【概述】

1．定義　代謝綜合征（metabolic syndrome）是以多種心血管危險因素集聚為特征的臨床綜合征。該概念是由世界衛(wèi)生組織（WHO）于1998年開始推薦使用的，用以描述高血壓、肥胖、血脂紊亂和（或）胰島素抵抗（包括高胰島素血癥、空腹血糖升高和糖耐量異常）等多種代謝異常匯集于同一個體的臨床現(xiàn)象，既往有“死亡四重奏”“X綜合征”和“胰島素抵抗綜合征”等多種稱謂。

對于代謝綜合征的準確定義經(jīng)歷了比較長的過程，為使來自不同人種和國家的人群研究能夠相互比較，同時便于臨床醫(yī)師通過日常臨床檢測識別代謝綜合征個體，結(jié)合近年來有關(guān)代謝綜合征的流行病學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果，2005年4月，柏林國際糖尿病聯(lián)盟頒布了代謝綜合征的全球統(tǒng)一定義：以中心性肥胖為核心，并發(fā)血壓、血糖、三酰甘油（TG）升高和（或）高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）降低。

2．流行病學(xué)　隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展和人們生活方式的改變，代謝綜合征發(fā)病率逐年升高，全球范圍內(nèi)存在流行趨勢。流行病學(xué)的研究表明，代謝綜合征在不同的人種、國家、不同性別、年齡組的患病率為10%～50%，中國大陸年齡標化的患病率為9．8%～17．8%。代謝綜合征人群罹患心腦血管疾病，尤其是動脈粥樣硬化性疾病的危險性較非代謝綜合征人群明顯增加。據(jù)統(tǒng)計，代謝綜合征人群罹患心腦血管疾?。ü谛牟『椭酗L）風險增高3倍，心腦血管病死亡風險增高2倍，總死亡風險增高1．5倍，2型糖尿病風險增高5倍。因此從這個意義上來說，代謝綜合征人群就是心腦血管疾病和2型糖尿病的高危人群，對這類人群的主要危險因素進行早期診斷和實施早期干預(yù)，對于從整體上改善心腦血管疾病的流行和疾病的有效控制具有決定性意義。代謝綜合征已經(jīng)成為近20年來世界醫(yī)學(xué)研究的前沿和熱點。

3．發(fā)病機制　迄今為止，代謝綜合征的病因及發(fā)病機制仍未完全闡明。美國心臟學(xué)會／美國心肺和血液研究所／美國糖尿病學(xué)會發(fā)表的臨床共識中認為，中心性肥胖及脂肪組織功能障礙和胰島素抵抗是其發(fā)生和發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)的一系列獨立因素（如肝細胞、血管內(nèi)皮細胞、免疫細胞起源的一些分子）引起高血壓、高凝狀態(tài)、脂蛋白代謝異常和功能障礙可能是其心腦血管并發(fā)癥的核心和關(guān)鍵。

【診斷要點】

代謝綜合征的臨床表現(xiàn)是高血壓、肥胖、血脂紊亂和（或）糖尿病等多種代謝異常在同一個體的組合。迄今為止，已有至少6個國家或?qū)W術(shù)組織，包括世界衛(wèi)生組織（WHO，1999年）、美國國家膽固醇教育計劃成人治療組第3次指南（NECP ATPⅢ，2001年）和中華糖尿病學(xué)分會（CDS，2004年）對代謝綜合征提出了不同的診斷標準。關(guān)于代謝綜合征具體組分的確立、組分指標的異常閾值、某組分預(yù)報其他組分共同出現(xiàn)的能力、不同組分組合對有關(guān)風險的預(yù)報、確定診斷代謝綜合征所需的組分數(shù)目、通過干預(yù)研究來證實確立這些組分的有效性、其運用側(cè)重于科研還是臨床等，在不同的學(xué)術(shù)組織、國家和地區(qū)都有各自的側(cè)重。流行病學(xué)和臨床研究都提示很有必要建立一個統(tǒng)一的診斷標準。

國際糖尿病聯(lián)盟（2005年）確立了代謝綜合征的診斷標準，這一標準強調(diào)中心性肥胖的重要性（以腰圍進行判斷：男性腰圍≥102cm，女性腰圍≥88cm；中國人男性腰圍≥90cm，女性腰圍≥85cm），并有下列4項指標中的任意2項：①三酰甘油水平升高：TG≥1．7mmol／L（150mg／dl），或已接受相應(yīng)治療；②高密度脂蛋白膽固醇水平降低：HDL－C男性＜0．9mmol／L（40mg／dl），女性＜1．1mmol／L（50mg／dl），或已接受相應(yīng)治療；③血壓升高：SBP≥130mmHg，DBP≥85mmHg（1mmHg＝0．133 3kPa），或已接受相應(yīng)治療，或此前已診斷為高血壓；④空腹血糖升高：空腹血糖≥100mg／dl（5．6mmol／L），或已接受相應(yīng)治療，或此前已診斷為2型糖尿病。其中值得強調(diào)的是，腰圍的測定嚴格以肋弓下緣和髂嵴上緣的中間平面為準，既不是過臍平面，也不是最大凸起平面。

本診斷標準是國際糖尿病聯(lián)盟在美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南Ⅲ（NECP ATPⅢ）和世界衛(wèi)生組織有關(guān)代謝綜合征定義的基礎(chǔ)上，綜合來自世界6大洲各學(xué)科專家的意見而制定的。強調(diào)以中心性肥胖為核心成分，以脂質(zhì)代謝紊亂為根本潛在病因，簡單實用，能夠較好地評估和預(yù)示心腦血管病風險，并且便于不同種族和國家的人群間的比較，綜合反映了近年來對代謝綜合征基礎(chǔ)和流行病學(xué)研究的新進展，是目前逐漸為世界各國接受的關(guān)于代謝綜合征的全球新定義。值得在流行病學(xué)調(diào)查和臨床工作中推廣，并在實踐中不斷運用和完善。

【治療】

由于代謝綜合征患者發(fā)生心腦血管疾病的危險性明顯增加，而且多數(shù)患者在診斷代謝綜合征時就已經(jīng)存在心血管病變，因此現(xiàn)階段推薦的對于代謝綜合征的治療方案應(yīng)以減輕中心性肥胖和脂質(zhì)代謝紊亂為中心，以改善胰島素抵抗為靶點，綜合預(yù)防和治療多重心血管危險因素。其治療目的就是防治動脈粥樣硬化的形成，從而降低心腦血管病的發(fā)生率，延緩心腦血管病的進展，降低與其相關(guān)的患病率和病死率。此外，一個相關(guān)目標是降低無糖尿病臨床診斷的患者進展為2型糖尿病的風險。目前尚未有公認的代謝綜合征的臨床診療指南，現(xiàn)行的推薦方案基本是從預(yù)防和治療各危險因素入手的，這些治療方案均需循證醫(yī)學(xué)來證實。

其主要措施包括治療性生活方式的改變和藥物干預(yù)兩個方面。

1．治療性生活方式的改變　治療性生活方式的改變被認為是治療代謝綜合征首要的和必不可少的措施。研究表明，代謝綜合征患者的最大獲益來自于對生活方式的長期有效的干預(yù)。強化的生活方式干預(yù)可以有效地減輕中心性肥胖，降低胰島素抵抗，改善胰島素敏感性，從而防治各種代謝異常。其主要內(nèi)容包括：合理飲食，改變致動脈粥樣硬化的飲食習慣；增加體力活動，堅持適度體育運動；超重或肥胖患者減輕體重。

（1）飲食：代謝綜合征患者飲食構(gòu)成的基本原則是低熱量、低脂肪、適量優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)以及增加水果蔬菜和含復(fù)雜糖類（如全谷類食物）在膳食中的比重。建議代謝綜合征患者減少飽和脂肪、反式脂肪、膽固醇以及單糖的攝入。糖類提供的能量占60%～65%；脂肪占總能量的比例＜30%，其中飽和脂肪酸和多不飽和脂肪酸提供總能量的比例均不＞10%，膽固醇攝入量＜300mg／d；蛋白質(zhì)一般占總能量的10%～20%，不超過成年人的推薦膳食供給量［0．8g／（kg·d）］；纖維素攝入量20～35g／d，其中含可溶性纖維3～10g／d。合理飲食的具體做法包括改善飲食習慣（如制定減輕體重的目標，限定每餐攝入量，減少吃自助餐等），在低熱量飲食的基礎(chǔ)上堅持有規(guī)律地運動。

（2）運動：缺乏運動可進一步促進代謝綜合征發(fā)生和發(fā)展，適度的有氧運動有利于減輕體重，升高高密度脂蛋白膽固醇，改善胰島素抵抗。因此，堅持有規(guī)律地中等強度的體育運動是治療代謝綜合征的一個重要環(huán)節(jié)。目前推薦的標準活動量是最少堅持30～60min中等強度的運動，每周至少4～5d，每天堅持運動效果更佳。運動強度可用脈搏（次／min）來掌握，運動中最佳脈搏（次／min）＝170－年齡（歲），運動中最大脈搏（次／min）＝210－年齡（歲）?；颊邞?yīng)制定并保持規(guī)律的活動計劃，其形式包括游泳、快走、慢跑、打乒乓球或羽毛球等，尤其應(yīng)注意晚飯后進行適量運動，避免閑暇時靜坐不動。對確診心血管疾病的患者應(yīng)通過詳細的體力活動史和（或）運動試驗來評估風險指導(dǎo)治療，對新近急性冠脈綜合征或血供重建或充血性心力衰竭等高?；颊?，建議采用醫(yī)學(xué)監(jiān)控下的體力活動。對于已使用胰島素的糖尿病患者，應(yīng)避免在胰島素作用高峰時間運動，防止發(fā)生低血糖。

（3）減肥：鼓勵通過上述合理均衡的熱量攝取和適度的體力活動等行為計劃保持降低體重，開始的目標是從體重的基線水平緩慢減少，即使少量的體重減少都有益于健康。減輕體重的治療目標為：6～12個月減少體重的7%～10%，之后持續(xù)地降低體重，盡可能達到理想體重，使體重指數(shù)BMI＜25kg／m2，并使腰圍保持在男性＜102cm，女性＜88cm（中國人男性腰圍＜90cm，女性腰圍＜85cm）。

2．藥物干預(yù)和實施　盡管治療性生活方式的改變是治療代謝綜合征的基本治療措施，并已引起足夠的重視，但藥物治療對要求達到所建議的目標也是必需的。目前對代謝綜合征尚缺乏權(quán)威和綜合的干預(yù)指南，對各個組分的處理主要借用單一疾病的治療模式，每項代謝性危險因素的藥物治療建議及其強度都是基于當前相關(guān)的學(xué)科組織所制定的臨床治療指南。但是應(yīng)該明確的是，在多重危險因素同時存在時，藥物治療應(yīng)當針對代謝綜合征的所有組分，而非僅僅針對某一單一組分，應(yīng)探索降壓、調(diào)脂、降糖和減肥等方案的最佳組合以達最大效價比。

（1）代謝綜合征患者脂質(zhì)代謝紊亂的治療：代謝綜合征患者脂質(zhì)代謝紊亂的形式主要表現(xiàn)為高三酰甘油血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥，多數(shù)患者還合并有總膽固醇水平和低密度脂蛋白膽固醇水平升高。臨床和基礎(chǔ)的研究表明，高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化的獨立危險因素之一，長期控制血膽固醇在合適的水平可以預(yù)防動脈粥樣硬化，而降低血膽固醇可以減輕動脈粥樣硬化。近年來流行病學(xué)的研究資料同樣證實，高三酰甘油血癥是心血管事件的危險因素，并很可能也是冠心病的一個獨立預(yù)測因素；而高密度脂蛋白膽固醇水平和冠心病的發(fā)病率呈負相關(guān)。美國膽固醇教育計劃成人血脂指南（NCEP，ATPⅢ）認為，HDL－C低于40mg／dl是冠心病的主要危險因素之一，升高HDL－C水平和提高HDL－C功能是冠心病預(yù)防和治療的重要靶點。

高三酰甘油血癥的治療應(yīng)以生活方式的調(diào)整作為一線的治療措施，包括減輕體重、運動鍛煉、戒煙和限制酒精攝入、飲食控制（減少飽和脂肪酸食物和高糖類飲食）等。降低三酰甘油的藥物主要有貝特類、煙酸類、他汀類、膽酸鰲合劑和膽固醇吸收抑制藥，其中以貝特類為首選。該類藥物包括苯扎貝特、非諾貝特和吉非貝齊等，主要通過激活過氧化物酶體增殖子活化受體進而調(diào)節(jié)多種參與脂質(zhì)代謝基因的表達而發(fā)揮降脂作用。此外，貝特類藥物除降低三酰甘油外，也能降低膽固醇和升高高密度脂蛋白膽固醇。一級預(yù)防和二級預(yù)防試驗均證實，貝特類藥物能顯著降低高三酰甘油血癥患者冠心病的發(fā)病率和心血管終點事件的發(fā)生率；臨床研究也表明貝特類藥物能顯著抑制冠狀動脈粥樣斑塊形成和減輕血管狹窄程度，延緩冠狀動脈粥樣硬化進程，尤其適合于胰島素抵抗和2型糖尿病患者，提示貝特類藥物的冠狀動脈益處在有代謝綜合征的患者中可能更加顯著。

同樣，治療低高密度脂蛋白膽固醇血癥的一線治療也應(yīng)以生活方式的調(diào)整作為基本措施，尤其注意戒煙和有氧運動，飲酒有升高高密度脂蛋白膽固醇的作用，并呈劑量依賴性，但不提倡作為升高高密度脂蛋白膽固醇的常規(guī)途徑。煙酸是一種可溶性維生素B，對所有的脂蛋白均有益處，能降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及三酰甘油水平，也是升高高密度脂蛋白膽固醇水平作用最強的藥物。但是由于煙酸有面紅及影響糖尿病患者血糖代謝等不良反應(yīng)，限制了其在代謝綜合征患者調(diào)脂治療中的應(yīng)用。

降低LDL－C的藥物主要是他汀類藥物，其他藥物如煙酸和貝特類藥物具有中等程度降低LDL－C的作用，這兩種藥物被認為是在達到目標LDL－C水平后降低非HDL－C和升高HDL－C的二線藥物，同時也是治療嚴重高三酰甘油血癥患者以預(yù)防急性胰腺炎的一線藥物。他汀類藥物是目前臨床上最為廣泛使用的調(diào)脂藥物之一，他汀類藥物廣泛應(yīng)用于冠心病的一級預(yù)防和二級預(yù)防，顯著降低了心腦血管事件和心腦血管性死亡，其卓越的療效與降低總膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇水平顯著相關(guān)。強化降脂以改善高?；颊唛L期預(yù)后已成為目前研究與治療領(lǐng)域的焦點。

目前針對代謝綜合征患者致動脈粥樣硬化性血脂異常的治療建議主要基于NCEP ATPⅢ指南。其治療主要目標是參考Framingham評分法，綜合個體存在的心血管危險因素進行10年缺血性心血管病發(fā)病絕對危險的評估，分為高危、中高危、中危和低危。優(yōu)先降低LDL－C達到各自水平：其中高危患者＜100mg／dl（可選擇＜75mg／dl）；中高?；颊撸?30mg／dl（可選擇＜100mg／dl），中?；颊撸?30mg／dl；低?；颊撸?60mg／dl。在LDL－C達到目標水平后，次要目標是降低非HDL－C：如果三酰甘油≥200mg／dl，非HDL－C治療所要達到的目標水平，在各危險分層中比相應(yīng)LDL－C目標值高30mg／dl；如果在LDL－C達到治療目標水平后三酰甘油≥200mg／dl，要考慮增加其他治療來達到非HDL－C治療目標。第三目標：在非HDL－C達到目標水平后，如果男性HDL－C＜40mg／dl或者女性＜50mg／dl，則在針對致動脈粥樣硬化性血脂異常標準治療的同時應(yīng)盡可能升高HDL－C水平，根據(jù)患者的風險分層加強生活方式干預(yù)治療或給予藥物治療以升高HDL－C，升高HDL－C沒有目標值，但是應(yīng)該在標準治療的基礎(chǔ)上盡可能升高HDL－C水平。如果三酰甘油≥500mg／dl，那么降低三酰甘油水平就成為比降低LDL－C更重要的目標，因為此時降低胰腺炎發(fā)生風險已經(jīng)成為首要治療目的。對于混合型高脂血癥患者如果單獨使用他汀類藥物不能使非HDL－C達標，可以增加煙酸或貝特類（最好是非諾貝特）藥物能取得相對較好的治療效果。需要注意的是聯(lián)合應(yīng)用貝特類（尤其是吉非羅齊）和他汀類藥物時，吉非貝齊可以通過抑制葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶影響他汀類藥物的清除而升高他汀類藥物的血藥濃度，容易出現(xiàn)嚴重的肌病。

（2）代謝綜合征患者高血壓的藥物治療：代謝綜合征患者高血壓的發(fā)生與其他組分的關(guān)系尚未完全闡明，但是臨床流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究的結(jié)果均提示血糖、血脂、中心性肥胖和胰島素抵抗都可能部分地參與了高血壓的發(fā)生，因此積極減輕體重，控制血糖和血脂，改善胰島素抵抗的措施都有益于代謝綜合征患者血壓的控制。

對于血壓水平處于高血壓前期即血壓為130～139／85～90mmHg的患者，應(yīng)最大限度地利用生活方式的改變來降低血壓，如控制體重、加強體力活動、適量飲酒、減少鈉鹽的攝入、強調(diào)增加新鮮水果、蔬菜和低脂奶的攝入。當血壓≥140／90mHg（或伴有糖尿病的患者血壓≥130／80mmHg）時，根據(jù)需要給予降血壓藥物以達到目標血壓水平。其治療目標是降低血壓至少達到＜140／90mmHg；高血壓并糖尿病患者的治療目標為130／80mmHg以下；當尿蛋白排泄量達到1g／24h時，治療的目標值更低，為125／75mmHg以下。

流行病學(xué)的研究資料提示，代謝綜合征患者運用不同種類的降血壓藥物預(yù)防糖尿病發(fā)生的比例是不同的。研究發(fā)現(xiàn)，凡是RAS的阻斷藥包括ACEI類和ARB類藥物均可使高血壓患者新發(fā)生的糖尿病減少，因此ACEI類和（或）ARB類藥物被推薦為代謝綜合征患者首選的降血壓藥物。當單一藥物有效時，應(yīng)優(yōu)先選用ACEI類或ARB類；需要聯(lián)合用藥時，也應(yīng)當以其中一種為基礎(chǔ)；如果患者不能耐受，兩者可以互換。ACEI類和ARB類藥物對腎臟有獨特的保護作用，且有代謝上的好處，一旦出現(xiàn)微量白蛋白尿即應(yīng)使用ACEI類和ARB類藥物。多個大規(guī)模的臨床試驗證實ACEI類或ARB可以改善胰島素抵抗，降低新發(fā)糖尿病的危險和心血管終點事件的發(fā)生率。

利尿藥和β受體阻滯藥治療高血壓時盡管可以降低其心血管并發(fā)癥，但同時也易加重代謝綜合征患者的代謝紊亂。聯(lián)合使用利尿藥和β受體阻滯藥使血糖更加難以控制，加劇胰島素抵抗、高尿酸血癥和血脂紊亂，同時β受體阻滯藥治療高血壓使體重增加，加重代謝綜合征。因此，利尿藥和β受體阻滯藥對有代謝綜合征的高血壓患者而言，均不是最佳的降壓藥物。鈣離子拮抗藥致新發(fā)糖尿病的比例介于ACEI類和（或）ARB類與利尿藥和β受體阻滯藥之間，如果使用ACEI類和（或）ARB類藥物后，血壓仍不能降低到目標值時，可以加用鈣離子拮抗藥。

（3）代謝綜合征患者高血糖的治療：盡管國際糖尿病聯(lián)盟對代謝綜合征患者的定義僅僅提供了空腹血糖值的切點，但實質(zhì)上其血糖代謝異常包括葡萄糖調(diào)節(jié)功能受損［包括空腹血糖調(diào)節(jié)受損和（或）糖耐量異常］或者已經(jīng)臨床確診的糖尿病。對于葡萄糖調(diào)節(jié)功能受損的患者，主要措施是鼓勵降低體重和增加體力活動等生活方式干預(yù)，能夠有效地預(yù)防或減緩進展為2型糖尿病的進程。近年來，針對代謝綜合征葡萄糖調(diào)節(jié)功能受損，積極使用雙胍類、α葡萄糖苷酶抑制藥和（或）噻唑烷二酮類等藥物，證實在延緩或預(yù)防2型糖尿病發(fā)病的作用方面，α葡萄糖苷酶抑制藥有令人滿意的預(yù)防效果，α葡萄糖苷酶抑制藥是目前唯一獲得美國FDA批準用于治療糖耐量異常的藥物。

對于已經(jīng)臨床診斷為2型糖尿病的代謝綜合征患者，應(yīng)及早進行生活方式干預(yù)和積極的藥物治療，盡可能達到接近正常的糖化血紅蛋白A1c＜5．6%。口服降糖藥物包括促胰島素分泌劑、雙胍類、α葡萄糖苷酶抑制藥和噻唑烷二酮類藥物。臨床試驗結(jié)果提示單一用藥很難理想控制血糖，建議聯(lián)合用藥，2型糖尿病患者也應(yīng)在病程早期使用胰島素。存在胰島素抵抗患者，目前建議使用雙胍類、噻唑烷二酮類藥物和（或）α葡萄糖苷酶抑制藥阿卡波糖，除發(fā)揮降糖作用外，可增加機體對胰島素的敏感性，發(fā)揮降糖作用。

（4）代謝綜合征患者胰島素抵抗的治療：葡萄糖調(diào)節(jié)功能受損（包括空腹血糖調(diào)節(jié)受損和糖耐量異常）或者已經(jīng)臨床確診的糖尿病是代謝綜合征重要的臨床表現(xiàn)之一。目前的臨床和基礎(chǔ)研究都表明，葡萄糖調(diào)節(jié)功能受損是進展為臨床糖尿病的中間狀態(tài)，稱為糖尿病前期。其共同的發(fā)病機制可能都與胰島素抵抗關(guān)系密切。增強外周組織對胰島素的敏感性、改善胰島素抵抗可能是延緩或預(yù)防代謝綜合征患者進展為2型糖尿病，從而進一步降低其心血管并發(fā)癥的有效措施。

目前運用于臨床的提高胰島素敏感性的藥物有二甲雙胍、噻唑烷二酮類和ACEI／ARB類藥物。這些藥物通過改善胰島素抵抗，減少由胰島素抵抗引起的代謝異常。

二甲雙胍依靠增強胰島素介導(dǎo)的胰島素受體酪氨酸激酶活性可增強胰島素的敏感性，可降低代謝綜合征患者的高胰島素血癥，改善胰島素抵抗，從而改善代謝綜合征患者的多項生物學(xué)指標。

噻唑烷二酮類是過氧化物酶增殖激活受體－γ（PPAR－γ）的高度選擇性及強力激動藥。PPAR－γ激活后可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，抑制炎性反應(yīng)，阻止脂肪細胞過度增殖，保護胰島B細胞，能增加胰島素抵抗患者的葡萄糖移去率及胰島素敏感指數(shù)，改善胰島素抵抗，并降低其空腹及餐后胰島素水平，可使約80%的患者糖耐量恢復(fù)正常。而且有研究證實噻唑烷二酮類還可以降低三酰甘油，升高HDL－C的水平，降低尿白蛋白排泄率，降低血漿CRP和纖溶酶原激活物抑制藥PAI－Ⅰ的水平，但同時也增加低密度脂蛋白膽固醇水平。曲格列酮由于有很強的肝臟毒性，已經(jīng)很少用于臨床。吡格列酮和羅格列酮是噻唑烷二酮類的代表，可以選擇性地激活PPAR－γ，發(fā)揮胰島素增敏作用。羅格列酮是目前可在臨床單用的噻唑烷二酮類藥物，同時也可與二甲雙胍類合用。大規(guī)模的臨床試驗PROactive和ABPM證明，吡格列酮和羅格列酮還有一定的降血壓作用。但是最近剛揭曉的大規(guī)模臨床試驗DREAM、ADOPT顯示，雖然羅格列酮可以有效減緩糖尿病的進展，但是卻增加了患心力衰竭的危險性，使其在代謝綜合征患者中的應(yīng)用遭受質(zhì)疑。CHICAGO試驗揭示了吡格列酮可以有效減少增生的頸動脈內(nèi)膜中層厚度，而且與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥ACEI以及他汀類藥物長期聯(lián)合服用，有利于增加代謝綜合征患者的遠期生存率。

RAS系統(tǒng)在代謝綜合征的發(fā)病中起重要作用，其拮抗藥包括ACEI類和ARB類藥物，也被多個大規(guī)模臨床試驗證實可以改善胰島素抵抗，降低新發(fā)糖尿病危險和心血管終點事件發(fā)生率。最近有研究表明，ARB類藥物替米沙坦等同時具有ARB及PPAR－γ激動藥的作用。尤其是替米沙坦，對于PPAR－γ激活作用強度可達到吡格列酮的1／3，并可通過選擇性地拮抗AT1受體，抑制RAS系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交感神經(jīng)過度興奮，發(fā)揮抗炎效應(yīng)，同時還可以有效抵消PPAR－γ激動藥所致的體液潴留的不良反應(yīng)，但其對代謝綜合征的遠期效果仍需進一步明確。

（5）代謝綜合征患者藥物減肥治療：改善生活方式無效時可以考慮藥物減肥。減肥藥物種類很多，但多數(shù)仍處于臨床或臨床前研究階段，按作用機制可分為3類：①抑制食欲類藥物，通常作用于中樞神經(jīng)或周圍神經(jīng)系統(tǒng)；②抑制腸道消化吸收藥物，主要作用于胃腸道，減少能量吸收；③增加能量消耗藥物，作用于代謝過程，加快能量的消耗。

西布曲明（sibutramine）是去甲腎上腺素和5－羥色胺重攝取抑制藥，1997年獲美國國家食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準，主要通過產(chǎn)生飽脹感和生熱作用治療肥胖癥。此外，西布曲明能提高血液中高密度脂蛋白膽固醇水平，并能促進糖尿病患者的血糖控制，但其升高血壓和加快心率的不良反應(yīng)限制了它在臨床上的應(yīng)用。該藥上市后，其增加心血管不良事件的報道從未間斷過。因此，2005年美國FDA提醒公眾要謹慎使用西布曲明，并注意監(jiān)測其安全性；2007年，日本厚生省提醒慎用含有鹽酸西布曲明成分的減肥食品；中國國家食品藥品監(jiān)督管理局也在2009年2月26日明確公示，要求藥品生產(chǎn)企業(yè)將用藥風險告知醫(yī)生和患者，并立即修改完善說明書。之后，美國FDA曾就西布曲明對心血管的影響進行了6年的試驗，認為西布曲明肯定增加心血管疾病的風險。2009年11月，美國FDA試驗數(shù)據(jù)一經(jīng)公布，美國雅培公司就著手開始在美國撤回西布曲明（商品名：諾美婷）。2010年1月21日，歐洲藥物管理局也宣布暫停含西布曲明成分的減肥藥在歐洲市場銷售。2010年10月8日，美國雅培公司發(fā)布聲明，在美國和中國香港市場上主動撤回其減肥藥諾美婷的銷售和注冊。2010年10月30日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布通知：由于使用減肥輔助治療藥物西布曲明（商品名：曲美、澳曲輕、曲婷）可能增加嚴重心血管風險，減肥治療的風險大于效益，因此決定停止西布曲明制劑和其原料藥在我國的生產(chǎn)、銷售和使用，已上市銷售的藥品由生產(chǎn)企業(yè)負責召回銷毀。就此，問世僅13年的西布曲明徹底退出市場。

大麻素受體－1（cannabinoid receptor－1，CB－1）阻滯藥利莫那班（rimonabant）被認為是有前途的減肥藥物，已完成Ⅲ期臨床研究。CB－1受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是下丘腦腹內(nèi)側(cè)和伏隔核區(qū)域，可提高飽食感并有效減輕體重，且不良反應(yīng)發(fā)生率很小。高選擇性5－羥色胺受體激動藥APD－356已進入Ⅱ期臨床研究階段，能使肥胖患者產(chǎn)生飽脹感，減少攝食量，減輕體重，對目標受體的選擇性和耐受性良好。

胰高血糖素樣肽－1（glucagon－like peptide－1，GLP－1）是一種作用于周圍神經(jīng)的胰島素肽類胃腸激素，主要產(chǎn)生于遠段回腸和結(jié)腸?？裳舆t胃排空、抑制胰高血糖素的分泌，刺激血糖引起的胰島素分泌，提高胰島素敏感度，延緩或防止胰島B細胞產(chǎn)生胰島素功能的衰退，改善糖尿病患者血糖水平并增加飽食感。GLP－1的激動作用可以通過類似物的直接給藥實現(xiàn)。

抑制腸道消化吸收藥物奧利司他（orlistat）是一種胃腸道脂肪酶抑制藥，1999年在美國上市，可妨礙飲食中脂肪的吸收，未被吸收的脂肪從胃腸道被排泄掉，減少食物中能量的吸收量。還可調(diào)節(jié)肥胖患者的血脂平衡和糖代謝，并降低高血壓。服用奧利司他期間若進食高脂肪飲食會導(dǎo)致腸胃產(chǎn)氣、大便油膩、排便急迫以及腹痛等不良反應(yīng)，長期用藥還可能引起脂溶性維生素的吸收不良。2009年美國FDA的公告稱，自1999—2008年，F(xiàn)DA共接到32起服用Orlistat后出現(xiàn)肝臟損傷的報告，其中的27例進行了住院治療，6例出現(xiàn)肝功能衰竭跡象，這其中大部分人出現(xiàn)了皮膚泛黃、黃疸、無力以及胃痛等癥。因此，使用奧利司他的消費者在出現(xiàn)前述癥狀時應(yīng)該及時向?qū)I(yè)醫(yī)護人員進行咨詢。

提高休息代謝率和生熱是一類使肥胖患者增加能量消耗達到減重目的的藥物。人生長激素（Human growth hormone，HGH）是體內(nèi)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)激素，具有刺激脂肪細胞代謝的作用。肥胖患者體內(nèi)缺乏HGH，然而它用于減肥的臨床研究結(jié)果會導(dǎo)致胰島素抵抗和葡萄糖耐受的不良反應(yīng)。源自HGH碳端片段的合成肽類新藥AOD－9604的Ⅱ期臨床研究表明，它有HGH的刺激脂肪細胞代謝的作用，但不良反應(yīng)少，能有效地減輕肥胖癥患者的體重。β腎上腺素能激動藥在脂肪細胞中能選擇性地作用于β3受體，可以通過對脂肪細胞線粒體的作用促進熱量生成，從而提高代謝率和減少身體脂肪。目前進入臨床研究的β3受體激動藥有SR58611A，CL316243和N－5984等，它們對β3受體有高度親和力與選擇性，生熱效果較好。

總之，雖然研發(fā)中的減肥藥種類繁多，但目前較為廣泛應(yīng)用的還僅僅限于抑制腸道消化吸收的藥物奧利司他，抑制食欲的藥物西布曲明已于2010年10月在全球范圍內(nèi)全面叫停。正在研發(fā)中的藥物，已完成Ⅲ期臨床研究的品種僅有大麻素受體－1阻滯藥利莫那班；進入Ⅱ期臨床研究的有高選擇性5－羥色胺受體激動藥APD－356等。隨著人們對肥胖的病因、食欲調(diào)節(jié)及能量平衡調(diào)節(jié)機制研究的不斷深入以及更多藥物作用的發(fā)現(xiàn)，將有更多、更新和更安全有效的減肥藥物被研發(fā)成功。

（6）代謝綜合征患者纖溶功能異常的治療：大多數(shù)代謝綜合征患者表現(xiàn)出血栓前狀態(tài)，其特征為纖溶酶原激活物抑制物－1（PAI－1）和纖維蛋白原水平增高。其直接后果是纖溶活性受損，當與諸多代謝紊亂因素共同作用時，大大增加了血管病變和血栓形成的可能性。健康人群的調(diào)查顯示，血漿PAI－1水平升高主要與性別、年齡、體重指數(shù)、TG、吸煙習慣、鹽攝入、PAI－1基因多態(tài)性和血管緊張素基因型有關(guān)。目前尚無針對性降低PAI－1的特殊治療藥物，運動和飲食控制是簡單而有效的降低PAI－1、改善代謝紊亂的措施。建議10年CHD風險≥10%的代謝綜合征患者及患有2型糖尿病或已有動脈粥樣硬化疾病表現(xiàn)的患者應(yīng)用小劑量阿司匹林（＜300mg／d）；有阿司匹林應(yīng)用禁忌的患者應(yīng)該考慮應(yīng)用氯吡格雷。此外，研究還表明部分藥物對降低PAI－1有作用，如二甲雙胍可以通過改善胰島素敏感性而降低PAI－1，某些他汀類藥物（如普伐他?。┯忻鞔_的降低PAI－1、促進纖溶活性的作用。

綜上所述，目前對代謝綜合征的各個成分的處理主要借用單一疾病的治療模式，目前尚缺乏權(quán)威的和綜合的干預(yù)指南。由于代謝綜合征不完全等同于糖尿病等單一疾病，在多重危險因素同時存在情況下，降壓、調(diào)脂、降糖和減肥等方案如何組合以達到最大的效價比值得進一步深入研究。此外，代謝綜合征有不同的表現(xiàn)形式，其靶器官損害的程度也有所差異，如何針對每一個體的不同病情采取個體化治療值得探討。現(xiàn)在用于代謝綜合征治療的藥物還局限于糖尿病、高血脂和高血壓的范疇，隨著對代謝綜合征發(fā)病機制研究的深入，越來越多的治療靶點得以確立，及時進行新藥研發(fā)，從多個環(huán)節(jié)進行干預(yù)無疑將大大提高代謝綜合征的治療效果。鑒于代謝綜合征病因的多樣性、發(fā)病機制的復(fù)雜性以及較高的心血管事件罹患率，制定代謝綜合征的規(guī)范化治療指南迫在眉睫。

【預(yù)防】

如前所述，代謝綜合征為多重心血管危險因素聚集所致，其防治的根本目標在于預(yù)防心血管疾病和2型糖尿病的發(fā)生。作為一級預(yù)防措施，早期綜合干預(yù)為其主要預(yù)防手段。從二級預(yù)防的角度出發(fā)，早期診斷和有效干預(yù)將有助于疾病及其并發(fā)癥的預(yù)防。代謝綜合征的綜合防治措施以大力開展健康教育、建立健康的生活方式、堅持科學(xué)的飲食計劃和運動療法為側(cè)重點，應(yīng)立足于對不良生活方式的早期干預(yù)，防止中心性肥胖的發(fā)生。積極預(yù)防和診斷治療肥胖、高血糖、高血壓、血脂紊亂并盡早達標。具體內(nèi)容包括健康意識教育、飲食教育和運動教育三方面。

健康意識教育是綜合防治代謝綜合征較為有效的人群防治途徑。它能使患者樹立健康觀念，掌握預(yù)防疾病的知識和技能，降低或消除影響健康的危險因子，無論是城市居民還是農(nóng)村居民，有效地干預(yù)和預(yù)防確能提高群眾的衛(wèi)生保健知識。無論從疾病治療的成本效果角度分析，還是從實施干預(yù)難易程度的角度看，健康教育都具有極大的優(yōu)越性。國內(nèi)多項實驗研究表明，健康意識教育可以改變代謝綜合征患者不良生活方式。依從性通常是指一個人的行為與治療和健康指導(dǎo)保持一致的程度。患者治療依從性取決于醫(yī)護人員和患者兩個方面，一方面醫(yī)護人員在對患者進行健康意識教育時，態(tài)度和藹、熱情、責任心強，患者治療依從性就會高；另一方面，通過對患者進行健康意識教育，可提高患者對代謝綜合征主要危害和相關(guān)知識的了解，增加其對疾病的預(yù)防措施、健康信念和文化素養(yǎng)，提高治療依從性。在進行代謝綜合征防治的健康教育過程中，還應(yīng)注意綜合措施的應(yīng)用，綜合各種方式的優(yōu)勢，如利用圖書信息、宣傳媒體、口頭講解、示范訓(xùn)練等健康教育，能起到事半功倍的作用，節(jié)省人力物力。此外，健康意識教育可以改變代謝綜合征患者的心理反應(yīng)，當機體受到內(nèi)外環(huán)境的不良刺激時，可引起情緒激動，使交感神經(jīng)興奮，血壓升高。對于精神壓力過大、心情抑郁的患者，對其進行有效的、針對性強的心理健康教育，樹立戰(zhàn)勝疾病的勇氣，糾正錯誤的行為，則會對代謝綜合征的人群防治工作產(chǎn)生積極作用。

飲食教育為綜合防治代謝綜合征的基礎(chǔ)，它需要患者的密切配合。飲食生活與個人嗜好以及生活背景有著密切的關(guān)系，不僅僅是“只要把飲食吃下就好”這樣的營養(yǎng)水平觀念，還應(yīng)按照生活環(huán)境的實際情況采取靈活的指導(dǎo)方法，科學(xué)合理地進行飲食調(diào)理。改變飲食生活方式與意識的改變是緊密相連的，這個過程會給患者帶來一定的負擔，但意識的改變可以提高患者的能動性。在群體干預(yù)中施加一定的制約，形成符合要求的方式，持之以恒，在實踐中提高自我管理意識，有利于提高治療效果。對目標人群進行宣傳教育，進行系統(tǒng)的飲食調(diào)理和控制教育，全面把握多種危險因素的控制關(guān)鍵，可改善患者的血糖、血壓、血脂控制水平，減輕體重，消除患者病情，使患者早日康復(fù)，從而降低整個人群的心腦血管疾病和2型糖尿病的發(fā)生和死亡。因此，飲食教育在人群防治中是十分重要的。

運動教育為綜合防治代謝綜合征的重要組成部分。代謝綜合征的發(fā)病機制可分為基礎(chǔ)病因和加重因素，而這兩個緊密相連的因素即肥胖和胰島素抵抗。研究表明，體重超標常常與血脂代謝密切相關(guān)，超重患者的血清膽固醇水平和三酰甘油水平比對照組明顯升高。研究表明通過合理運動及控制飲食，肥胖者能較好地減輕體重并能降低體重指數(shù)，血漿膽固醇和三酰甘油也有明顯下降。適當?shù)挠醒踹\動，堅持每周4～5次，每次30min左右中等強度的有氧鍛煉，可以增強機體對胰島素的敏感性，使肌肉組織對葡萄糖的利用增加，血糖下降，代謝紊亂得到改善。減肥幾乎能減輕代謝綜合征所有的組分，目前尚無安全有效的強減肥藥物。但大量臨床經(jīng)驗表明，只要有決心、有毅力，嚴格控制飲食，增加體力活動就可達到減肥的目的。運動能降低收縮壓又能降低舒張壓。研究表明，每減輕體重10kg，收縮壓下降5～20mmHg。近年來，高度肥胖者手術(shù)減重后血壓、血糖、血脂水平完全恢復(fù)正常，也從另一個側(cè)面支持肥胖引起的胰島素抵抗是發(fā)生代謝綜合征的基本原因。運動與減肥對改善血脂異常、高血壓及胰島素抵抗均具有良好的作用。因此提倡有計劃、有規(guī)律地鍛煉。

總之，面對代謝綜合征所帶來的挑戰(zhàn)，臨床醫(yī)護人員工作的應(yīng)對之策，應(yīng)將減重和改善胰島素抵抗為目標的治療性強化生活方式干預(yù)放在首位，將疾病綜合防治重點從控制治療已形成的危險因素前移至預(yù)防和遏制危險因素的產(chǎn)生，特別是多種危險因素的形成。強調(diào)采取聯(lián)合干預(yù)措施預(yù)防代謝綜合征是防止代謝綜合征的根本和關(guān)鍵。

【最新進展和展望】

現(xiàn)階段的研究結(jié)果已經(jīng)確定代謝綜合征的中心環(huán)節(jié)是肥胖和胰島素抵抗，其主要組分是中心性肥胖、2型糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、血脂異常以及高血壓，所涉及的疾病狀態(tài)還包括高尿酸血癥、非酒精性脂肪肝病、微量白蛋白尿、血管內(nèi)皮功能異常、神經(jīng)內(nèi)分泌異常、凝血與抗凝及纖溶機制平衡失調(diào)、低度炎癥反應(yīng)及多囊卵巢綜合征等。隨著研究的深入，將進一步揭示可能還會有新的疾病狀態(tài)加入到其中來，提示代謝綜合征的本質(zhì)可能是多方面的，其發(fā)病機制可能更復(fù)雜，許多機制尚有待將來進一步闡明。

現(xiàn)在用于治療代謝綜合征的藥物還局限于糖尿病、高血脂和高血壓的范疇，目前尚缺乏特異性的針對代謝綜合征的多靶點藥物，除上述治療藥物外，新型減肥藥物內(nèi)源性大麻素受體阻斷藥利莫那班（rimonabant）被證實有顯著地減少內(nèi)臟脂肪和改善代謝的作用，但僅輕度影響血壓。鑒于該藥的不良反應(yīng)，美國食品藥品監(jiān)督管理局尚未批準該藥應(yīng)用于臨床。近來一些中醫(yī)特色療法及治療新靶點的研究仍在不斷展開。隨著對代謝綜合征發(fā)病機制研究的深入，越來越多的治療靶點得以確立，及時進行新藥開發(fā)，從多個環(huán)節(jié)進行干預(yù)將大大提高代謝綜合征的治療效果。

有關(guān)防治代謝綜合征藥物的大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)試驗?zāi)壳叭栽谶M行中，如國際上的ONTARGET、NAVIGATOR以及PROTECTION系列試驗等；在我國，衛(wèi)生部心血管病防治中心牽頭進行的國家“十一·五”科技支撐項目“代謝綜合征的發(fā)病趨勢及綜合控制研究”中，其中2項大規(guī)模隨機化臨床試驗研究，重點探討吡格列酮和替米沙坦對代謝綜合征的防治作用。這些重要的大規(guī)模多中心臨床試驗的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)將陸續(xù)揭曉，其結(jié)論有望對代謝綜合征的更加卓有成效的防治和控制提供指導(dǎo)性的建議。

（熊 艷 柳 俊 曾武濤）

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