流行性出血熱（epidemic hemorrhagic fever，EHF）又稱為腎綜合征出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome，HFRS），是由漢坦病毒感染人體后所引起的以鼠類為主要傳染源的一種自然疫源性疾病。本病的基本病理變化為全身性、廣泛性的毛細血管、小血管損傷，血漿外滲。臨床上以發(fā)熱、出血、低血壓休克、腎損傷為主要特征，典型病例呈5期經(jīng)過。

【病原學】

1.病毒結構和基因　漢坦病毒又稱之為流行性出血熱病毒（EHFV），屬于布尼亞病毒科。該病毒為負性單鏈RNA病毒，呈圓形或者卵圓形，有雙層胞膜，膜上有血凝素，能使鵝紅細胞凝集。EHFV平均直徑120nm。其基因RNA可分為大（L）、中（M）、?。⊿）3個片段。S基因片段編碼核衣殼蛋白（NP）；M基因片段編碼膜蛋白，這是一種糖蛋白，可分為G1和G2；L基因片段編碼RNA聚合酶。

2.抗原抗體

（1）核衣殼蛋白：有較強的免疫原性，抗原決定簇較穩(wěn)定，具有組特異性。宿主感染后核衣殼蛋白抗體出現(xiàn)最早，有利于早期診斷。

（2）膜蛋白：在膜蛋白中含中和抗原、血凝抗原和型特異性抗原，能誘導宿主產(chǎn)生具有保護作用的中和抗體。膜蛋白具有使靶細胞融合的活性，在偏酸性條件下能致宿主細胞融合，有利于病毒顆粒黏附于宿主細胞表面，這對病毒在感染靶細胞時吸附、脫殼和穿入細胞起重要作用。

3.病毒分型

（1）具體分型：根據(jù)血清學檢查，漢坦病毒（hautaanvirus）至少可分為20余型。即Ⅰ型漢坦病毒（hantann virus，野鼠型）、Ⅱ型漢城病毒（seoul virus，家鼠型）、Ⅲ型普馬拉病毒（puumala virus，棕背鼠平型）、Ⅳ型希望山病毒（prospect hill virus，田鼠型），以上4型是經(jīng)WHO漢坦病毒咨詢中心認定的。其余型包括貝爾格萊德－多布拉伐病毒（belgrade dobrava virus）、泰國病毒（thai virus）、印度的索托帕拉雅病毒（thottapalaym virus）和引起漢坦病毒肺綜合征的辛諾柏病毒（sin nombre virus）、長沼病毒（bayou virus）、黑渠港病毒（black creek canal virus）、紐約病毒（new york virus）等。

（2）致病力大?。河捎诓《狙逍蛣e不同，引起人類疾病的臨床表現(xiàn)的輕重有所不同。病毒致病力的大小可能與病毒毒力較強有關。在20余種血清型中，辛諾柏病毒對人高度致病，病死率高達50%以上?？傊?，病毒致病力Ⅰ型較重、Ⅱ型次之、Ⅲ型多為輕型，貝爾格萊德－多布拉伐病毒類似Ⅰ型。

（3）中國流行類型：我國流行的主要是漢坦病毒和漢城病毒。目前認為，漢坦病毒感染者重型較多，黑線姬鼠、大林姬鼠為疫區(qū)主要的宿主動物；漢城病毒感染者輕型較多，褐家鼠、實驗用大白鼠為主要的宿主動物。

4.抵抗力　EHFV不耐熱和不耐酸，37℃以上和pH　5.0以下易滅活，56℃30min和100℃1min可滅活。對乙醚、氯仿和去氧膽酸鹽敏感。對紫外線、乙醇和碘酒等消毒劑亦敏感。

【流行病學】

1.宿主動物與傳染源　現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有170多種脊椎動物能自然感染漢坦病毒，而在我國發(fā)現(xiàn)有53種動物攜帶本病病毒。宿主動物至少有4個目，即嚙齒目、食蟲目、食肉目、兔形目等，其中嚙齒類動物為主要宿主動物，如黑線姬鼠、大林姬鼠、褐家鼠等。其他動物包括貓、豬、狗、家兔等。在我國黑線姬鼠和褐家鼠為主要宿主動物和傳染源，林區(qū)則是大林姬鼠。早期EHF患者血和尿中雖然攜帶EHFV，但人不是主要傳染源。

2.傳播途徑　本病傳播途徑有以下6種。

（1）呼吸道傳播：攜帶病毒的鼠類排泄物，如尿、糞、唾液等污染塵埃（尤其是＜5μm的塵埃）后形成的氣溶膠，能通過呼吸道而感染人體。呼吸道傳播可能是最主要的傳播途徑。

（2）消化道傳播：進食被攜帶病毒的鼠類排泄物所污染的食物和水，可經(jīng)口腔和胃腸黏膜而感染。

（3）接觸傳播：被鼠咬傷或破損傷口接觸帶病毒的鼠類血液和排泄物亦可導致感染。

（4）母－嬰傳播：孕婦感染本病后，病毒可經(jīng)胎盤感染胎兒。母嬰傳播途徑雖不多見，但可致孕婦死亡、胎兒早產(chǎn)、死胎或畸形。

（5）蟲媒傳播：曾有報告從寄生于鼠類身上的恙螨和柏次禽刺螨中分離到漢坦病毒，但其傳播作用有待于進一步證實。

（6）人－人傳播：到目前為止，包括中國在內(nèi)的HFRS疫區(qū)尚無人感染人的報道。

3.人群易感性

（1）人群分布：人群對本病普遍易感，但以男性青壯年農(nóng)民和工人發(fā)病較多，其他人群亦可發(fā)病。不同人群發(fā)病率的高低與接觸傳染源的機會呈一定的正相關。

（2）隱性感染率：本病隱性感染率為0.9%～5.2%，家鼠型疫區(qū)高于姬鼠型疫區(qū)，二次感染或發(fā)病者罕見。

（3）感染后免疫：①IgM抗體可在發(fā)病后第3～5天便可在外周血中檢測到，第2周達到高峰，可持續(xù)2～3個月；②IgG抗體多于病后第1周方可檢出，第2～3周達到高峰，以后滴度逐漸下降，部分患者可保持終生。

4.流行病學特征

（1）季節(jié)性：本病四季均可發(fā)病，但有明顯高峰季節(jié)。①黑線姬鼠為傳染源者以11月份至次年1月份為高峰，5－7月份為小高峰；②褐家鼠傳染源者3－5月份為高峰；③林區(qū)姬鼠為傳染源者流行高峰在夏季。

（2）周期性：本病發(fā)病率有一定周期性波動，黑線姬鼠為主要傳染源的疫區(qū)，一般相隔數(shù)年有一次較大流行；褐家鼠為傳染源的疫區(qū)周期性尚不明確。

（3）地區(qū)性：①本病呈世界性分布，但主要分布于亞洲，其次為歐洲和非洲，美洲病例較少；②在世界上31個發(fā)病國家和地區(qū)中，我國疫情最重，其次為俄羅斯、韓國和芬蘭，其余國家病例較少；③在我國34個省、市、自治區(qū)中，除青海、新疆外，其余32個省、市、自治區(qū)均有病例報告；④目前，我國的流行趨勢是老疫區(qū)未見減少，而新疫區(qū)則不斷增加。

（4）流行類型：本病大多呈高度散發(fā)流行，共同生活的家庭成員很少同時發(fā)病。

【發(fā)病機制與病理解剖】

1.發(fā)病機制　EHF的發(fā)病機制尚未完全闡明。病毒感染和／或感染后引起的免疫反應可能是導致組織細胞結構和器官功能損害的主要機制。EHFV進入人體后隨血流侵入血管內(nèi)皮細胞、骨髓、肝、脾、肺、腎及淋巴結等組織，進一步增殖后再釋放入血流引起明顯的病毒血癥。EHFV對人體呈泛嗜性感染，可引起多器官的損傷。目前，有以下5種發(fā)病學說。

（1）免疫病理作用：EHFV感染后所致的各種變態(tài)反應可致本病的發(fā)生。①EHFV侵入人體后，本病早期特異性IgE抗體升高，其上升水平與肥大細胞脫顆粒陽性率呈正相關，提示存在著Ⅰ型超敏反應。②EHF患者血小板中存在免疫復合物。電鏡觀察腎組織除顆粒狀IgG沉著外，腎小管基底膜存在線狀IgG沉積，提示臨床上血小板的減少和腎小管的損害與Ⅱ型超敏反應有關。③免疫復合物引起損傷（Ⅲ型超敏反應）。本病早期患者體內(nèi)血清補體下降，血循環(huán)中存在特異性免疫復合物。近年來還發(fā)現(xiàn)患者皮膚小血管壁、腎小球基底膜、腎小管和腎間質血管有免疫復合物沉積，免疫組化方法證明抗原是EHFV抗原，同時存在補體裂解片段，故認為免疫復合物是本病血管和腎損害的原因。④電鏡觀察發(fā)現(xiàn)淋巴細胞攻擊腎小管上皮細胞，認為病毒可以通過細胞毒性T細胞的介導損傷機體細胞，提示存在Ⅳ型超敏反應。至于以上存在的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型超敏反應在本病發(fā)病機制中的地位和相互間的關系，尚有待于進一步研究。

（2）病毒直接作用：主要依據(jù)有①臨床上患者有病毒血癥期，且有相應的中毒癥狀。②不同血清型的病毒，所引起的臨床癥狀輕重亦不同，對乳鼠的致病力也不同。提示EHF患者發(fā)病后臨床癥狀的輕重與病毒抗原的差異和毒力強弱密切相關。③EHF患者幾乎所有的臟器組織中，均能檢出EHF病毒抗原，尤其是EHF基本病變部位血管內(nèi)皮細胞中。在有抗原分布的組織細胞，往往發(fā)生不同程度的病變。如果說這些現(xiàn)象尚不能排除機體內(nèi)免疫病理損傷的話，那么在患者尿液中發(fā)現(xiàn)的融合細胞及其膜上漢坦病毒膜蛋白的表達，可以證明是漢坦病毒引起的宿主細胞融合病變。因為免疫病理不會引起靶細胞的融合。④體外培養(yǎng)正常人骨髓細胞和血管內(nèi)皮細胞，在排除細胞免疫和體液免疫作用的情況下，感染EHFV后出現(xiàn)細胞膜和細胞器的損害。以上現(xiàn)象說明，細胞損害是EHFV直接作用的結果。

（3）細胞因子和介質的作用：EHFV可致巨噬細胞和T細胞等釋放各種細胞因子和介質，其中白細胞介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子（TNF）能引起發(fā)熱，一定量的TNF還能引起休克和器官衰竭。此外，血漿內(nèi)皮素、血栓素B2、血管緊張素Ⅱ等的升高，能顯著減少腎血流量和腎小球濾過率，促進腎衰竭的發(fā)生。

（4）細胞凋亡作用：HV可以通過細胞凋亡引起細胞死亡。最近，韓國高麗大學的Kang JL等觀察到HV感染Vero E6細胞7d后細胞黏附性下降，感染后11d有活性的細胞僅剩40%。從細胞中可分離出低分子量的DNA，在瓊脂糖凝膠電泳中呈現(xiàn)階梯狀的電泳圖像，而用紫外線照射滅活病毒的對照感染細胞無此現(xiàn)象，提示HV感染后可導致細胞染色體DNA降解，病毒復制是誘導凋亡所必需的。上述結果在脫氧核糖核酸轉移酶缺口末端標記實驗中得到進一步證實。作者認為，凋亡在HV感染引起的細胞死亡過程中起一定的作用。

2.病理生理

（1）休克：在發(fā)病3～7d即發(fā)熱末期或熱退時出現(xiàn)的休克為原發(fā)性休克。其原因主要是血管通透性增加，血漿外滲于疏松組織，使有效循環(huán)血容量下降。此外，由于血漿外滲而使血液濃縮，血液黏稠度升高和彌散性血管內(nèi)凝血的發(fā)生，使血液循環(huán)淤滯，進一步降低有效循環(huán)血容量。少尿期以后發(fā)生的休克稱為繼發(fā)性休克。繼發(fā)性休克的發(fā)生主要是由于大出血、繼發(fā)感染和多尿期水與電解質補充不夠，導致有效血循環(huán)容量不足所致。

（2）出血：血管壁損傷、血小板減少和功能障礙、肝素類物質增加和彌散性血管內(nèi)凝血所致的凝血機制異常是主要原因。

（3）急性腎衰竭：可致急性腎衰竭的原因如下。①腎血流量不足；②腎小球微血栓形成和缺血性壞死，腎素、血管緊張素的激活，造成腎血流不足更為嚴重；③腎小球和腎小管基底膜的免疫損傷；④腎間質水腫和出血；⑤腎小管管腔被蛋白、管型所阻塞等。

3.病理解剖　本病的病理變化以小血管和腎臟病變最明顯，其次是心臟、肝臟和腦等臟器。

（1）血管病變：本病基本病理變化是小血管（包括小動脈、小靜脈和毛細血管）內(nèi)皮細胞腫脹、變性和壞死，管壁呈不規(guī)則收縮和擴張，最后呈纖維素樣壞死和崩解，管腔內(nèi)可有微血栓形成。由于廣泛性小血管病變和血漿外滲使周圍組織水腫和出血。

（2）腎臟病變：在所有臟器中，多數(shù)以腎臟病變最明顯，肉眼可見腎脂肪囊水腫、出血。切面見皮質蒼白，髓質極度充血呈暗紅色，并有出血和水腫，可見灰白色的缺血壞死區(qū)。鏡檢腎小球充血，基底膜增厚，腎小球囊內(nèi)有蛋白和紅細胞，腎近曲小管上皮有不同程度變性。腎間質高度充血、出血和水腫，使腎小管受壓而變窄或閉塞。間質有細胞浸潤。

（3）心臟病變：肉眼可見右心房內(nèi)膜下廣泛出血甚至可深達肌層或心外膜下。鏡檢心肌纖維有不同程度的變性、壞死，部分可斷裂。

（4）肝臟病變：肝大，可出現(xiàn)肝細胞變性、灶性壞死和融合性壞死。臨床上常出現(xiàn)ALT和AST明顯升高，個別患者膽紅素也升高。

（5）垂體及其他臟器病變：腦垂體腫大，前葉顯著充血、出血和凝固性壞死。垂體后葉無明顯變化。后腹膜和縱隔有膠凍樣水腫。肝、胰和腦實質有充血、出血和細胞壞死。

（6）免疫組化檢查：小血管、毛細血管的內(nèi)皮細胞及肺、肝、腎、腎上腺、腦、胸腺、淋巴結、胃、腸、胰等臟器組織中均能檢出EHFV抗原。

【臨床表現(xiàn)】　潛伏期4～46d，一般為7～14d，以2周多見。典型病例可有以下5期經(jīng)過。

1.發(fā)熱期　一般持續(xù)4～5d，超過10d者少見。此期主要表現(xiàn)為發(fā)熱、全身中毒癥狀、毛細血管損傷和腎損害。

（1）發(fā)熱：常在39～40℃，以稽留熱和弛張熱多見。熱程多數(shù)為3～7d，個別亦有達10d以上者。輕型患者熱退后癥狀緩解，重癥患者熱退后病情反而加重。一般體溫越高、熱程越長，則病情越重。少數(shù)患者以低熱、出現(xiàn)胃腸道和呼吸道等前驅癥狀開始。

（2）感染中毒癥狀：①各種疼痛。常見癥狀為全身酸痛、頭痛、腰痛和眼眶痛。頭痛、腰痛和眼眶痛，一般稱為“三痛”。頭痛為腦血管擴張充血所致。腰痛與腎周充血、水腫以及腹膜后水腫有關。眼眶痛是眼周圍組織水腫所引起，重者可伴有眼壓升高和視力模糊；②消化道癥狀。多數(shù)患者可出現(xiàn)消化道癥狀，如食欲缺乏、惡心、嘔吐或腹痛、腹瀉。腹痛劇烈者有腹肌緊張、壓痛和反跳痛，易誤診為急腹癥而手術，此類患者多為腸系膜局部極度充血和水腫。腹瀉時糞便可有黏液和血而誤診為痢疾或腸炎；③神經(jīng)精神癥狀。部分患者出現(xiàn)嗜睡、煩躁、譫妄或抽搐等神經(jīng)精神癥狀，出現(xiàn)中毒性神經(jīng)精神癥狀者多數(shù)發(fā)展為重型。

（3）毛細血管損害：①皮膚充血。主要見于顏面、頸、胸等部位潮紅，重者呈酒醉貌。②黏膜充血。見于眼結膜、軟腭和咽部。③皮膚出血。多見于腋下和胸背部，常呈條索點狀或搔抓樣瘀點。④黏膜出血。常見于軟腭呈針尖樣出血點，眼結膜呈片狀出血。少數(shù)患者有鼻出血、咯血、黑糞或血尿。⑤病程4～6d在腰、臀部或注射部位出現(xiàn)大片瘀斑和腔道大出血，可能為彌散性血管內(nèi)凝血所致。⑥滲出水腫征。表現(xiàn)在球結膜水腫，輕者眼球轉動時結膜有漣漪波，重者球結膜呈水皰樣，甚至突出瞼裂。⑦其他。部分患者出現(xiàn)腹水。滲出水腫征越重，病情也越重。

（4）腎損害：發(fā)熱期的腎損害多在第2～4天出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為蛋白尿、血尿和尿鏡檢發(fā)現(xiàn)管型等，重癥患者尿中可見膜狀物。

2.低血壓休克期

（1）發(fā)生和持續(xù)時間：常見于病程的第4～6天，晚者8～9d。多數(shù)患者發(fā)熱末期或熱退同時出現(xiàn)血壓下降，少數(shù)熱退后發(fā)生。本期持續(xù)時間短者數(shù)小時，長者可達6d以上，一般為1～3d。

（2）與病情關系：①輕型患者可不發(fā)生低血壓或休克；②持續(xù)時間長短與病情輕重、治療措施是否及時和正確有關。

（3）微循環(huán)障礙：一般血壓開始下降時四肢尚溫暖，如血容量繼續(xù)下降則表現(xiàn)為臉色蒼白、四肢厥冷、脈搏細弱或不能觸及，尿量減少。當腦供血不足時可出現(xiàn)煩躁、譫妄。少數(shù)頑固性休克患者，由于長期組織灌注不良而出現(xiàn)發(fā)紺，并促進彌散性血管內(nèi)凝血、腦水腫、成人型呼吸窘迫綜合征（ARDS）和急性腎衰竭的發(fā)生。

3.少尿期　24h尿量少于400ml為少尿，少于50ml為無尿。少數(shù)患者無明顯少尿而存在氮質血癥，稱為無少尿型腎衰竭，這是腎小球受損而腎小管受損不嚴重所致。

（1）發(fā)生和持續(xù)時間：少尿期一般發(fā)生于病程的第5～8天。持續(xù)時間短者1d，長者可達10d，甚至更長，一般為2～5d。常繼低血壓休克期而出現(xiàn)，亦可與低血壓休克期重疊或由發(fā)熱期直接進入此期；與休克期重疊的少尿，應和腎前性少尿相區(qū)別。

（2）主要表現(xiàn)：少尿期的主要表現(xiàn)是尿毒癥、酸中毒和水、電解質紊亂。嚴重患者可出現(xiàn)高血容量綜合征和肺水腫。臨床表現(xiàn)如下。①消化道癥狀。厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉，常有頑固性呃逆。②神經(jīng)精神系統(tǒng)表現(xiàn)。出現(xiàn)頭暈、頭痛、煩躁、嗜睡甚至昏迷、抽搐。③出血傾向。一些患者由于彌散性血管內(nèi)凝血、血小板功能障礙或肝素類物質增加而出血現(xiàn)象加重，表現(xiàn)為皮膚瘀斑增加、鼻出血、便血、咯血、血尿或陰道出血。少數(shù)患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血及其他內(nèi)臟器官出血。④酸中毒。表現(xiàn)為呼吸增快呈庫斯莫爾（Kussmaul）深大呼吸。⑤水腫。水鈉潴留則使組織水腫加重。⑥電解質紊亂。如低血鈉、高血鉀時可出現(xiàn)心律失常或腦水腫。⑦高血容量綜合征。表現(xiàn)為體表靜脈充盈，脈搏洪大，脈壓增大，面部脹滿和心率加快。

4.多尿期

（1）發(fā)生機制：由于腎小管回吸收功能的恢復遲于腎小球濾過功能的恢復，即使處于恢復階段的腎小管，其吸收功能尚未完善，因此出現(xiàn)多尿期。此外，尿素氮等潴留物質引起高滲性利尿作用，使尿量明顯增加。

（2）發(fā)生和持續(xù)時間：多數(shù)患者少尿期后尿量逐漸增多進入此期，亦有從發(fā)熱期或低血壓期轉入此期者。多尿期一般出現(xiàn)在病程的9～14d。持續(xù)時間短者1d，長者可達數(shù)月。

（3）多尿期分期：根據(jù)尿量和氮質血癥情況多尿期可分以下3期。①移行期。每日尿量由500ml增加至2　000ml，此期雖尿量增加，但血尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）等反而上升，癥狀加重，不少患者因并發(fā)癥而死于此期，應特別注意觀察病情。②多尿早期。每日尿量超過2　000 ml，氮質血癥未見改善，癥狀仍重。③多尿后期。尿量每日超過3　000ml，并逐日增加，氮質血癥逐步下降，精神、食欲逐日好轉。一般每日尿量為4　000～8　000ml，少數(shù)可達15　000ml。

（4）尿量增多方式：尿量增多方式不同，臨床意義也不同。①驟增型。24h尿量突然增加至1　500ml以上，對利尿藥反應好，多為輕型經(jīng)過，預后良好。②漸增型。尿量逐漸增加，平均每日增加200～500ml，此類型較為常見，預后良好。③停滯型。尿量增加至24h平均500～1　000ml不再增加，有時需用利尿藥誘導方有少量增加，此種情況表示腎功能損害較重，應警惕發(fā)生慢性腎衰或非少尿性腎衰。

（5）主要表現(xiàn)：多尿早期少尿期的各種臨床表現(xiàn)仍可延續(xù)，特別是營養(yǎng)失衡、電解質紊亂、嚴重感染和出血等。另外，在此期若水和電解質補充不足或繼發(fā)感染，可發(fā)生繼發(fā)性休克，亦可發(fā)生低鈉、低鉀癥狀。

5.恢復期　經(jīng)多尿期后，尿量逐步恢復為2　000ml以下，精神、食欲基本恢復。一般尚需1～3個月或更久，體力才能完全恢復。少數(shù)患者可遺留高血壓、腎功能障礙、心肌勞損和垂體功能減退等癥狀。

以上是典型病例的臨床經(jīng)過。非典型和輕型病例可以出現(xiàn)越期現(xiàn)象，而重型患者則可出現(xiàn)發(fā)熱期、休克期和少尿期之間互相重疊。

【臨床分型】　根據(jù)發(fā)熱高低、中毒癥狀輕重和出血、休克、腎功能損害的嚴重程度，本病可分為以下5型。

1.輕型　體溫39℃以下，中毒癥狀較輕，除出血點外無其他出血現(xiàn)象，腎損害輕，無休克和少尿。

2.中型　體溫39～40℃，中毒癥狀較重，有明顯球結膜水腫，病程中收縮壓低于12kPa（90mmHg）或脈壓小于3.46kPa（26mmHg），有明顯出血及少尿期，尿蛋白（＋＋＋）。

3.重型　體溫≥40℃，中毒癥狀及滲出征嚴重，可出現(xiàn)中毒性神經(jīng)精神癥狀，有皮膚瘀斑和腔道出血，休克及腎損害嚴重，少尿持續(xù)5d以內(nèi)或無尿2d以內(nèi)。

4.危重型　在重型基礎上出現(xiàn)以下情況之一者為危重型，如難治性休克、重要臟器出血，少尿超出5d或尿閉2d以上和BUN高于42.84mmol／L，出現(xiàn)心力衰竭、肺水腫、腦水腫、腦出血或腦疝等中樞神經(jīng)并發(fā)癥，嚴重感染等。

5.非經(jīng)典型　發(fā)熱38℃以下，皮膚黏膜可有散在出血點，尿蛋白（±），血、尿特異性抗原或抗體陽性。

【輔助檢查】

1.血常規(guī)檢查

（1）白細胞：白細胞計數(shù)第3天后逐漸升高可達（15～30）×109／L，少數(shù)重癥患者可達（50～100）×109／L。

（2）分類：發(fā)病初期中性粒細胞增多，重癥患者可見幼稚細胞呈類白血病反應。病程的第4～5天后淋巴細胞增多，并出現(xiàn)較多的異型淋巴細胞。

（3）紅細胞：發(fā)熱后期和低血壓期血紅蛋白和紅細胞明顯升高。

（4）血小板：血小板從第2天開始減少，并可見異型血小板。

2.尿常規(guī)檢查

（1）尿蛋白：病程第2天可出現(xiàn)尿蛋白，第4～6天尿蛋白常為（＋＋＋）～（＋＋＋＋），突然出現(xiàn)大量蛋白尿對診斷很有意義。

（2）尿膜狀物：部分患者尿中出現(xiàn)膜狀物，為大量蛋白和脫落上皮細胞的凝聚物。

（3）尿沉渣：尿沉渣中可發(fā)現(xiàn)巨大的融合細胞，此細胞能檢出EHFV抗原，這是EHF病毒的包膜糖蛋白在偏酸性條件下引起泌尿系脫落細胞的融合。

（4）尿鏡檢：尚可發(fā)現(xiàn)管型和紅細胞。

3.血液生化檢查

（1）酸堿度：發(fā)熱期血氣分析以呼吸性堿中毒多見，與發(fā)熱換氣過度有關。休克期和少尿期以代謝性酸中毒為主。

（2）腎功能：多數(shù)患者血尿素氮和肌酐在低血休克期開始上升，少數(shù)發(fā)熱期開始升高。

（3）電解質：血鈉、氯、鈣在本病各期中多數(shù)降低，而血鉀在發(fā)熱期和休克期處于低水平，少尿期升高，多尿期又降低。

4.凝血功能檢查

（1）血小板：血小板發(fā)熱期開始減少，其黏附、凝聚和釋放功能降低。若出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血，血小板常在50×109／L以下。

（2）凝血和凝血酶原時間：高凝期則凝血時間縮短，消耗性低凝血期則纖維蛋白原降低，凝血酶原時間延長和凝血酶時間延長。

（3）纖維蛋白降解物：進入纖溶亢進期則出現(xiàn)纖維蛋白降解物（FDP）升高。

5.免疫學檢查

（1）抗原：特異性抗原檢查常用免疫熒光或ELISA。早期患者的血清及周圍血中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞以及尿沉渣細胞均可檢出EHF病毒抗原。

（2）抗體：特異性抗體檢查包括血清IgM和IgG抗體。IgM　1∶20為陽性。IgG　1∶40為陽性，雙份血清滴度4倍以上升高有診斷價值。

6.其他檢查

（1）肝生化：血清ALT和AST約50%患者升高，少數(shù)血清膽紅素也升高。

（2）心電圖：心電圖多數(shù)為竇性心動過緩，可有傳導阻滯、心肌損害等表現(xiàn)。高血鉀時出現(xiàn)T波高尖，低血鉀時出現(xiàn)U波。

（3）眼壓：眼壓常增高，若明顯增高者常為重癥，腦水腫患者可見視盤水腫。

（4）胸部X線片：胸部X線片示約30%患者有肺瘀血和肺水腫表現(xiàn)，約20%出現(xiàn)胸腔積液和胸膜反應。

【并發(fā)癥】

1.腔道出血　常見大量咯血、便血而引起繼發(fā)性休克。大量咯血可導致窒息。腹腔出血，鼻出血和陰道出血等均較常見。

2.中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥　包括由EHFV侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)而引起腦炎和腦膜炎，因休克、凝血功能障礙、電解質紊亂和高血容量綜合征等引起的腦水腫、高血壓腦病和顱內(nèi)出血等。腦部CT檢查有助于以上診斷。

3.肺水腫　是很常見的并發(fā)癥，臨床上有兩種情況。

（1）成人型呼吸窘迫綜合征（ARDS）：由于肺間質水腫導致低氧血癥?；颊吆粑贝伲?0～35／min，可以出現(xiàn)發(fā)紺。X線表現(xiàn)為雙側斑點狀或片狀毛玻璃樣陰影，血氣分析動脈氧分壓低于8kPa（60mmHg），以缺氧為主，CO2潴留不明顯，肺泡動脈氧分壓大于4kPa（30mmHg）。常見于休克期和少尿期。美國曾報道發(fā)生在新墨西哥州等地的漢坦病毒肺綜合征，以ARDS為主要表現(xiàn)，常于發(fā)病2～6d，因呼吸窘迫導致急性呼吸衰竭而死亡，病死率高達67%。

（2）心力衰竭性肺水腫：由高血容量或心肌受損所引起，主要為肺泡內(nèi)滲出。

4.其他　包括繼發(fā)性呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)感染，自發(fā)性腎破裂，心肌損害和肝損害等。

【診斷與鑒別診斷】

1.診斷依據(jù)　主要依靠臨床特征性癥狀和體征，結合實驗室檢查，參考流行病學史進行診斷。

（1）臨床特征：包括早期3種主要表現(xiàn)（發(fā)熱、出血、腎損傷）和5期病程經(jīng)過，后者表現(xiàn)為發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復期。不典型者可以越期或前三期之間重疊?；颊邿嵬撕蟀Y狀反而加重，是與其他感染性疾病不同的特點；雖然是病毒性感染，但血液中白細胞大量增加，這些特征均有助于診斷。

（2）實驗室檢查：血液濃縮、異型淋巴細胞增多、血小板減少和尿蛋白大量出現(xiàn)等均有助于診斷。血清、白細胞和尿沉渣細胞中檢出EHFV抗原和血清中檢出特異性IgM抗體或間隔1周以上血清IgG抗體4倍上升可以確診。RT-PCR檢測EHF病毒RNA，有助于早期和非典型患者快速診斷。

2.鑒別診斷

（1）發(fā)熱期應與上呼吸道感染、敗血癥、急性胃腸炎和菌痢等鑒別。

（2）休克期應與其他感染性休克鑒別。

（3）少尿期則與急性腎炎及其他原因引起的急性腎衰竭相鑒別。

（4）出血明顯者需與消化性潰瘍出血、血小板減少性紫癜和其他原因所致的彌散性血管內(nèi)凝血相鑒別。

（5）以ARDS為主要表現(xiàn)者應注意與其他病因引起者區(qū)別。

（6）腹痛為主者應與外科急腹癥鑒別。

【預后】　本病預后與病型輕重，治療遲早及措施是否正確相關。近年來通過早期診斷和治療措施改進，病死率已由10%降為3%～5%。

【治療】　“三早一就”仍為本病治療原則，即早期發(fā)現(xiàn)、早期休息、早期治療和就近治療。治療中要注意防止休克、腎衰竭和出血。在疫區(qū)一定要注意，發(fā)熱患者切勿當作一般發(fā)熱而輕易使用退熱藥誘發(fā)患者出現(xiàn)休克；切勿當作一般感染而輕易使用氨基糖苷類抗生素使腎損傷加重。

1.發(fā)熱期　治療原則：控制感染，減輕外滲，改善中毒癥狀和預防彌散性血管內(nèi)凝血。

（1）抗病毒：發(fā)病4d以內(nèi)發(fā)熱期患者可應用利巴韋林每日1g加入10%葡萄糖液中靜脈滴注，持續(xù)3～5d。

（2）減輕外滲：早期臥床休息，為降低血管通透性可給予蘆丁、維生素C等。每日輸注平衡鹽液和葡萄糖鹽水1　000ml左右。高熱、大汗或嘔吐、腹瀉者可適當增加。發(fā)熱后期給予20%甘露醇125～250ml靜脈滴注，以提高血漿膠體滲透壓。減輕外滲和組織水腫。

（3）改善中毒癥狀：高熱以物理降溫（冰敷）為主，忌用強烈發(fā)汗退熱藥，以防大汗而進一步喪失血容量。中毒癥狀重者可給予地塞米松5～10mg靜脈滴注。嘔吐頻繁者給予甲氧氯普胺（滅吐靈）10mg肌內(nèi)注射或多潘立酮10mg，口服。

（4）預防彌散性血管內(nèi)凝血：適當給予低分子右旋糖酐或丹參注射液靜脈滴注，以降低血液黏滯性。高熱、中毒癥狀和滲出征嚴重者，應定期檢測凝血時間，試管法3min以內(nèi)或激活的部分凝血活酶時間（APTT）34s以內(nèi)為高凝狀態(tài)?？山o予小劑量肝素抗凝，一般0.5～1mg／kg，每6～12h1次緩慢靜脈注射。再次用藥前宜做凝血時間檢測，若試管法凝血時間大于25min，應暫停1次，療程1～3d。

2.低血壓休克期　治療原則：積極補充血容量，注意糾正酸中毒和改善微循環(huán)功能。

（1）補充血容量：宜早期、快速和適量，爭取4h內(nèi)血壓穩(wěn)定。液體應晶膠結合，以平衡鹽為主，切忌單純輸入葡萄糖液。平衡鹽液所含電解質、酸堿度和滲透壓與人體的細胞外液相似。常用復方醋酸鈉液，每升含氯化鈉5.85g，氯化鈣0.33g，氯化鉀0.3g，醋酸鈉6.12g（即每升含鈉145mmol，鉀4mmol，氯108.5mmol，鈣2.25mmol）。膠體溶液常用低分子右旋糖酐、甘露醇、血漿和清蛋白。由于本期存在血液濃縮，故不宜應用全血。補容期間應密切觀察血壓變化，血壓正常后輸液仍需維持24h以上。

（2）糾正酸中毒：代謝性酸中毒主要用5%碳酸氫鈉溶液，可根據(jù)二氧化碳結合力分次補充，或每次60～100ml。根據(jù)病情每日給予1～4次。由于5%碳酸氫鈉溶液滲透壓為血漿的4倍，不但能糾正酸中毒，尚有擴容作用。

（3）血管活性藥物與腎上腺皮質激素：經(jīng)補液、糾正酸中毒后血紅蛋白已恢復正常，但血壓仍不穩(wěn)定者可應用血管活性藥物，如多巴胺可按100～200mg／L液體靜脈滴注，同時亦可用地塞米松10～20mg靜脈滴注。

3.少尿期　治療原則：穩(wěn)、促、導、透，即穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境、促進利尿、導瀉和透析治療。

（1）穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境：少尿早期需與休克所致的腎前性少尿相鑒別，若尿比重＞1.20，尿鈉＜40mmol／L，尿尿素氮與血尿素氮之比＞10∶1，應考慮腎前性少尿?？奢斪㈦娊赓|溶液500～1　000ml，并觀察尿量是否增加，或用20%甘露醇100～125ml靜脈注射。觀察3h尿量若少于100ml，則為腎實質損害所致少尿，宜嚴格控制輸入量。

此期每日補液量為前一日尿量和嘔吐量加500～700ml。補液成分除糾正酸中毒所需5%碳酸氫鈉溶液外，主要輸入高滲葡萄糖液（含糖量200～300g），以減少體內(nèi)蛋白質分解，控制氮質血癥。必要時加入適量胰島素。

（2）促進利尿：本病少尿的原因之一是腎間質水腫壓迫腎小管，因此少尿初期可應用20%甘露醇125ml靜脈注射，以減輕腎間質水腫。用后利尿效果明顯者可重復應用一次，但不宜長期大量應用。經(jīng)過低血壓休克期的患者，一般應在血壓穩(wěn)定12～24h后開始使用。常用的利尿藥物為呋塞米，可從小劑量開始，逐步加大劑量至100～300mg／次，直接靜脈注射。效果不明顯時尚可適當加大劑量，4～6h重復一次。亦可應用血管擴張藥如酚妥拉明10mg，或山莨菪堿10～20mg，每日2～3次，靜脈注射。

（3）導瀉和放血療法：為防止高血容量綜合征和高血鉀，少尿期可進行導瀉，常用甘露醇25g，每日2～3次口服。亦可應用硫酸鎂或中藥大黃煎水口服。放血療法目前已少用，對少尿伴高血容量綜合征所致肺水腫、心功能不全患者可以放血300～400ml。

（4）透析療法：透析療法特別是血液透析已成為近年來治療EHF腎衰竭的有效治療方法，可明顯改善氮質血癥、高血鉀或高血容量綜合征，因此，有條件的醫(yī)院應盡早實施血液透析或腹膜透析。

4.多尿期　治療原則：移行期和多尿早期的治療同少尿期。多尿后期主要是維持水和電解質平衡，防治繼發(fā)感染。

（1）維持水、電解質平衡：給予半流質和含鉀食物。水分補充以口服為主，不能進食者可以靜脈注射。

（2）防治繼發(fā)感染：由于免疫功能下降，本期易發(fā)生呼吸道和泌尿系統(tǒng)感染，因此，須注意口腔衛(wèi)生，必要時做室內(nèi)空氣消毒。發(fā)生感染后應及時診斷和治療。忌用對腎有毒性作用的抗菌藥物。

5.恢復期　治療原則：補充營養(yǎng)，逐步恢復工作。出院后應至少休息1～2個月，避免過度勞累。定期復查腎功能、血壓和垂體功能。如有異常應及時治療。

6.并發(fā)癥治療

（1）繼發(fā)感染：控制繼發(fā)感染應強調(diào)早期預防、早期診斷和早期治療。抗生素的選擇應以腎毒性較低的藥物，如青霉素類、頭孢菌素和喹諾酮類藥物，避免使用氨基糖苷類等腎毒性藥物。

（2）消化道出血：①應注意病因治療，若彌散性血管內(nèi)凝血消耗性低凝血期，宜補充凝血因子和血小板；②彌散性血管內(nèi)凝血纖溶亢進期則應用6－氨基己酸或氨甲苯酸（對羧基芐氨）靜脈滴注；③肝素類物質增加所致出血，可應用魚精蛋白或甲苯胺藍靜脈注射；④尿毒癥所致出血則需透析治療；⑤局部治療可應用凝血酶4　000U，用生理鹽水100ml稀釋后口服，每日2～3次。

（3）中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：①出現(xiàn)抽搐時應用地西泮或異戊巴比妥鈉靜脈注射；②腦水腫或顱內(nèi)高壓則應用甘露醇靜脈滴注，無尿時應考慮透析治療。

（4）心力衰竭、肺水腫：應停止或控制輸液，應用毛花苷C（西地蘭）強心，地西泮鎮(zhèn)靜，以及擴張血管和利尿藥物。若為少尿或無尿期，應進行導瀉或透析治療。

（5）ARDS：可應用大劑量腎上腺皮質激素靜脈注射，進行高頻通氣或應用呼吸機進行人工終末正壓呼吸。

（6）自發(fā)性腎破裂：腎破裂較重時，應進行外科手術。

【預防】

1.疫情監(jiān)測　由于新疫區(qū)不斷擴大，因此應做好鼠密度、鼠帶病毒率和易感人群等監(jiān)測工作。

2.防鼠滅鼠　應用藥物、機械等方法滅鼠。一般認為，滅鼠后由家鼠型病毒引起本病的發(fā)病率能下降。

3.做好食品衛(wèi)生和個人衛(wèi)生　防止鼠類排泄物污染食物，并避免接觸鼠類及其排泄物。動物實驗時，要防止被實驗動物咬傷。

4.疫苗注射　我國研制的沙鼠腎細胞疫苗（Ⅰ型病毒）和地鼠腎細胞疫苗（Ⅱ型病毒）每次1ml，共注射3次，間隔時間和禁忌證按說明書，保護率達88%～94%。1年后應加強注射1針。