【病因】　庫(kù)欣綜合征是各種原因所致腎上腺皮質(zhì)激素，特別是皮質(zhì)醇分泌增多（2000）引起的臨床綜合征。病因如垂體促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）過(guò)度分泌、異源性ACTH分泌等疾病。因垂體或垂體外的腫瘤組織分泌過(guò)量ACTH，使雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)增生而繼發(fā)性地分泌過(guò)量皮質(zhì)醇為ACTH依賴性；因腎上腺皮質(zhì)腺瘤或腺癌而自主性地分泌過(guò)量皮質(zhì)醇為非ACTH依賴性。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)類固醇的類庫(kù)欣綜合征須注意排除。

1．依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征

（1）垂體ACTH分泌過(guò)量稱為庫(kù)欣病，占庫(kù)欣綜合征的70%。其中70%～80%是垂體ACTH瘤，大部分是微腺瘤，大腺瘤占10%～20%；垂體ACTH細(xì)胞增生約占14%以下，可為彌漫性、結(jié)節(jié)性增生，有的有腺瘤形成。有一類多個(gè)結(jié)節(jié)融合在一起的腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生，一般認(rèn)為起因于ACTH過(guò)量分泌，在腎上腺增生基礎(chǔ)上形成了分泌自主性很強(qiáng)的結(jié)節(jié)，而垂體ACTH分泌常被抑制。垂體ACTH癌少見(jiàn)，約占1%。

（2）異位ACTH綜合征系垂體外的腫瘤組織分泌過(guò)量ACTH，使腎上腺皮質(zhì)增生而分泌過(guò)量皮質(zhì)醇。最常見(jiàn)的小細(xì)胞肺癌，約占50%，肺鱗癌、支氣管類癌、胸腺癌、胰島癌、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)節(jié)瘤、胃腸道腫瘤等均可能是病因，近年病例增多，有的報(bào)道已占庫(kù)欣綜合征的10%以上。有些腫瘤可分泌ACTH釋放激素。

2．不依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征

（1）腎上腺皮質(zhì)腫瘤占庫(kù)欣綜合征的20%～30%，大多數(shù)為腎上腺腺瘤，腫瘤直徑2～4cm為多，主要分泌皮質(zhì)醇；腺癌都很大，直徑可達(dá)10～20cm，重量大的達(dá)數(shù)千克，常有出血、壞死和囊變，可早期轉(zhuǎn)移。腺癌除分泌皮質(zhì)醇外，還分泌雄烯二酮、脫氫表雄酮等。

（2）腎上腺外腎上腺腫瘤、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)小結(jié)節(jié)性發(fā)育不良等罕見(jiàn)，是不依賴ACTH的庫(kù)欣綜合征。

【臨床表現(xiàn)】　主要由于皮質(zhì)醇分泌過(guò)多，引起庫(kù)欣綜合征的全身各系統(tǒng)表現(xiàn)。主要為代謝障礙和對(duì)感染抵抗力降低所致。

1．脂代謝障礙　面部和軀干脂肪堆積（向心性肥胖）為本病的特征（2003）?；颊呙嫒鐫M月，胸、腹、頸、背部脂肪甚厚。至疾病后期，因肌肉消耗、脂肪轉(zhuǎn)移，四肢顯得相對(duì)瘦小。向心性肥胖的發(fā)生機(jī)制可能由于皮質(zhì)醇一方面動(dòng)員脂肪，使三酰甘油分解為甘油和脂肪酸，同時(shí)阻礙葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞，抑制脂肪的合成；另一方面又促進(jìn)糖異生，使血糖增高，興奮胰島素分泌而促進(jìn)脂肪合成。脂肪的動(dòng)員和合成都受到促進(jìn)，使脂肪重新分布，形成向心性肥胖。

2．蛋白質(zhì)代謝障礙　大量皮質(zhì)醇促進(jìn)蛋白質(zhì)分解，抑制蛋白質(zhì)合成。由蛋白質(zhì)分解而成的氨基酸進(jìn)入肝，進(jìn)行脫氨，給糖異生提供原料。肝外組織中蛋白質(zhì)的合成也受到抑制，機(jī)體處于負(fù)氮平衡狀態(tài)。臨床上出現(xiàn)蛋白質(zhì)過(guò)度消耗的現(xiàn)象（2003、2005）：皮膚菲薄，毛細(xì)血管脆性增加，輕微的外傷即可引起瘀斑。在腹下側(cè)、臀部、大腿等處，因脂肪沉積，皮膚彈性纖維斷裂，可通過(guò)菲薄的皮膚透見(jiàn)微血管的紅色，形成典型的紫紋。病程較長(zhǎng)者肌肉萎縮，骨質(zhì)疏松，脊椎可發(fā)生壓縮畸形，身材變矮，有時(shí)呈佝僂、骨折。兒童患者生長(zhǎng)發(fā)育受抑制。

3．糖代謝障礙　大量皮質(zhì)醇促進(jìn)肝糖原異生，并拮抗胰島素的作用，減少外周組織對(duì)葡萄糖的利用，肝葡萄糖輸出增加，引起葡萄糖耐量減低，部分患者出現(xiàn)類固醇性糖尿病。

4．電解質(zhì)紊亂　大量皮質(zhì)醇有潴鈉、排鉀作用，但明顯的低血鉀性堿中毒主要見(jiàn)于腎上腺皮質(zhì)癌和異位ACTH綜合征。在這些患者中，除皮質(zhì)醇大量分泌外，具鹽皮質(zhì)類固醇作用的去氧皮質(zhì)酮（DOC）分泌也增多，加重低血鉀。腺瘤一般不產(chǎn)生上述鹽皮質(zhì)類固醇，故很少發(fā)生低鉀低氯性堿中毒。低血鉀使患者乏力加重，引起腎濃縮功能障礙。部分患者因鈉潴留而有輕度水腫。

5．心血管病變　高血壓常見(jiàn)，與皮質(zhì)醇、去氧皮質(zhì)酮等增多有關(guān)，患者血漿腎素濃度增高，從而催化產(chǎn)生較多的血管緊張素Ⅱ，引起血壓升高。同時(shí)，患者常伴有動(dòng)脈硬化和腎小動(dòng)脈硬化，因而在治療后部分患者血壓仍不能降至正常。長(zhǎng)期高血壓可并發(fā)左心室肥大、心力衰竭和腦血管意外。由于凝血功能異常、脂代謝紊亂，患者易發(fā)生動(dòng)靜脈血栓，使心血管并發(fā)癥發(fā)生率增加。

6．對(duì)感染抵抗力減弱　長(zhǎng)期皮質(zhì)醇分泌增多使免疫功能減弱，到達(dá)炎癥區(qū)，病灶的單核細(xì)胞減少，巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的固定、吞噬作用減弱，抗體的形成也可受到阻抑?；颊邔?duì)感染抵抗力減弱，皮膚真菌感染多見(jiàn)，且較嚴(yán)重；化膿性細(xì)菌感染不容易局限化，可發(fā)展成蜂窩織炎、菌血癥、敗血癥?；颊咴诟腥竞?，炎癥反應(yīng)往往不顯著，發(fā)熱不高，易于漏診而造成嚴(yán)重后果。

7．造血系統(tǒng)及血液改變　皮質(zhì)醇刺激骨髓，使紅血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白含量偏高，加以患者皮膚變薄，故面容呈多血質(zhì)。大量皮質(zhì)醇使白細(xì)胞總數(shù)、中性粒細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞增多，但促使淋巴組織萎縮、淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的再分布，這兩種細(xì)胞的絕對(duì)值和白細(xì)胞分類中的百分率均減少。

8．性功能障礙　女性患者由于腎上腺雄激素產(chǎn)生過(guò)多以及雄激素和皮質(zhì)醇對(duì)垂體促性腺激素的抑制作用，可發(fā)生多囊卵巢綜合征。大多出現(xiàn)月經(jīng)減少、不規(guī)則或停經(jīng)，輕度脫毛，痤瘡常見(jiàn)，明顯男性化（乳房萎縮、生須、喉結(jié)增大、陰蒂肥大）者少見(jiàn)，但如出現(xiàn)，要警惕為腎上腺癌（2008）。男患者性欲可減退，陰莖縮小，睪丸變軟，此與大量皮質(zhì)醇抑制垂體促性腺激素有關(guān)。

9．神經(jīng)、精神障礙　患者常有不同程度的精神、情緒變化，如情緒不穩(wěn)定、煩躁、失眠，嚴(yán)重者精神變態(tài)，個(gè)別可發(fā)生偏執(zhí)狂。

10．皮膚色素沉著　異位ACTH綜合征患者，因腫瘤產(chǎn)生大量ACTH、β-LPH、N-POMC，其內(nèi)均含有促黑素細(xì)胞活性的肽段，故皮膚色素明顯加深，具有診斷意義。重癥垂體性庫(kù)欣病患者皮膚色素也可較深。

【診斷】

定性診斷：血皮質(zhì)醇、尿游離皮質(zhì)醇及其代謝產(chǎn)物尿17-羥皮質(zhì)類固醇（17-OHCS）增高；晝夜節(jié)律紊亂。

病因診斷：大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：腎上腺皮質(zhì)腫瘤ACTH降低、庫(kù)欣病升高，異源性ACTH綜合征明顯增高（2002、2004），結(jié)合影像學(xué)檢查可明確病變所在。

1．診斷依據(jù)

（1）臨床表現(xiàn)：有典型癥狀、體征者，從外觀即可做出診斷，但早期以及不典型病例。特征性癥狀不明顯或未被重視，而以某一系統(tǒng)癥狀，如心力衰竭、病理性骨折、神經(jīng)癥狀等就醫(yī)者易于漏診。

（2）各型庫(kù)欣綜合征共有的糖皮質(zhì)激素分泌異常：皮質(zhì)醇分泌增多，失去晝夜分泌節(jié)律，且不能被小劑量地塞米松抑制（2002）。①尿17-羥皮質(zhì)類固醇（17-羥）55μmol/24h以上，尤其是在70μmol/24h以上者，診斷意義更大。②尿游離皮質(zhì)醇多在304nmol/24h以上（正常成人尿排泄量為130～304nmol/24h，均值為（207±44）nmol/24h，因其能反映血中游離皮質(zhì)醇水平，且少受其他因素干擾，診斷價(jià)值優(yōu)于尿17-羥。③小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：每6小時(shí)口服地塞米松0.5mg，或每8小時(shí)服0.75mg，連服2d，第2天尿17-羥不能被抑制到對(duì)照值的50%以下，或游離皮質(zhì)醇不能抑制在55nmol/24h以下。④血漿皮質(zhì)醇正常，成年人早晨8時(shí)均值為（276±66）nmol/L（165～441 nmol/L）；下午4時(shí)均值為（129.6±52.4）nmol/L（55～248 nmol/L）；夜12時(shí)均值為（96.5±33.1）nmol/L（55～138 nmol/L）?；颊哐獫舛仍绯扛哂谡?，晚上不明顯低于清晨（表示正常的晝夜節(jié)律消失）；或午夜服地塞米松1mg，次晨血皮質(zhì)醇不受明顯抑制。

2．病因診斷　庫(kù)欣綜合征的病因診斷甚為重要，因?yàn)椴煌∫蚧颊叩闹委煵煌?，?yīng)熟悉上述各型的臨床特點(diǎn)，配合影像學(xué)檢查，血、尿皮質(zhì)醇增高程度，血ACTH水平及動(dòng)態(tài)試驗(yàn)結(jié)果往往可做出正確的病因診斷及處理。最困難者為垂體性庫(kù)欣病和異位ACTH綜合征中進(jìn)展較緩慢型的鑒別，須時(shí)時(shí)警惕異位ACTH綜合征，患者血ACTH，血、尿皮質(zhì)醇增高較為明顯（2003），大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)作用較差。攝X線胸片，胸部病變占異位ACTH綜合征的60%左右，必要時(shí)行其他部位的影像學(xué)檢查，放射性核素銦（111In）標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽閃爍掃描有的能顯示產(chǎn)生異位ACTH的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。

【治療】　治療的目的是糾正高皮質(zhì)醇血癥，去除造成皮質(zhì)醇增多的病因。

1．經(jīng)蝶竇手術(shù)　選擇性切除垂體ACTH瘤是庫(kù)欣病首選治療，治愈率可達(dá)80%，術(shù)后暫時(shí)性腎上腺皮質(zhì)功能不足者需補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，治療的目的是糾正高皮質(zhì)醇血癥，去除病因。手術(shù)不理想的或術(shù)后復(fù)發(fā)的，可再次手術(shù)，或加用垂體放射治療，或腎上腺手術(shù)。

2．腎上腺手術(shù)　腎上腺腺瘤摘除后可治愈，術(shù)后補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素。①手術(shù)。②垂體放射治療。③藥物治療：以治療暫時(shí)性腎上腺皮質(zhì)功能減低；腎上腺皮質(zhì)癌未遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移前效果良好，但臨床所見(jiàn)病例大都已有轉(zhuǎn)移，手術(shù)難以治愈。曾采用雙側(cè)腎上腺全切除手術(shù)治療庫(kù)欣病，雖可消除高皮質(zhì)醇血癥，但術(shù)后需終身補(bǔ)充皮質(zhì)激素，應(yīng)激狀態(tài)時(shí)腎上腺危象及術(shù)后反饋性垂體瘤增大（Nelson綜合征）等，現(xiàn)已少用。

3．垂體放射治療　對(duì)庫(kù)欣病有一定的效果，尤其對(duì)病情較輕病例，病情重的效果不理想。放射治療起效慢，目前大多作為垂體術(shù)后補(bǔ)充治療。

4．異位ACTH綜合征　手術(shù)切除分泌ACTH的腫瘤是根治性治療，庫(kù)欣綜合征癥狀2個(gè)月內(nèi)可緩解。腫瘤已轉(zhuǎn)移的手術(shù)加用局部放射治療、化學(xué)治療、腎上腺手術(shù)及加用抑制皮質(zhì)醇合成的藥物，可減輕高皮質(zhì)醇血癥，延長(zhǎng)壽命。

5．藥物治療庫(kù)欣綜合征　不論何種病因，目前作為手術(shù)前準(zhǔn)備或手術(shù)療效不理想時(shí)暫時(shí)減輕病情的輔助治療。作用于下丘腦的藥物有賽庚啶，作用于腎上腺使皮質(zhì)醇合成減少的有氨魯米特、甲吡酮、酮康唑等。

歷年考點(diǎn)串講

近十年共考10題，其中病因2題，臨床表現(xiàn)2題，診斷6題。除B型題外，各種題型均有涉及，出題重點(diǎn)為庫(kù)欣綜合征的診斷，了解病因和臨床表現(xiàn)。為每年常考，題量在1～2題。常考的細(xì)節(jié)有：

1．庫(kù)欣綜合征（皮質(zhì)醇增多癥）最常見(jiàn)的病因是垂體ACTH分泌過(guò)多。

2．定性診斷：血皮質(zhì)醇、尿游離皮質(zhì)醇及其代謝產(chǎn)物尿17-羥皮質(zhì)類固醇（17-OHCS）增高；晝夜節(jié)律紊亂。

3．大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)：腎上腺皮質(zhì)腫瘤ACTH降低、庫(kù)欣病升高，異源性ACTH綜合征明顯增高，結(jié)合影像學(xué)檢查可明確病變所在。

4．典型病例：女性，26歲，產(chǎn)后面色變紅、肥胖1年半，乏力、頭痛加重半年，并口渴、多飲，夜間尿量達(dá)1700ml、比白天多。查體：血壓180/126mmHg、脈率104/min，向心性肥胖，面色紅黑、有痤瘡，皮膚薄、乳暈及指關(guān)節(jié)伸側(cè)色較深，腹壁、腘窩及腋窩周圍有紫紋，雙下肢有可凹性水腫。