生長激素釋放抑制激素瘤（somatostatinoma，簡稱生長抑素瘤）是一種發(fā)生于胰腺、十二指腸等部位的來源于D細胞的腫瘤?？煞置诖罅可L抑素（somatostatin，SS），引起以糖尿病、膽石癥、脂肪瀉和低（或無）胃酸為特征的臨床綜合征，又稱生長抑素瘤綜合征。此病由Larson和Ganda于1977年首次報道，由Krejs于1979年全面描述了其臨床特征。迄今國外文獻報道的生長抑素瘤不足50例，國內尚未見報道。此病的平均發(fā)病年齡為40～50歲，男女發(fā)病無差異。

【病因與發(fā)病機制】　免疫組化分析顯示，大部分生長抑素瘤分泌的為14肽的生長抑素。此外，腫瘤細胞內還含有降鈣素、ACTH及胰島素、胃泌素等肽類激素。生長抑素是作用比較廣泛的一種神經激素。它的主要作用是在中樞神經系統(tǒng)內抑制腺垂體釋放各種促激素，如生長激素、促甲狀腺激素、促腎上腺皮質激素和泌乳素等。生長抑素的垂體外作用比較復雜，是生長抑素瘤臨床表現(xiàn)的病理生理學基礎。在消化系統(tǒng)內，生長抑素能直接抑制基礎胃酸和刺激后胃酸分泌，抑制刺激后胰腺分泌，抑制胃排空、十二指腸運動、膽道和膽囊運動，抑制小腸對氨基酸、糖和鈣的吸收。生長抑素對小腸的蠕動既有抑制作用又有刺激作用。在內分泌系統(tǒng)內，生長抑素能明顯抑制胃腸系統(tǒng)，尤其是胰腺的內分泌激素的釋放，這些激素包括：胰島素、胰高血糖素、胃泌素、胰泌素、縮膽囊素、胰多肽、胃動素和血管活性腸肽等。

【病理】　90%生長抑素瘤為單發(fā)，瘤體較大，直徑1．5～10．0cm，平均4．9cm。約50%的生長抑素瘤發(fā)生在胰內，其余在胰外。胰內腫瘤主要位于胰頭部，胰外腫瘤可位于十二指腸、壺腹部、空腸或膽管，以十二指腸第二段和壺腹部為多見。絕大部分的生長抑素瘤為惡性，腫瘤分化較好，但診斷時92%已有轉移。常見的轉移部位有肝臟、胰腺周圍淋巴結和骨髓等。

光鏡下大部分生長抑素瘤腫瘤細胞分化較好，有纖維間隔形成，但難以分辨細胞的類型和性質；電鏡下見腫瘤細胞含有典型的D細胞分泌顆粒；應用免疫組化檢測顯示，對生長抑素具有陽性反應。后兩者可作為診斷此病的主要病理學依據(jù)。

【臨床表現(xiàn)】　生長抑素瘤的臨床表現(xiàn)復雜多樣，癥狀和體征缺乏特異性，早期診斷非常困難。其主要臨床表現(xiàn)為：

1．糖尿病　由于生長抑素抑制了胰島素釋放以及胰腺組織被生長抑素瘤所替代，大多數(shù)病人會發(fā)生糖尿病或糖耐量低減。糖尿病多較輕，無嚴重高血糖，酮血癥和酮癥酸中毒均少見。但個別病例可發(fā)生顯著的酮癥酸中毒。另有20%的病人出現(xiàn)低血糖發(fā)作，可能是由于生長抑素抑制了胰高血糖素、生長激素等的釋放或者損害了糖的吸收功能所致。

2．膽囊疾病　由于生長抑素抑制了膽囊收縮素的釋放、抑制了膽道和膽囊的運動功能及脂類代謝障礙，35%的病人會發(fā)生膽石癥，膽囊顯著擴大但沒有結石者占10%，局部腫瘤侵犯引起阻塞性黃疸者占10%。

3．脂肪瀉和腹瀉　由于生長抑素抑制胰酶和碳酸氫鹽分泌、抑制膽囊收縮以及抑制脂類吸收，可出現(xiàn)脂肪瀉和腹瀉。腹瀉次數(shù)3～10／d，大便惡臭，含有大量脂肪。脂肪瀉和腹瀉持續(xù)時間和嚴重程度與生長抑素瘤改善或加重相平行。

4．胃酸過少　由于生長抑素抑制了胃泌素的分泌以及胃的泌酸功能，基礎胃酸和刺激后胃酸分泌均減少，部分病人甚至出現(xiàn)無胃酸癥。病人表現(xiàn)為消化不良癥狀和進食后上腹部飽脹。

5．腹痛　由于營養(yǎng)吸收障礙、胃腸道蠕動遲緩、腫瘤壓迫或繼發(fā)感染可出現(xiàn)腹痛。

6．體重減輕　由于繼發(fā)性消化吸收不良病人體重可減輕9～21kg不等。

7．貧血　由于營養(yǎng)吸收障礙可出現(xiàn)輕度至中度貧血。

8．其他癥狀　偶爾發(fā)生陣發(fā)性頭痛、心動過速、皮膚潮紅等。發(fā)生于十二指腸的生長抑素瘤偶爾可成為上消化道出血的原因之一。

上述典型表現(xiàn)幾乎只出現(xiàn)在胰內生長抑素瘤，而胰外生長抑素瘤主要表現(xiàn)為消化道出血、黃疸和腹痛。

【診斷】　生長抑素瘤的診斷主要依賴于典型的臨床表現(xiàn)及有關的輔助檢查結果。如果病人同時存在糖尿病、膽石癥、脂肪瀉這三聯(lián)癥表現(xiàn)，以及消化不良、胃酸過少、體重下降、腹痛或腹部腫塊等癥狀，應想到患生長抑素瘤的可能性。尤其對臨床表現(xiàn)不典型者，輔助檢查尤為重要。診斷分為兩個方面。

1．定性診斷　即是否有生長抑素分泌過多的證據(jù)。以下檢查有助于本病的診斷。

（1）基礎血漿生長抑素測定：為診斷本病的主要依據(jù)。任何被懷疑有生長抑素瘤可能的病人，都應測定其血漿生長抑素水平。在清晨空腹狀態(tài)下，正常人的生長抑素水平＜100ng／L，生長抑素瘤病人為160～107　000ng／L，平均15　500ng／L。但少數(shù)病人可能出現(xiàn)假陰性結果。

（2）激發(fā)試驗：對于臨床上懷疑有生長抑素瘤可能，而血漿生長抑素在臨界值水平的病人可進行激發(fā)試驗來進一步明確診斷。①甲苯磺丁脲（D860）激發(fā)試驗：靜脈注射甲苯磺丁脲后，有腫瘤存在者可因刺激生長抑素的釋放，使血漿生長抑素水平明顯升高，而無腫瘤者則不升高。②鈣－五肽胃泌素試驗：本病病人在靜脈注射葡萄糖酸鈣和五肽胃泌素3min后，血漿生長抑素水平可增加2倍，10min后逐漸恢復正常。無論胰內或胰外生長抑素瘤病人，伴有肝臟轉移者，其血漿生長抑素水平也顯著增高。該試驗不能使正常人或胰腺腺癌病人血漿生長抑素濃度增高。

（3）用免疫組化方法對所切除的腫瘤進行檢測：若發(fā)現(xiàn)生長抑素免疫反應陽性的D細胞增多可進一步明確診斷。

2．腫瘤定位診斷

（1）胃腸鋇餐、十二指腸低張造影、內鏡檢查：可證實十二指腸和壺腹部腫瘤，但對胰腺體、尾部腫瘤無幫助。

（2）B超、CT及MRI檢查：可用于發(fā)現(xiàn)胰腺原發(fā)腫瘤及肝臟轉移性腫瘤。

（3）選擇性腹腔動脈造影：對于小的腫瘤，可進行血管造影術作出定位診斷。能顯示胰腺多血供性腫瘤及其肝臟轉移灶。

3．生長抑素瘤繼發(fā)性糖尿病的診斷　血糖升高或葡萄糖耐量試驗下降；胰島素水平降低。

【治療】　目前對生長抑素瘤的治療主要有手術及藥物治療兩種，但療效均不理想，需根據(jù)病情選擇不同治療方案。

1．手術治療　手術切除為首選的治療方法。

（1）對于胰腺體、尾部的腫瘤可行胰腺部分切除術或腫瘤局部切除術。

（2）對于位于胰頭部的腫瘤，應行胰腺次全切除術或胰十二指腸切除術。

（3）對于已無法行根治性切除的巨大腫瘤或肝臟轉移性腫瘤，采用姑息性的減容術以減輕癥狀、延長生命。

伴有膽囊結石者，同時行膽囊切除術。

2．藥物治療　由于此病缺乏特異性癥狀，診斷時多數(shù)已屬晚期，故部分病例難以手術切除。對于伴有肝和（或）淋巴結轉移，腫瘤不能切除者，可做全身化療。常用的化療藥物為鏈佐星和氟尿嘧啶。也有報道可用多柔比星化療以緩解癥狀和抑制其轉移灶的生長。

繼發(fā)性糖尿病的治療：由于生長抑素瘤的糖尿病多較輕，對飲食調節(jié)反應良好，口服降糖藥或給予小劑量的胰島素即可控制。對于發(fā)生酮癥酸中毒者，按酮癥酸中毒的治療原則處理。

生長抑素瘤病人圍手術期血糖控制的原則是，術前3d停用長效胰島素或口服的降糖藥，改為皮下注射正規(guī)胰島素或使用持續(xù)皮下滴注胰島素治療，使血糖控制在11～14mmol／L。

【預防】　對生長抑素瘤的預防關鍵在于提高對本病的認識。對于那些無家族史的糖尿病病人，伴有膽囊疾病、胰腺腫塊和不明原因腹瀉的糖尿病病人，均應行生長抑素瘤有關的輔助檢查，包括檢測血清生長抑素水平，以避免誤診或漏診。生長抑素瘤雖然多屬惡性，但生長緩慢，病程可長達10年，積極治療生長抑素瘤糖尿病可預防長期慢性高血糖所導致的微血管病變和大血管病變。

（趙乃倩　張志利）

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