新的成年人組膽固醇治療指南將于2011年公布。該指南建議，修改現(xiàn)行指南中治療低密度脂蛋白－膽固醇（LDL-C）的兩條基本原則：將LDL-C降到正常值范圍內(nèi)，并在疾病早期開始治療。重新審視成年人治療組第三次指南（簡稱ATPⅢ）中三條基本原則，治療起始值、不同危險分層靶標(biāo)和治療達(dá)標(biāo)值。鑒于現(xiàn)用指南未加注意考慮治療成本和藥物不良反應(yīng)，新指南強(qiáng)調(diào)，實施治療前應(yīng)充分權(quán)衡他汀類藥物的療效、成本和不良反應(yīng)。修訂指南相關(guān)內(nèi)容，如得到有效推廣應(yīng)用，動脈粥樣硬化“人類頭號殺手”的帽子必將能摘除。

血脂學(xué)專家組將起草一套在未來10年預(yù)防冠心病改變血脂異常建議。這一新的成年人治療組（ATP）指南，其中有兩點在醫(yī)學(xué)上極有價值。它涉及在西方國家冠心病發(fā)病率和死亡率。這些建議將由美國食品藥品監(jiān)督管理局頒布，世界各國的數(shù)百萬醫(yī)務(wù)人員推廣應(yīng)用。有趣的是，指南的任何修訂之處總免不了存在爭議。因為，不像許多心臟病防治指南，這些個別指南并不是根據(jù)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)尼t(yī)學(xué)科學(xué)依據(jù)來制定。相反，像現(xiàn)行使用的ATPⅢ，遵循科學(xué)證據(jù)與邏輯推論之間的實用聯(lián)系。本綜述闡述了修訂現(xiàn)用指南治療LDL-C三點依據(jù)，如能得到有效的推廣應(yīng)用，必將摘除動脈粥樣硬化作為“人類頭號殺手”的帽子。

如果這一新建議能夠改變冠狀動脈粥樣硬化疾病不再是頭號死因。我們還要考慮一些邏輯推理的問題：是否LDL-C達(dá)這一水平就可有效防止冠狀動脈事件的發(fā)生和（或）新的斑塊形成？能否認(rèn)定LDL-C這一水平是正常值；能否認(rèn)為達(dá)到這一水平，可以避免遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生。因此，更準(zhǔn)確的描述是LDL-C達(dá)到這一水平僅是“假定的LDL-C正常值”。

一、選擇無癥狀人群的測定值作為LDL-C的假定正常值

確定LDL-C正常值的最早經(jīng)典方法，是測定無臨床癥狀人群的LDL-C水平，分析其常態(tài)分布，計算出LDL-C的中位數(shù)大約為130mg／dl。按照現(xiàn)用的ATPⅢ防治指南，患者達(dá)到或超過該水平即開始治療，同時該值作為無疾患者群應(yīng)達(dá)標(biāo)值。但是在研究對象中35%的心肌梗死患者在發(fā)生事件前是毫無癥狀的，因此，LDL-C正常人群不能等同于無癥狀者。此外，在他汀類藥物試驗中，無論患者有無癥狀，將LDL-C降至2.6～3.38mmol／L（100～130mg／dl），事件發(fā)生的危險性降低25%～35%。筆者認(rèn)為，臨床表現(xiàn)不能用來作為測定LDL-C假定正常值的依據(jù)，最近文獻(xiàn)也幾乎都不支持3.38mmol／L（130mg／dl）作為LDL-C的切入點。

二、選擇無動脈粥樣硬化人群的測定值作為LDL-C的假定正常值

5年前，O′Keefe等使用另一確定方法。根據(jù)無動脈粥樣硬化的野生哺乳動物總膽固醇為80～110mg／dl，推算LDL-C水平為35～70mg／dl（圖22-1）。人類出生時，LDL-C位于這范圍內(nèi)，但隨年齡增長而逐漸升高。但是，至少有兩組成年人群的LDL-C并不隨年齡的增長而進(jìn)行性升高。游牧狩獵人，由于地理位置和種族起源不同，他們?nèi)砸匀祟?萬年前的生活方式生活，其LDL-C水平波動在35～70mg／dl。中國農(nóng)村人群中也有部分血脂水平常常低于這一范圍。對新生兒和這兩組成年人來說，罕見冠狀動脈粥樣硬化疾病的發(fā)生。這些不同種族的數(shù)據(jù)一致性加上哺乳動物的數(shù)據(jù)，奠定了成年人LDL-C假定正常值為35～70mg／dl的推論基礎(chǔ)。

圖22-1　不同物種和人群中LDL-C水平

三、人類LDL假定正常值試驗

新近的兩個隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，把LDL-C水平降低到假定正常值觀察其治療效果。ASTEROID（血管內(nèi)超聲評價瑞舒伐他汀影響冠狀動脈斑塊負(fù)荷研究）研究顯示，LDL-C從130mg／dl降至61mg／dl（12%＜40mg／dl，41%在40～60mg／dl），頸動脈粥樣硬化能夠逆轉(zhuǎn)。JUPITER（一級預(yù)防中應(yīng)用他汀類藥物的理由，評價瑞舒伐他汀的干預(yù)試驗）研究結(jié)果顯示，無癥狀的中危人群LDL-C從108mg／dl降至55mg／dl，并維持治療使LDL-C水平＜70mg／dl，心臟不良事件發(fā)生的危險性從44%降至1.4%。兩個試驗結(jié)果提示，LDL-C處于較低的水平，沒有發(fā)現(xiàn)增服他汀類藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

這些新成果與LDL-C處于較低水平的無論是血管造影或一級預(yù)防試驗結(jié)果相符。研究結(jié)果顯示，LDL-C處于67mg／dl，血管病變穩(wěn)定；LDL-C在30mg／dl左右冠狀動脈事件發(fā)生率為零。另一預(yù)防試驗證實，治療中LDL-C為57mg／dl，主要的心臟不良事件幾乎不會發(fā)生。因此，對照哺乳動物、新生兒、獨特人群的血脂資料，建議增加臨床試驗進(jìn)一步證實LDL-C的假定正常值為35～70mg／dl。

四、來源于最新的遠(yuǎn)期隨訪資料結(jié)果

當(dāng)LDL-C超出假定正常值范圍，就開始出現(xiàn)動脈粥樣硬化。年輕人在12～17歲時，LDL-C達(dá)到87mg／d，其中5%～7%的人群LDL-C＞130mg／dl。用捐贈者心臟移植手術(shù)時，冠狀動脈血管超聲顯像檢查證實有數(shù)十年的動脈粥樣硬化發(fā)展過程（圖22-2）。在13～19歲年齡組，17%的人群可見到直徑≥0.5mm的血管內(nèi)斑塊，而在30～39歲年齡組有60%的人群可見上述病變。這些經(jīng)血管內(nèi)超聲檢查發(fā)現(xiàn)的斑塊可作為遠(yuǎn)期隨訪發(fā)病率和死亡率的預(yù)測指標(biāo)。

圖22-2　青年人的冠狀動脈粥樣硬化

至關(guān)重要的是，新指南強(qiáng)調(diào)，動脈粥樣硬化形成的危險可在年輕時發(fā)現(xiàn)。Bogalusa心臟研究發(fā)現(xiàn)，與無危險因素的對照組比較，原有危險因素的年輕人心臟解剖分析顯示，幼年時期就有≥3個危險因素的年輕人，出現(xiàn)動脈粥樣斑塊的危險性增加9倍。幼年時期出現(xiàn)血脂異常也預(yù)示會發(fā)病。例如，在39～45歲成年人發(fā)生心血管疾病，他們幼年時期平均三酰甘油（TG）水平為127mg／dl，體重指數(shù)（BMI）為24，而健康對照組TG為72mg／dl，BMI為20。最后，在動脈瘤形成的早期給予降低LDL-C治療可延緩其病程進(jìn)展。與安慰劑組比較以及自身前后比較，給患家族性高脂血癥兒童每天口服普伐他汀20～40mg／d，應(yīng)用2年，LDL-C可降低24%，頸動脈內(nèi)膜厚度明顯變薄，而在生長發(fā)育、肌痛、肝酶活性、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能等方面兩組比較無差別。我們認(rèn)為，動脈粥樣硬化疾病在年輕時開始萌發(fā)，但在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)數(shù)十年前檢查，可以發(fā)現(xiàn)促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)展的危險因素存在。這時期采取措施可以消除或逆轉(zhuǎn)其病理過程。

五、建議和指南的提示

用指南術(shù)語說，LDL-C假定正常值的證據(jù)水平明顯是C類，像現(xiàn)用指南一樣，僅得到數(shù)據(jù)推論支持。令人失望的觀點是動脈粥樣硬化疾病在年輕時萌發(fā)，其病程遠(yuǎn)遠(yuǎn)長于降脂治療隨機(jī)試驗的歷程。新指南第一條指出，嚴(yán)格來說，2～5年的試驗未能判斷治療后40～60年的有效性或不良反應(yīng)。其明顯含義是指，不像其他指南，根據(jù)現(xiàn)在LDL-C水平可推斷將來LDL－C水平。可是，指南至少需要一些基本原則來支撐。當(dāng)血液LDL-C水平超過假定正常值范圍，則發(fā)生疾病。這提示要將LDL-C降到正常值范圍內(nèi)，并在疾病早期開始治療。指南的作用在于通過在合理成本下盡可能解決藥物有效性與不良反應(yīng)之間的矛盾。在這種背景下，確定LDL-C假定正常值，認(rèn)識動脈粥樣硬化早在年輕時期萌發(fā)，他汀類藥物確實價廉有效。這就提示重新評價治療LDL-C的ATPⅢ三條原則的價值：治療起始值、不同危險分層靶標(biāo)和治療達(dá)標(biāo)值。

圖22-3　青年危險因素和冠狀動脈粥樣硬化

六、重新考慮治療起始值

在ATPⅢ指南中，啟動治療的標(biāo)準(zhǔn)包括兩個基本問題。首先是現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)似乎太高（如低危人群190mg／dl、無癥狀中高危人群130～160mg／dl）。在JUPITER研究中，無癥狀人群平均LDL-C水平為108mg／dl，約有50%的患者按Framingham風(fēng)險評分預(yù)測＜10%。然而，當(dāng)LDL-C降至假定正常值范圍的中間值，不良事件發(fā)生率減少44%。另外更多的問題涉及10年后發(fā)生心臟不良事件危險性的概率計算。其危險性概率計算主要考慮年齡因素，如25歲男性10年發(fā)生心臟不良事件的危險性比30歲男性增加7倍（圖22-3）。高危人群越年輕，發(fā)生動脈粥樣硬化疾病的概率越大。但因預(yù)測10年后發(fā)生心臟不良事件的危險性概率小直到發(fā)生明顯疾病時都不列為入選治療對象。對無癥狀人群而言，按10年發(fā)生風(fēng)險而不根據(jù)發(fā)病啟動治療，約有50%的冠狀動脈疾病患者以猝死或急性心肌梗死為首發(fā)表現(xiàn)。

根據(jù)動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制而不是根據(jù)其首發(fā)臨床表現(xiàn)來制定啟動治療標(biāo)準(zhǔn)實際上是可行的。目前至少有3種方法支持。通過年齡因素的平均危險性來表達(dá)個體的危險性?；蛘咄ㄟ^最佳危險相關(guān)系數(shù)來推算其危險性。第3種方法是采用Framingham預(yù)測30年后發(fā)生事件風(fēng)險，而不是現(xiàn)行10年期限。上述每一種方法都可創(chuàng)建簡明而客觀的啟動治療標(biāo)準(zhǔn)。例如，在該年齡組危險性＞10%的人群、比預(yù)測值高2～3倍危險性的人群，30年后發(fā)生不良事件危險性為40%的人群均可入選藥物治療范圍。確定選擇治療方法，摘除動脈粥樣硬化“頭號殺手”的帽子，迎合慢性疾病長期治療的邏輯理念（按照疾病過程盡早管理的原則），新指南有必要應(yīng)運(yùn)而生。

圖22-4　LDL降低對終生的作用

七、重新考慮LDL-C靶標(biāo)

作為治療人群的LDL-C合理目標(biāo)應(yīng)處于假定正常值范圍內(nèi)，條件是服藥成本可接受而又不出現(xiàn)不良反應(yīng)，患者不需使用改變生活方式的替代藥物。

的確，本身或生活方式改變后出現(xiàn)LDL-C的降低與藥物治療后LDL-C降低不同。治療后降低LDL-C的有效性主要來自5年的臨床試驗，然而，尚難以確定降低LDL-C治療的早期益處和終生效益。一個自然試驗提供了重要發(fā)現(xiàn)，ARIC（社會動脈硬化的危險）研究發(fā)現(xiàn)，在生活富裕的人群中大約有3%出現(xiàn)PCSK-9（枯草桿菌蛋白酶前蛋白轉(zhuǎn)換酶／kexin9型）基因序列變異。而普通人群中，LDL-C較低者平均約19%出現(xiàn)基因變異。在隨訪的頭15年觀察發(fā)現(xiàn)，PCSK-9基因突變者心臟不良事件發(fā)生率低于62%（圖22-4）。這些結(jié)果提示，終生處于LDL-C較低水平的益處以及給無癥狀中高危人群降低LDL-C治療后的遠(yuǎn)期影響，反復(fù)論證確定可明顯減少心臟不良事件的發(fā)生。因此，病因?qū)W、流行病學(xué)方面的臨床試驗結(jié)果提示單一的LDL-C假定正常值指標(biāo)可替代現(xiàn)用的多種危險分層指標(biāo)。冠狀動脈疾病或糖尿病患者LDL-C水平為70mg／dl收益更大。這一理念可以推廣到所有治療人群，因為無癥狀人群可能罹患致命性疾病以及疾病的發(fā)病機(jī)制完全相同。

八、支持與反對重新修改LDL-C治療指南

避免對現(xiàn)用指南改動太大的呼聲強(qiáng)烈。修改現(xiàn)行起始治療標(biāo)準(zhǔn)和靶標(biāo)必須得到公認(rèn)。制定指南主要依據(jù)臨床隨機(jī)試驗結(jié)果，而LDL-C假定正常值范圍來自推論?？墒牵蠖鄶?shù)情況下，制定指南主要考慮的可能不是圍繞實施的成本和不良反應(yīng)。大劑量意味著不可避免增加藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險。主張超過5年的長期治療風(fēng)險尚未清楚，其特征和遲發(fā)的不良作用難以檢測到。即使是強(qiáng)效藥物，許多人也達(dá)不到低LDL-C目標(biāo)。年輕人不太愿意服藥，這無疑是一道實施難關(guān)。由于降低啟動治療標(biāo)準(zhǔn)和靶標(biāo)，接受治療的人數(shù)增加，對治療未獲益的人數(shù)也增加。另一方面對醫(yī)療成本的影響也難以預(yù)料。

圍繞指南改動的主要爭議可能是修改時不一定考慮到成本和不良反應(yīng)，新指南必須充分考慮到實施時提供樂于接受的指標(biāo)而不是強(qiáng)制執(zhí)行。此外，指南應(yīng)包括臨界值和建議權(quán)衡他汀類藥物的效力、成本和不良反應(yīng)，認(rèn)識到這兩個爭議，至少有1／4的治療患者可達(dá)到治療目標(biāo)。尤其是，隨機(jī)試驗報道肌痛發(fā)生率為3%～5%，大大歪曲了隨機(jī)化之前經(jīng)歷磨合期的臨床實際，而臨床癥狀的出現(xiàn)并不隨機(jī)。從更安全角度著想，現(xiàn)在選擇LDL-C＜70mg／dl作為目標(biāo)可能局限性更小，盡管目前較少支持信息的特異價值。由于臨床試驗結(jié)果顯示，治療LDL-C水平低于50mg／dl無任何不良反應(yīng)。嚴(yán)格說，可把治療LDL-C低限規(guī)定為50mg／dl。最后，指南理應(yīng)包括建議創(chuàng)建數(shù)據(jù)庫以便進(jìn)行成本、不良反應(yīng)和有效性的分析。

假如對每一項建議都采取謹(jǐn)慎保守的態(tài)度，抗衡修改指南的呼聲也很強(qiáng)烈。廣泛人群不良事件減少幅度的粗略估計與治療后達(dá)假定正常值相吻合，均可通過隨機(jī)試驗得到結(jié)果。JUPITER研究顯示，無癥狀患者不良事件減少50%；TNT（治療達(dá)到新靶標(biāo)）研究顯示，心臟不良事件減少約1／4，LDL-C從100mg／dl繼續(xù)降到假定正常值以下。如果實施新指南得到類似的結(jié)果，那么爭論修改的核心話題是改變動脈粥樣硬化疾病不再是發(fā)病率和死亡率的主要原因?qū)⒊蔀榭赡?。雖然新指南不完全建立在嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)基礎(chǔ)上，但具有現(xiàn)用指南所缺乏的概念基礎(chǔ)。指南代表專家組在某一方面的最佳意見，這是不可撤回的。因此，新ATP指南應(yīng)像其他指南一樣具有A類證據(jù)，必須注意包括藥物吸收內(nèi)在不穩(wěn)定性，也需要根據(jù)以往臨床經(jīng)驗為基礎(chǔ)修改。然而，按照指南劃分，沒有一個指南需要不強(qiáng)調(diào)信息支撐。實際上，使用有效的、一般他汀類藥物成本低，成為新的應(yīng)對策略。在不久的將來，使用遺傳藥理學(xué)方法預(yù)測治療反應(yīng)，可以更好地選擇不同他汀類藥物治療不同人群。最后，冠狀動脈疾病的長期預(yù)防性治療有很好的先例。在危險人群使用低成本的他汀類藥物可能如同使用阿司匹林獲益更大，而不良事件發(fā)生危險更低的相同結(jié)果。

較長時期的危險分層、更客觀的啟動治療標(biāo)準(zhǔn)、合理的LDL-C治療目標(biāo)、遺傳藥理學(xué)方面的分層完全有可能，LDL-C治療指南將得到進(jìn)一步完善。由于LDL-C假定正常值概念和啟動治療標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)發(fā)病機(jī)制而不是不良事件確定，兩者具有不穩(wěn)定性。因此，必須認(rèn)識到定期小部分修改并不會改變這些不穩(wěn)定性，相反有利于治療受益和減少不良事件。如若動脈粥樣硬化疾病不再是發(fā)病率、死亡率、社會支出的主要原因，LDL-C指南的新概念框架應(yīng)以現(xiàn)在有關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的知識為基礎(chǔ)，充分考慮后制定。

九、防止濫用他汀類藥物

改變LDL-C啟動治療標(biāo)準(zhǔn)不可避免的是明顯增加他汀類藥物的使用。遺傳藥理學(xué)測試方法的涌現(xiàn)能夠解決濫用他汀類藥物問題。強(qiáng)效的降脂治療未能減少心臟不良事件發(fā)生的原因之一是“藥量不足或者說起效太晚”。很少考慮到另一重要的原因，沒有能確認(rèn)一些人群亞組對藥物治療無效。從遺傳藥理學(xué)角度看，這很有可能。例如，俗稱KIF-6的基因多態(tài)可影響藥物在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和內(nèi)皮細(xì)胞功能。在PROVE IT（普伐他汀或阿托伐他汀評價及抗感染治療）試驗中，LDL-C及CRP處于同一水平，使用KIF-6載體口服他汀類藥物人群比未使用載體口服他汀藥物治療者，發(fā)生心臟不良事件的危險性減少6.8倍。相反，在未使用KIF-6載體者中大約有40%的美國人，阿托伐他汀80mg組和普伐他汀40mg組在不良反應(yīng)方面并無差異。因此，隨著遺傳藥理學(xué)測試的進(jìn)展，修改啟動治療標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格選擇治療對象，必將讓接受他汀類藥物治療者獲益更大。

（劉唐威 陳世德）