WHO的妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）分類將妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤分為以下類型：惡性腫瘤（妊娠絨毛膜癌和胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤）和瘤樣病變、水泡狀胎塊（完全性、部分性、侵襲性和轉(zhuǎn)移性）、胎盤部位過度生長(zhǎng)以及胎盤部位結(jié)節(jié)或斑塊。GTD 的發(fā)病過程及發(fā)病機(jī)制是極其復(fù)雜的，癌基因、抑癌基因、細(xì)胞因子、細(xì)胞增殖相關(guān)基因、細(xì)胞凋亡相關(guān)基因等均參與了此過程，且彼此間相互作用。

1.癌基因、抑癌基因與妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤

（1）c-erbB-2：研究發(fā)現(xiàn)40%的完全性水泡狀胎塊、66.7%侵襲性水泡狀胎塊及100%絨癌中有c-erbB-2表達(dá)，且顯示出高度增殖及浸潤(rùn)能力。c-erbB-2定位于絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞的胞膜上，也許可影響GTD的發(fā)展。

（2）ras與rasGAP：ras GTP酶活性蛋白（ras GTP activity protein，RasGAP）蛋白表達(dá)水平與人GTD的惡性表型及其浸潤(rùn)能力成負(fù)相關(guān)。正常胎盤及非浸潤(rùn)性水泡狀胎塊表達(dá)豐富的RasGAP，絨癌組織幾乎不表達(dá)RasGAP蛋白，說明RasGAP調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞增生，RasGAP蛋白滅活時(shí)，細(xì)胞則向惡性腫瘤發(fā)展。RasGAP存在于人胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞，RasGAP蛋白的表達(dá)是通過細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK及c-Jun、c-Fos蛋白的級(jí)聯(lián)放大作用，且此作用獨(dú)立于蛋白激酶C誘導(dǎo)的途徑。

（3）MMPS與TIMPS：基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPS）在腫瘤轉(zhuǎn)移中破壞局部組織及基膜而利于腫瘤生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移，同時(shí)改建細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)腫瘤新生血管的形成。MMPS的組織抑制因子（tissue inhibitor of matrix metallo proteinase，TIMPS）通過抑制MMPS而抑制腫瘤浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。在正常胎盤、部分性水泡狀胎塊、完全性水泡狀胎塊的合體滋養(yǎng)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)有TIMPs的強(qiáng)陽性表達(dá)，而在絨毛膜癌無表達(dá)。由此可見MMPS/TIMPs在GTD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定作用。

（4）PA與PAI：纖維蛋白溶酶原激活劑（plasmino-gen activator，PA）有組織型（tissuetype PA，tPA）和尿激酶型（urokinase-type PA，uPA）2種形式。許多腫瘤的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移細(xì)胞及周圍鄰近細(xì)胞uPA、uPA受體（uPA receptor，uPAR）高水平表達(dá)，以降解細(xì)胞外基質(zhì)，利于腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移，而uPA抑制劑-纖溶酶原激活物抑制劑1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）則抑制其浸潤(rùn)能力。胎盤發(fā)育早期，滋養(yǎng)細(xì)胞侵入子宮肌層，進(jìn)入基底層及血管，并伴隨黏附和細(xì)胞凋亡，浸潤(rùn)過程有tPA、uPA、PAI-1的產(chǎn)生。uPA與uPAR結(jié)合可誘導(dǎo)蛋白分解及胎盤植入中母體蛻膜的重建，滋養(yǎng)細(xì)胞中uPAR可促進(jìn)黏附、轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)，腫瘤組織中uPAR高水平預(yù)示預(yù)后差。uPAR定位于子宮內(nèi)妊娠、異位妊娠的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞，而呈不典型增生的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞則無uPAR表達(dá)。

2.細(xì)胞因子與妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤

（1）EGF與EGFR：表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）和表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）發(fā)生作用時(shí)，通過一系列信號(hào)傳遞，改變細(xì)胞的骨架結(jié)構(gòu)，使細(xì)胞發(fā)生分化、分裂和增殖。EGF位于水泡狀胎塊和侵襲性水泡狀胎塊的合體滋養(yǎng)細(xì)胞，EGFR位于水泡狀胎塊、侵襲性水泡狀胎塊的合體滋養(yǎng)細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，絨毛膜癌的合體滋養(yǎng)細(xì)胞和細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞均表達(dá)EGF、EGFR，EGF在GTD中存在自分泌-旁分泌機(jī)制。人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）是GTD惡變及預(yù)后的指標(biāo)，HCG升高預(yù)示疾病惡化，水泡狀胎塊可能向侵襲性水泡狀胎塊或絨毛膜癌轉(zhuǎn)化。EGF可調(diào)節(jié)絨毛膜癌HCG亞單位的轉(zhuǎn)錄。

（2）TGF：TGF-α是重要的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)因子，它在完全性水泡狀胎塊的胎兒-母體界面的定位、作用尚不清楚。TGF-α在水泡狀胎塊的細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞、合體滋養(yǎng)細(xì)胞胞質(zhì)中的表達(dá)強(qiáng)于正常同孕期胎盤，且TGF-α的濃度比正常胎盤高出100倍，結(jié)果提示TGF-α為GTD的過度增殖提供了有利條件。滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)要受到TGF-β的嚴(yán)格調(diào)控。TGF-β促腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的機(jī)制可能與TGF-β調(diào)節(jié)TIMPs及PAI-1的表達(dá)，使其抗浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移能力減低或受到抑制有關(guān)。

（3）KGF：角質(zhì)化細(xì)胞生長(zhǎng)因子（keratinocyte growth factor，KGF）是肝細(xì)胞粘連成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）家族成員之一，是上皮細(xì)胞特有的有絲分裂原，有助于間質(zhì)-上皮細(xì)胞間信息傳遞。角質(zhì)化細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（keratinocyte growth factor receptor，KGFR）可連接FGF-1與KGF。KGF廣泛存在于絨毛膜癌細(xì)胞。分泌晚期及早孕期，KGF就已在內(nèi)膜基底細(xì)胞存在，與KGFR作用，能顯著提高HCG的含量。

3.細(xì)胞凋亡相關(guān)基因與妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤p53基因分為野生型p53和突變型p53基因。在完全性水泡狀胎塊中p53定位于細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，且細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞顯示高比例的凋亡指數(shù)。從正常滋養(yǎng)細(xì)胞經(jīng)水泡狀胎塊發(fā)展到絨毛膜癌，p53表達(dá)隨之增強(qiáng)，說明其可能在GTD發(fā)病過程及浸潤(rùn)過程中發(fā)揮重要作用。研究GTD中p53陽性標(biāo)本中是否有p53突變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)p53蛋白在完全性水泡狀胎塊、絨毛膜癌表達(dá)遠(yuǎn)較正常胎盤及部分性水泡狀胎塊強(qiáng)，在完全性水泡狀胎塊、絨毛膜癌p53過表達(dá)的蛋白是野生型。完全性水泡狀胎塊、部分性水泡狀胎塊及正常滋養(yǎng)細(xì)胞p53基因編碼、非編碼區(qū)均無突變，100%完全性水泡狀胎塊、50%部分性水泡狀胎塊及30%正常胎盤均有p53的強(qiáng)表達(dá)，主要定位在細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，凋亡細(xì)胞也定位在細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，且完全性水泡狀胎塊、部分性水泡狀胎塊的凋亡細(xì)胞比正常滋養(yǎng)細(xì)胞明顯增強(qiáng)，說明p53誘導(dǎo)的凋亡可調(diào)節(jié)滋養(yǎng)細(xì)胞的增生。

（姜彥多　明　?。?/p>