（一）單純集聚法（NPD）

NPD法將所有個(gè)體的原始數(shù)據(jù)集中，共同對(duì)模型擬合曲線，確定群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

該法采用簡(jiǎn)單的非線性最小二乘法，在血藥濃度方差非齊性時(shí)難以解決權(quán)重問(wèn)題。忽視了個(gè)體間的藥代動(dòng)力學(xué)差異，把所有的數(shù)據(jù)看作來(lái)自于同一個(gè)體，誤差表現(xiàn)為混合誤差，不能把個(gè)體間變異從總變異中區(qū)分出來(lái)，導(dǎo)致對(duì)參數(shù)估算粗略，得不到個(gè)體間變異。只能估算單項(xiàng)參數(shù)之均值，其參數(shù)估計(jì)精密度較差，所有這些導(dǎo)致其臨床使用價(jià)值不大。

（二）傳統(tǒng)二步法（traditional standard two stage method，STS）

STS法首先利用加權(quán)廣義最小二乘法對(duì)個(gè)體原始藥－時(shí)數(shù)據(jù)進(jìn)行各自的曲線擬合，求得個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)；第二步將個(gè)體化參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以得到群體參數(shù)的均值及個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)的變異，最后分析特定的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與人口統(tǒng)計(jì)特征量（demographic characteristics）的關(guān)系，如清除率與腎功能、分布容積與體重的關(guān)系。

STS法是計(jì)算群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的傳統(tǒng)方法，需在每個(gè)受試者身上取得對(duì)藥物處置的最大量的信息，受試者人數(shù)較少，多為輕癥患者或健康志愿者，所以只能處理點(diǎn)數(shù)多的均勻數(shù)據(jù)；能提供較準(zhǔn)確的群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的點(diǎn)估計(jì)，但它依賴于個(gè)體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算，當(dāng)存在較大的個(gè)體間變異時(shí)，由于不準(zhǔn)確的個(gè)體參數(shù)進(jìn)入統(tǒng)計(jì)導(dǎo)致偏差，置信區(qū)間增大，對(duì)個(gè)體間變異的估算往往偏高。當(dāng)多種固定效應(yīng)因素影響藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)，STS法一般采用按單因素分組，比較各因素的影響，而且受試者少。其優(yōu)點(diǎn)是方法簡(jiǎn)單、容易掌握，有許多軟件可供使用，同時(shí)對(duì)于研究者來(lái)說(shuō)，統(tǒng)計(jì)學(xué)部分比較直觀，較為熟悉。

（三）迭代二步法（iterative two stage method，ITS）

ITS法首先需要建立一個(gè)近似的群體預(yù)模型（aprior population model），這些群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)可通過(guò)下列途徑獲得：①文獻(xiàn)報(bào)道；②基于現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)的NPD法的計(jì)算結(jié)果，再加上對(duì)參數(shù)變異性的合理選擇；③STS法的計(jì)算結(jié)果。將這些近似的參數(shù)作為所有患者個(gè)體化參數(shù)貝葉斯估定值。以新的個(gè)體參數(shù)重新計(jì)算得到的群體參數(shù)作為新的近似群體值，再重復(fù)貝葉斯估定步驟以得到更為準(zhǔn)確的個(gè)體參數(shù)。如此重復(fù)直至新老近似值的差值為零。

該法適合于充足的數(shù)據(jù)、含有充足和稀疏數(shù)據(jù)的混合數(shù)據(jù)或僅僅是稀疏的數(shù)據(jù)。也是先求出個(gè)體參數(shù)，再估算群體參數(shù)，在固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)的分析上相對(duì)較弱。此法可用支持貝葉斯估算及最小二乘法的軟件來(lái)求算，也可應(yīng)用USC軟件包。此外，1994年市場(chǎng)上推出了基于ITS法的群體藥代動(dòng)力學(xué)軟件（PPHARM）。

（四）非參數(shù)法（nonparametric methods，NPM）

參數(shù)法求解藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的前提是假設(shè)未知參數(shù)的概率分布符合正態(tài)或?qū)?shù)正態(tài)分布。而非參數(shù)法則沒(méi)有這些限制，它可以適用于多種概率分布。目前基于這種原理的算法有三種：①M(fèi)allet提出的非參數(shù)最大似然法（nonparametric maximum likelihood，NPML）；②非參數(shù)最大期望值法（nonparametric expectation maximization，NPEM）；③擬參數(shù)法或稱半?yún)?shù)法（semi nonparametric，SNP）。

該法無(wú)結(jié)構(gòu)模型的限制和個(gè)體內(nèi)及個(gè)體間方差分布的限制，通過(guò)算出藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的聯(lián)合概率密度分布函數(shù)，并通過(guò)這個(gè)函數(shù)求出兩個(gè)參數(shù)的方差及其相關(guān)性好壞，因此，可以找出描述觀測(cè)值的分布情況的最佳函數(shù)，并能處理雙峰分布或多峰分布的群體數(shù)據(jù)，從群體藥代動(dòng)力學(xué)研究水平發(fā)現(xiàn)可能存在的遺傳多態(tài)性。

（五）吉布斯取樣法（Gibbs sampler，GS）

Best等提出了一種更為通用的分析群體數(shù)據(jù)的方法，它可應(yīng)用于較廣范圍的復(fù)雜模型，而同時(shí)卻沒(méi)有諸如NONMEN法中的某些限制。此法并不需要計(jì)算出確切的或近似的參數(shù)估算值，而是通過(guò)一種稱為吉布斯取樣（Gibbs sampling）的計(jì)算法對(duì)所感興趣的參數(shù)給出一系列模擬值，這些值可用來(lái)重新組成每一參數(shù)的概率，或進(jìn)行適當(dāng)簡(jiǎn)化，以提供確切值或某個(gè)范圍的數(shù)值。

（六）非線性混合效應(yīng)模型法（NONMEM）

簡(jiǎn)稱混合效應(yīng)模型法（MEM），又稱一步法，介于NPD法與STS法之間，把患者的原始藥－時(shí)數(shù)據(jù)集合在一起，同時(shí)考慮到食物、遺傳、合并用藥及生理、病理等因素，把經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)模型與各固定效應(yīng)模型，以及個(gè)體間、個(gè)體自身變異的統(tǒng)計(jì)模型結(jié)合起來(lái)，一步求算出群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。非線性混合效應(yīng)模型（nonlinear mixed effect model，NONMEM）是1977年由Sheiner正式提出，并主要用于臨床常規(guī)監(jiān)測(cè)稀疏數(shù)據(jù)群體分析的數(shù)學(xué)方法和模型，基礎(chǔ)的藥代動(dòng)力學(xué)模型決定藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，固定效應(yīng)模型估算確定性變異，統(tǒng)計(jì)學(xué)模型確定隨機(jī)性變異。將固定效應(yīng)和隨機(jī)效應(yīng)統(tǒng)一考察，利用擴(kuò)展非線性最小二乘法原理一步估算出各種群體藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，即為非線性混合效應(yīng)模型。

NONMEN法能處理非均勻的臨床常規(guī)監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)，易為患者接受，適合于臨床開(kāi)展，得到的參數(shù)也更符合臨床患者的群體特征。結(jié)合了藥代動(dòng)力學(xué)模型、統(tǒng)計(jì)模型，在考察固定效應(yīng)時(shí)還引入了結(jié)構(gòu)模型，同時(shí)對(duì)多因素進(jìn)行綜合考慮。采用了與這些復(fù)雜的誤差結(jié)構(gòu)相應(yīng)的擴(kuò)展最小二乘法改進(jìn)目標(biāo)函數(shù)，解決了一般非線性最小二乘法中難以解決的權(quán)重問(wèn)題，用可靠的假設(shè)檢驗(yàn)手段來(lái)判別各因素是否對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程有顯著性影響，并定量研究這些固定效應(yīng)參數(shù)。

Sheiner和Beal等假設(shè)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)服從一元正態(tài)或?qū)?shù)正態(tài)分布，用FORTRAN語(yǔ)言編制成非線性混合效應(yīng)模型程序（NONMEM程序，簡(jiǎn)稱NONMEM），成為臨床監(jiān)測(cè)群體分析中強(qiáng)有力的工具，是目前國(guó)際上就模型、算法和統(tǒng)計(jì)分析的可行性進(jìn)行評(píng)價(jià)最多和最全面的群體藥代動(dòng)力學(xué)軟件，也是應(yīng)用最為廣泛的、功能開(kāi)發(fā)最成熟的。