心力衰竭是各種心血管疾病發(fā)展的最后階段，盡管其診斷和治療近年來得到很大進(jìn)展，但其死亡率仍然高居不下，據(jù)我國50家醫(yī)院住院病例調(diào)查，心力衰竭住院率占同期心血管病的20%，病死率卻占40%，提示預(yù)后兇險(xiǎn)。NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)患者年死亡率30%～40%，僅次于惡性黑色素瘤和小細(xì)胞肺癌。心衰的致死率甚至高于大多數(shù)惡性腫瘤，已成為心血管領(lǐng)域最后未攻克的堡壘，治療心力衰竭是對(duì)心臟疾病干預(yù)治療的最后機(jī)會(huì)。我國心衰患者已達(dá)400萬之多，用于心力衰竭診斷和治療的醫(yī)療衛(wèi)生支出高于其他疾病，費(fèi)用每年近100億元，2004年直接或間接用于心力衰竭的費(fèi)用估計(jì)為279億美元。在美國，每年約29億美元用于心力衰竭的藥物治療。隨著人口老齡化進(jìn)程，心衰的發(fā)病率和醫(yī)療耗資還將繼續(xù)攀升。不但給患者造成巨大身心痛苦，而且給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

（一）心力衰竭藥物治療進(jìn)展

1．新型控制心率藥物　新藥依伐布雷定（ivabradine），它是一種選擇性“funry”離子通道（If）抑制藥，能與竇房結(jié)處的If通道蛋白結(jié)合，通過減慢電沖動(dòng)發(fā)放頻率從而降低心率，而無神經(jīng)體液效應(yīng)。既往研究提示：心率是冠心病患者的危險(xiǎn)因素，選擇性If通道阻滯劑依伐布雷定在冠心病患者中具有顯著抗心肌缺血和降低心血管事件的療效，目前已用于治療不能耐受β阻滯藥的穩(wěn)定型心絞痛患者。2010年剛剛結(jié)束的斯德哥爾摩ESC大會(huì)公布了SHIFT（Systolic Heart failure treatment with the If inhibitor ivabradine Trial）研究結(jié)果，SHIFT研究目的是探討依伐布雷定是否對(duì)心率＞70／min的心衰患者有益。該研究是第一個(gè)專注于心衰人群的大型隨機(jī)臨床對(duì)照研究。首次證實(shí)心率是HF患者的危險(xiǎn)因素，臨床上需加強(qiáng)心率控制；依伐布雷定通過單純減慢心率可顯著改善HF患者的預(yù)后，降低其心血管死亡和HF住院風(fēng)險(xiǎn)。新任ESC主席SHIFT主要研究者Tomajda教授稱之為“心力衰竭藥物治療領(lǐng)域近10年來突破性進(jìn)展”。

2．新型正性肌力藥物　鈣離子增敏藥左西孟旦，歐洲心臟病學(xué)會(huì)2005指南和2008更新指南，以及2009美國AHA指南均將左西孟旦列為治療急性心衰的Ⅱa類推薦，證據(jù)等級(jí)為B?，F(xiàn)有的正性肌力藥物都是通過增加心肌細(xì)胞鈣離子濃度達(dá)到增強(qiáng)心肌收縮的作用，如：β受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺、多巴胺；磷酸二酯酶抑制藥：氨力農(nóng)、米力農(nóng)。鈣離子增敏是一類全新機(jī)制的具有正性肌力作用的抗心力衰竭藥物。左西孟旦（levosimendan）是其中代表藥物，其抗心力衰竭的機(jī)制如下。

（1）鈣離子敏感作用：左西孟旦可直接與肌鈣蛋白氨基端相結(jié)合，使鈣離子誘導(dǎo)的心肌收縮所必需的心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型得以穩(wěn)定，從而使心肌收縮力增加。與其他非洋地黃類正性肌力藥物不同，治療劑量下的左西孟旦并不通過增加心肌內(nèi)的cAMP濃度來發(fā)揮正性肌力作用。當(dāng)心肌收縮時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度高，而當(dāng)心肌舒張時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度低。左西孟旦的一個(gè)特點(diǎn)是當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度高（收縮）時(shí)，與肌鈣蛋白的親和力高，而當(dāng)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度低（舒張）時(shí)，與肌鈣蛋白的親和力低，因而左西孟旦可增加心肌收縮力而不影響心肌舒張功能。

（2）磷酸二酯酶抑制作用：大劑量左西孟旦具有一定的磷酸二酯酶抑制作用，可使心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，發(fā)揮額外的正性肌力作用。

（3）血管擴(kuò)張作用：左西孟旦具有強(qiáng)烈擴(kuò)張血管作用，主要使外周靜脈擴(kuò)張，也可使冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張。作用機(jī)制是通過激活A(yù)TP敏感的鉀通道使血管擴(kuò)張。降低前負(fù)荷，與其他非洋地黃類正性肌力藥物相比，左西孟旦的優(yōu)點(diǎn)是不增加心肌耗氧量、無致心律失常作用、無耐受性。

3．新型血管擴(kuò)張藥　B型鈉尿肽屬內(nèi)源性激素物質(zhì)，鈉尿肽不僅已經(jīng)成為反映心室負(fù)荷的生物標(biāo)記物，也被用于治療心力衰竭。B型鈉尿肽（BNP）通過環(huán)鳥苷酸介導(dǎo)作用于RAAS、精氨酸血管升壓素系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)。BNP可抑制間質(zhì)纖維化，心肌肥厚及血管平滑肌肥厚。奈西立肽（nesiritide）是重組的BNP，靜脈注射后有利尿、擴(kuò)血管作用，增加心排血量而不增加心率和耗氧量。該藥的作用并非單純血管擴(kuò)張作用，也兼有其他作用，如促進(jìn)鈉的排泄，產(chǎn)生一定的利尿作用；抑制RAAS系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而阻斷心衰發(fā)展和演變中的惡性循環(huán)等。國外指南建議在急性心衰患者中應(yīng)用該藥（Ⅱa類推薦，B級(jí)證據(jù)）。

4．新型醛固酮受體拮抗藥　Eplerenone是一種選擇性醛固酮阻滯藥。它作用于鹽皮質(zhì)激素受體而不作用于類固醇受體，因而避免了許多螺內(nèi)酯的不良作用。研究已證明它降低MI后左心室功能低下患者的病死率及心血管病住院。目前一項(xiàng)名為（Eplerenone Heart Failure Study）的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中，觀察它用于慢性心衰患者的效果。

5．精氨酸加壓素（AVP）受體拮抗藥　AVP由腦神經(jīng)垂體分泌，主要作用為維持血漿滲透壓以及促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放。精氨酸加壓素受體拮抗藥是一類新型利尿藥，可以阻斷腎小管細(xì)胞V2受體，具有排水不排鈉的特點(diǎn)，可改善腎功能，減少襻利尿藥的用量，特別適用于心衰合并低鈉血癥的患者。目前有非選擇性的血管升壓素受體拮抗藥考尼伐坦（conivaptan）和選擇性阻斷V2受體的托伐普坦（tolvaptan）、lixivaptan。ACTIV－CHF研究和最新公布的EVEREST研究證實(shí)托伐普坦（tolvaptan）可使心衰患者氣促和水腫明顯減輕，臨床狀況明顯好轉(zhuǎn)，但長期治療主要終點(diǎn)及復(fù)合終點(diǎn)并無差異。EVEREST研究表明，托伐普坦短期應(yīng)用可明顯改善臨床癥狀，但長期療效未顯示出任何優(yōu)勢(shì)。

6．阿利吉侖　阿利吉侖（aliskiren）是選擇性腎素抑制藥，小樣本研究可以降低BNP、NT－ProBNP及醛固酮水平，臨床意義局限，正在進(jìn)行中的ATMOSPHERE研究將給出答案。

（二）心力衰竭非藥物治療進(jìn)展

心臟再同步治療（CRT）為那些心室非同步的中重度心力衰竭患者提供了一個(gè)全新的治療方法。多項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)從本質(zhì)上證實(shí)這種方法的安全有效，患者的臨床癥狀、運(yùn)動(dòng)耐量以及心排血量等指標(biāo)都明顯得到改善。CRT對(duì)左心室結(jié)構(gòu)和功能的益處已在多中心臨床研究中得到證實(shí)。預(yù)防性ICD置入也已經(jīng)證實(shí)對(duì)心力衰竭患者的益處。NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)患者CRT治療獲益大。在雙心室起搏器（CRT－P）或兼?zhèn)銫RT和埋藏式心律復(fù)律除顫器（ICD）功能的CRT－D的選擇上，新指南建議左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）減低的心衰患者最為有效的治療選擇是CRT－D。這一結(jié)論是基于既往大規(guī)模、多中心、對(duì)照研究和Meta分析結(jié)果，CRT－P和CRT－D的證據(jù)水平相似。置入性裝置的檢測(cè)技術(shù)有希望提高我們對(duì)心力衰竭失代償事件的預(yù)測(cè)，能夠改變疾病的自然病程。其他裝置也正在研究對(duì)心力衰竭治療的益處。在許多方面，我們對(duì)疾病的治療正步入一個(gè)“裝置時(shí)代”，未來將會(huì)有更多置入性心力衰竭的治療裝置應(yīng)用于臨床。心臟再同步化治療（CRT）可降低NYHAⅣ級(jí)心衰患者的心衰住院率，而非病死率。對(duì)于置入CRT－D的患者，要求良好功能狀態(tài)下預(yù)期生存期超過1年。有明確證據(jù)支持合并左束支傳導(dǎo)阻滯的心衰患者CRT治療獲益最大。CARE－HF研究顯示，左束支傳導(dǎo)阻滯是臨床預(yù)后改善的預(yù)測(cè)因子，而PR間期延長和右束支傳導(dǎo)阻滯是臨床預(yù)后改善不佳的預(yù)測(cè)因子，其中5%的合并右束支傳導(dǎo)阻滯的心衰患者不良事件發(fā)生率更高。

（三）2008年ACC／AHA／HRS置入性心臟裝置指南中關(guān)于CRT和CRT－D置入適應(yīng)證

1．Ⅰ類適應(yīng)證，A級(jí)證據(jù)。同時(shí)滿足以下條件：①充分抗心力衰竭藥物治療后，NYHA心功能分級(jí)在Ⅲ級(jí)或不臥床的Ⅳ級(jí)；②竇性心律；③左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%；④QRS波寬度＞120ms。

2．Ⅱa類適應(yīng)證：①心房顫動(dòng)患者，合乎Ⅰ類適應(yīng)證的其他條件，可給予CRT及CRT－D治療（B級(jí)）；②常規(guī)心臟起搏并心室起搏依賴者，充分抗心力衰竭藥物治療后，NYHA心功能分級(jí)在Ⅲ級(jí)或不臥床的Ⅳ級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%，可給予CRT治療（C級(jí)）。

3．Ⅱb類適應(yīng)證：符合常規(guī)心臟起搏和（或）ICD適應(yīng)證并心室起搏依賴的患者，充分抗心力衰竭藥物治療后NYHA心功能分級(jí)在Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)，左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%，可給予CRT治療（C級(jí)）。

4．Ⅲ類適應(yīng)證：①無常規(guī)心臟起搏適應(yīng)證，單純LVEF降低的無癥狀性心力衰竭患者，不建議CRT治療（B級(jí)）；②由非心臟原因影響預(yù)期生存和心臟功能的患者不建議CRT治療（C級(jí)）。

（四）展望

未來心衰治療策略中調(diào)控有關(guān)心衰的神經(jīng)體液因子將比目前采用的單純抑制某種神經(jīng)體液因子更為重要。對(duì)心衰的治療逐步向細(xì)胞、基因和分子水平發(fā)展。非藥物治療有望成為藥物治療的有效伴隨手段。心血管病，尤其是心力衰竭的預(yù)防和教育將成為主旋律。此外，心臟移植、干細(xì)胞移植、促血管新生治療的方法在研究中已經(jīng)取得很大進(jìn)展，期待研究在將來獲得更進(jìn)一步突破，以使患者得到更大的受益。

（趙 強(qiáng) 曾武濤）