一、成纖維細(xì)胞的細(xì)胞生物學(xué)特性

（一）遷移與趨化

細(xì)胞遷移（cell migration）是多種類型細(xì)胞的基本生物學(xué)特性，也是組織發(fā)生和再生的一個(gè)關(guān)鍵步驟。在多種細(xì)胞產(chǎn)物和基質(zhì)碎片的誘導(dǎo)下，細(xì)胞可沿著濃度梯度做定向運(yùn)動(dòng)，進(jìn)入創(chuàng)面或炎癥部位等特定的組織區(qū)域，此過(guò)程被稱為趨化（chemotaxis）。與炎癥過(guò)程中的多種炎癥細(xì)胞相似，F(xiàn)b也可進(jìn)行趨化性遷移。

利用體外培養(yǎng)Fb趨化試驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)多種調(diào)節(jié)Fb趨化性遷移的物質(zhì)：①對(duì)Fb具有內(nèi)在趨化活性的因素有PDGF、TGF－β、白三烯B－4、纖維粘連蛋白及其碎片、膠原片段和彈性蛋白。在進(jìn)行體外培養(yǎng)Fb趨化試驗(yàn)時(shí)，預(yù)先收獲的Fb條件培養(yǎng)液本身即可作為對(duì)Fb具有內(nèi)在趨化活性的施加因素。②對(duì)Fb趨化反應(yīng)有抑制作用的因素有干擾素、糖皮質(zhì)激素、過(guò)氧化物歧化酶和維A酸等。③Fb分泌的膠原酶對(duì)細(xì)胞遷移有影響。結(jié)締組織中的細(xì)胞外基質(zhì)成分（以膠原為主）對(duì)細(xì)胞的遷移是有阻力的，膠原酶對(duì)膠原的降解作用有助于Fb穿過(guò)基質(zhì)進(jìn)行趨化性遷移。

（二）細(xì)胞附著

體外培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)Fb能夠附著于膠原、纖維粘連蛋白、板層素等不同基質(zhì)成分的底物上，此現(xiàn)象被稱為細(xì)胞附著（cell attachment）。纖維粘連蛋白能夠介導(dǎo)Fb與其他基質(zhì)如膠原和蛋白聚糖的黏附?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)在細(xì)胞表面的受體介導(dǎo)了細(xì)胞在基質(zhì)成分上的附著，這些受體屬于整合素（integrin）家族。細(xì)胞附著并非Fb所特有。不同類型細(xì)胞或同種細(xì)胞在不同狀態(tài)下所表達(dá)的整合素受體可有差異。

（三）增殖

Fb的增殖（proliferation）對(duì)于皮膚創(chuàng)傷修復(fù)時(shí)的肉芽組織形成與真皮纖維化疾病中的纖維增殖（fibroproliferation）都是不可或缺的。真皮成纖維細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)因素包括：①促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖的因素有TGF－β、PDGF、EGF和FGF等多種細(xì)胞因子可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖。此外，組胺也能刺激真皮成纖維細(xì)胞的增殖。②抑制成纖維細(xì)胞增殖的因素有干擾素、維拉帕米、曲尼司特、己酮可可堿、松弛素和糖皮質(zhì)激素等。

（四）合成細(xì)胞外基質(zhì)

真皮成纖維細(xì)胞最基本的生物學(xué)特性就是合成細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）。這對(duì)于正常真皮結(jié)締組織的構(gòu)成、皮膚創(chuàng)傷修復(fù)和真皮纖維化疾病的發(fā)生均具有極其重要的意義。真皮成纖維細(xì)胞能合成膠原、彈性蛋白、纖維粘連蛋白、板層素、糖胺聚糖等多種細(xì)胞外基質(zhì)成分。隨著對(duì)一些新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞外基質(zhì)成分的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)真皮成纖維細(xì)胞還能合成韌黏素（tenascin）、玻連蛋白（vitronectin）、雙糖鏈蛋白多糖（biglycan）、多能聚糖（visercan）、核心蛋白多糖（decorin）等多種細(xì)胞外基質(zhì)蛋白。這說(shuō)明真皮成纖維細(xì)胞具有合成多種細(xì)胞外基質(zhì)成分的內(nèi)在特性。

調(diào)節(jié)真皮成纖維細(xì)胞基質(zhì)合成的因素包括：①上調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)合成的因素。多種細(xì)胞因子能上調(diào)真皮成纖維細(xì)胞一種或多種基質(zhì)成分的合成，其中TGF－β的作用尤為突出，它可誘導(dǎo)Fb合成膠原和纖維粘連蛋白等多種細(xì)胞外基質(zhì)成分。此外，抗壞血酸、組胺等也能促進(jìn)真皮成纖維細(xì)胞的膠原合成。②下調(diào)細(xì)胞外基質(zhì)合成的因素。干擾素能抑制Fb合成膠原、纖維粘連蛋白甚至糖胺聚糖。腫瘤壞死因子α在一定劑量下也能抑制膠原合成。維拉帕米、曲尼司特、己酮可可堿、維A酸和糖皮質(zhì)激素等也對(duì)膠原合成有抑制作用。

（五）釋放基質(zhì)金屬蛋白酶

真皮成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生降解細(xì)胞外基質(zhì)的金屬蛋白酶（matrix－degrading metalloproteinases，MMP），包括：①金屬蛋白酶－1（MMP－1），又稱間質(zhì)膠原酶或成纖維細(xì)胞膠原酶，可降解Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅶ型、Ⅹ型膠原。②金屬蛋白酶－2（MMP－2），又稱明膠酶A或Ⅳ型膠原酶，可降解Ⅳ型、Ⅴ型膠原、變性膠原和彈性蛋白。③金屬蛋白酶－3（MMP－3），又稱基質(zhì)溶解素－1（stromelysin－1）或蛋白聚糖酶（proteoglycanase），能降解Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅸ型膠原、蛋白聚糖、纖維粘連蛋白、板層素、變性膠原（明膠）。這些酶并非細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存酶，不能持續(xù)釋放，僅根據(jù)需要而表達(dá)并釋放。

Fb產(chǎn)生的基質(zhì)金屬蛋白酶具有以下幾種作用：①在正常真皮結(jié)締組織中，基質(zhì)金屬蛋白酶可能介導(dǎo)了細(xì)胞外基質(zhì)的周轉(zhuǎn)，從而有助于維持正常真皮結(jié)締組織量的相對(duì)穩(wěn)定，甚至還可能有助于Fb的正常生長(zhǎng)、分化和遷移。②在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)和真皮纖維化疾病中，基質(zhì)金屬蛋白酶具有清除變性壞死組織、促進(jìn)細(xì)胞遷移和組織重塑（tissue remodeling）的作用。

基質(zhì)金屬蛋白酶的調(diào)節(jié)因素包括：①基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生的調(diào)節(jié)因素，如佛波酯（TPA）、細(xì)菌脂多糖、ConA及PGE2可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生。FGF、PDGF、白介素－1（IL－1）、TNF－α和干擾素（IFN）等細(xì)胞因子可刺激基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生。TGF－β、糖皮質(zhì)激素、維A酸、cAMP和黃體酮等可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生。②酶活性的調(diào)節(jié)因素，如組織和血漿中存在的基質(zhì)金屬蛋白酶活性抑制因子。組織中的抑制因子為組織金屬蛋白酶抑制因子（tissue inhibitors of metalloproteinases，TIMP），其與金屬蛋白酶的活性形式結(jié)合成復(fù)合物從而抑制酶活性。TGF－β可刺激TIMP產(chǎn)生。TIMP－1可抑制金屬蛋白酶－1、金屬蛋白酶－3和金屬蛋白酶－9；TIMP－2主要抑制金屬蛋白酶－2。血漿中的抑制因子主要為α2－巨球蛋白、β1－膠原酶抑制因子和α1－抗肝素。此外，合成的膠原多肽也可抑制膠原酶活性。金屬離子對(duì)維持基質(zhì)金屬蛋白酶的活性和穩(wěn)定性都是至關(guān)重要的，改變鋅離子含量可改變酶活性。用EDTA絡(luò)合金屬離子后可以抑制酶活性。尿激酶和纖溶酶可誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶的活化。

（六）介導(dǎo)組織收縮

在植入Fb的膠原凝膠網(wǎng)的三維培養(yǎng)體系中，F(xiàn)b可引起膠原凝膠收縮。在皮膚創(chuàng)面愈合過(guò)程中，傷口收縮也是由Fb或肌成纖維細(xì)胞介導(dǎo)的。Fb內(nèi)肌動(dòng)蛋白束與細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)連接導(dǎo)致了組織收縮（tissue contraction）。肌成纖維細(xì)胞（myofibroblast）是傷口收縮過(guò)程中產(chǎn)生收縮力的細(xì)胞，它的出現(xiàn)反映了Fb的表型變化。

（七）產(chǎn)生細(xì)胞因子

真皮成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生bFGF、IL－1、IL－6、TGF－β、內(nèi)皮素－1（ET－1）和TNF－α等多種細(xì)胞因子，可引起自分泌或旁分泌刺激效應(yīng)，既可作用于Fb本身，又可作用于其他細(xì)胞。如，肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩中Fb可表達(dá)TGF－β和ET－1；經(jīng)UVB照射后，真皮成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生TNF－α。

（八）成纖維細(xì)胞與其他類型細(xì)胞或細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用

在皮膚發(fā)育、正常皮膚的自身穩(wěn)定、皮膚創(chuàng)面愈合或某些皮膚病發(fā)生過(guò)程中，不但存在著Fb與其他類型細(xì)胞之間的相互作用，也存在著Fb與細(xì)胞外基質(zhì)之間的相互作用。

1．成纖維細(xì)胞與其他類型細(xì)胞的相互作用 細(xì)胞之間可通過(guò)直接接觸而相互作用。曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)b與肥大細(xì)胞之間可形成特化的細(xì)胞間接觸；真皮成纖維細(xì)胞通過(guò)表達(dá)某些黏附分子可與淋巴細(xì)胞黏著。

細(xì)胞之間還可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子及其他一些介質(zhì)而相互作用。真皮成纖維細(xì)胞通過(guò)自身分泌的細(xì)胞因子及其他物質(zhì)，或通過(guò)產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)成分可影響其他類型細(xì)胞的功能。如真皮成纖維細(xì)胞可產(chǎn)生表皮細(xì)胞生長(zhǎng)所需要的KGF；真皮成纖維細(xì)胞可分泌趨化因子（chemokines），引起血管中炎性細(xì)胞成分的趨化性遷移；真皮成纖維細(xì)胞還能表達(dá)一氧化氮合酶，產(chǎn)生一氧化氮。淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和KC等可以通過(guò)分泌細(xì)胞因子或產(chǎn)生其他介質(zhì)調(diào)節(jié)真皮成纖維細(xì)胞的功能，如KC可下調(diào)Fb的膠原和纖維粘連蛋白合成，抑制Fb的增殖；前面提到的循環(huán)纖維細(xì)胞也可以通過(guò)分泌的TGF－β，促進(jìn)Fb的增殖、遷移、膠原合成和收縮特性。

2．成纖維細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的相互作用 許多細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在細(xì)胞表面有其特定的受體，屬于整合素（integrin）超家族。細(xì)胞外基質(zhì)并不僅僅只有連接和支持細(xì)胞和組織的作用，還對(duì)細(xì)胞的形態(tài)、遷移、增生、分化和代謝具有調(diào)控作用。一些細(xì)胞外基質(zhì)成分還可通過(guò)修飾某些細(xì)胞因子的活性而影響細(xì)胞的表型。真皮成纖維細(xì)胞能產(chǎn)生或降解細(xì)胞外基質(zhì)，細(xì)胞外基質(zhì)也可反作用于真皮成纖維細(xì)胞而影響其生物學(xué)活性。某些細(xì)胞外基質(zhì)對(duì)Fb的調(diào)節(jié)作用、細(xì)胞外基質(zhì)的整合素受體類型詳見(jiàn)本篇第3章。

二、成纖維細(xì)胞的基本功能

雖然具有上述諸多的細(xì)胞生物學(xué)特性，然而，F(xiàn)b在皮膚的生理或病理過(guò)程中的基本功能主要包括以下2個(gè)方面。

（一）維持結(jié)締組織的穩(wěn)定

維持結(jié)締組織的穩(wěn)定是真皮成纖維細(xì)胞的最基本功能。如前所述，F(xiàn)b能夠合成或降解細(xì)胞外基質(zhì)成分，并可介導(dǎo)組織收縮。這無(wú)論是在生理或病理情況下，對(duì)真皮結(jié)締組織的穩(wěn)定均具有重要意義。

（二）參與調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)

Fb是結(jié)締組織中的常駐警戒細(xì)胞（resident sentinel cell）。組織損傷期間釋出的或由感染微生物衍生的物質(zhì)及局部微環(huán)境因素的某些變化可激活Fb，產(chǎn)生能夠募集白細(xì)胞至組織損傷部位或感染部位的趨化因子，從而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)。此外，F(xiàn)b通過(guò)表達(dá)某些細(xì)胞因子可決定炎癥部位的細(xì)胞類型和細(xì)胞因子微環(huán)境。Fb合成的趨化因子及誘導(dǎo)趨化因子表達(dá)的途徑已被鑒定。研究表明，F(xiàn)b是產(chǎn)生早期趨化因子的關(guān)鍵細(xì)胞，作為組織早期警戒系統(tǒng)發(fā)揮作用；Fb與骨髓衍生細(xì)胞合成趨化因子的分子調(diào)節(jié)也存在著差異。因此，應(yīng)建立一個(gè)新的觀念，即Fb是免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)的一部分，能夠表達(dá)可調(diào)節(jié)炎癥細(xì)胞或免疫細(xì)胞的某些受體或表面標(biāo)記。通過(guò)這些受體或表面標(biāo)記，免疫細(xì)胞也可以調(diào)節(jié)Fb并誘導(dǎo)趨化因子產(chǎn)生。

細(xì)菌產(chǎn)物如脂多糖和自誘導(dǎo)因子（autoinducers）可激活Fb產(chǎn)生白介素－8等趨化因子，能募集炎性細(xì)胞至感染部位以減輕感染。炎性細(xì)胞產(chǎn)生的一些細(xì)胞因子又可通過(guò)CD40／CD40配體相互作用而進(jìn)一步活化Fb。在此過(guò)程中，細(xì)菌產(chǎn)物是Fb產(chǎn)生趨化因子的第一道警報(bào)信號(hào)，而Fb表面活化的CD40受體則是第二道防御信號(hào)。根據(jù)CD40／CD40配體相互作用的強(qiáng)度和對(duì)微生物感染的清除程度，可發(fā)生急性炎癥及組織修復(fù)，或可發(fā)生慢性炎癥及組織纖維化。由于Fb的壽命相對(duì)較長(zhǎng)，為避免因免疫細(xì)胞過(guò)度刺激引起Fb的強(qiáng)烈反應(yīng)，細(xì)胞本身存在著精密的調(diào)控機(jī)制，其中轉(zhuǎn)錄因子ReIB是限制Fb過(guò)度表達(dá)趨化因子的關(guān)鍵性制動(dòng)因子。

Fb能產(chǎn)生前列腺素E2（PGE2），參與炎癥反應(yīng)。PGE2及其他幾種前列腺素生物合成的限速步驟涉及環(huán)氧化酶（cyclooxygenase，COX）。該酶系雙功能酶，它首先參與了花生四烯酸經(jīng)環(huán)加氧作用向PGG2轉(zhuǎn)化，接著參與了由過(guò)氧化物酶活性產(chǎn)生的向PGH2的催化反應(yīng)。Fb可表達(dá)該酶的兩種類型——COX－1和COX－2，其中前者表達(dá)較高。雖然Fb的COX－2表達(dá)水平通常較低，但可因絲裂原、細(xì)胞因子和血清成分的刺激而受到誘導(dǎo)使其表達(dá)增加，這可能是激活基因轉(zhuǎn)錄和增加其mRNA穩(wěn)定性的結(jié)果。Fb顯示的前列腺素合成能力表明，F(xiàn)b通過(guò)其合成的前列腺素在調(diào)整炎癥部位的細(xì)胞和細(xì)胞因子微環(huán)境方面發(fā)揮作用。轉(zhuǎn)錄因子NF－κB／ReIB家族對(duì)Fb與血液來(lái)源細(xì)胞的趨化因子的表達(dá)具有明顯不同的調(diào)節(jié)作用。如通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞中的ReIB，可阻止其趨化因子的表達(dá)；而對(duì)于Fb，阻止趨化因子表達(dá)的關(guān)鍵性控制因子ReIB的缺乏可致炎癥加劇。