顯著降低血壓的作用，表明內(nèi)皮素系統(tǒng)在維持人類高血壓的血壓中同樣發(fā)揮著重要作用。不過，波生坦降低血壓的幅度與在正常血壓人群中所觀察到的血壓降低幅度是幾乎一致的，這種現(xiàn)象表明，對于大多數(shù)原發(fā)性高血壓患者的血壓增高，內(nèi)皮素可能并不起主要作用。不管怎樣，內(nèi)皮素－1在嚴(yán)重的、鹽敏感型高血壓中可能有其更為重要的作用，值得更進一步研究。

（九）其他

當(dāng)所有氧化產(chǎn)物超過抗氧化能力的時候即發(fā)生氧化應(yīng)激。多項研究表明，活性氧簇在伴隨著高脂血癥、糖尿病和高血壓病等疾病的心血管紊亂的始動和進展過程中發(fā)揮著重要的作用。但在人類高血壓病的病理生理過程中氧化應(yīng)激的重要性仍不十分清楚，這可能是因為在人類評估氧化應(yīng)激有一定困難的緣故。近年在人類的研究中發(fā)現(xiàn)，維生素E和維生素C補充療法對控制血壓基本上無作用。

肥胖可能占原發(fā)性高血壓中65%～75%那么高的危險性，所以了解肥胖與高血壓的相關(guān)關(guān)系有利于更好地了解大多數(shù)高血壓患者的病理生理過程。以前一向認(rèn)為脂肪組織主要是儲存能量的地方。瘦素是—種脂肪細(xì)胞激素，它的發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了我們在看待脂肪組織作用時一些根本性的改變。瘦素是一種強有力的體重控制劑，但越來越多的實驗研究證據(jù)表明，瘦素也可能是肥胖、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性和高血壓之間的一種重要聯(lián)系，而且這種聯(lián)系表現(xiàn)出一種很有前景的價值。不過，仍必須進一步研究和了解那些復(fù)雜的神經(jīng)激素通路，回答通過這些通路，脂肪細(xì)胞是如何傳遞信息給腎和心血管系統(tǒng)，從而影響血壓調(diào)節(jié)等問題。