近年基礎(chǔ)與臨床知識和技術(shù)的快速發(fā)展，使我們在認識冠心病急性冠狀動脈綜合征（ACS）及其缺血心肌的評價和處理方面有了許多共識。當(dāng)今針對ACS的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）盡快開通走行于心外膜的梗死相關(guān)動脈是我們的必要手段，但最終的目標(biāo)是實現(xiàn)心肌組織水平的有效再灌注及預(yù)防和減輕心肌組織的進行性缺血——再灌注損傷，以改善預(yù)后及減少死亡率。針對非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及不穩(wěn)定型心絞痛（UA），真正意義上的改善心肌組織缺血亦是我們的主要目的和期望。所以，評價心肌組織水平是否得到有效血流再灌注及減少和避免再灌注損傷是非常重要的。其中，對于冠狀動脈血管微血栓發(fā)生發(fā)展的進一步了解和診治，是我們改善心肌組織水平血流灌注、改善冠心病ACS預(yù)后的重要研究熱點之一。

一、微栓塞的病理生理學(xué)機制

微血管堵塞是全身性的，1974年kloner等人就已描述了心臟冠狀動脈血管的微血管阻塞現(xiàn)象。隨后，深一步的研究將微血管堵塞的原因分為兩類：一類為經(jīng)皮冠狀動脈介入治療手術(shù)（PCI）的微血管堵塞，也就是在PCI之前沒有急性的心肌缺血影像和現(xiàn)象，而在PCI時隨即出現(xiàn)。其形成的主要原因為PCI時粥樣斑塊物質(zhì)碎片脫離至遠端的微血管內(nèi)形成栓塞。而另一類為再灌注微血管堵塞，其形成原因為遠端末梢血管的堵塞和缺血再灌注損傷。

形成微血管堵塞的可能機制如下。

1.內(nèi)皮細胞的膨脹破裂造成了中性粒細胞、紅細胞、血小板的聚集，微血管最終的破裂，伴隨著纖維細胞和血小板的沉積以及紅細胞和白細胞的溢出，并且周圍心肌細胞膨脹潛在壓迫了毛細血管等，其結(jié)果導(dǎo)致了毛細血管網(wǎng)阻塞。這種在毛細血管床病理生理改變的結(jié)果導(dǎo)致了心肌細胞的缺血和凋亡。

2.在組織學(xué)損傷之前，心肌缺血激活了中性粒細胞，而再灌注明顯的增加了中性粒細胞浸潤到缺血區(qū)域。這個過程的起始步驟為中性粒細胞的交互作用伴隨的是血管內(nèi)皮細胞的膨脹，隨之就是進行性的血細胞滲出以及由血管外遷移到周圍肌細胞中；細胞耗氧量的增加導(dǎo)致中性粒細胞的激活，而中性粒細胞的激活放大了初始的炎癥反應(yīng)；其結(jié)果是大量的氧化反應(yīng)物的產(chǎn)生并導(dǎo)致內(nèi)皮細胞的破壞和血漿中抗蛋白酶的失活。

3.堵塞冠狀動脈末梢微血管的物質(zhì)主要為一些斑塊脫落碎片和（或）血栓物質(zhì)。心外膜冠狀動脈血栓形成率最高，達到30%～54%，在急性心肌梗死的患者中達到79%，斑塊的侵蝕比斑塊的破裂形成微血栓的比率更高，這些血栓的形成與部分心肌的壞死有關(guān)。在PCI后或是冠狀動脈旁路移植后的微血栓形成，有20%～42%源于易碎的軟斑塊及持續(xù)的血栓形成。

4.微血管血流時間和空間是有限的。一些研究表明，在有微血管堵塞的血供區(qū)域內(nèi)不是完全沒有血流，而是很少，為0.13～0.37ml／（g·min），小于正常基準(zhǔn)血流的50%。微血管堵塞最先開始于梗死的中心，并擴展到心外膜。未梗死、未梗死頓抑、梗死3個心肌區(qū)域很分明，在未梗死區(qū)域，微血管結(jié)構(gòu)完整血流正常；在未梗死頓抑區(qū)域，微血管的結(jié)構(gòu)和功能也是正常的；而在梗死區(qū)域有則可分為外側(cè)微血管正常的區(qū)域、有充血區(qū)域、低復(fù)流區(qū)域、以及損傷血流淤滯區(qū)域等。產(chǎn)生這種差異主要取決于損傷的毛細血管分級。

5.微血管堵塞過程和再灌注損傷有關(guān)。在再灌注的最初2min，微血管堵塞的某些區(qū)域心肌處于充血狀態(tài)，而在再灌注后的2～3h這種狀態(tài)就漸漸地減少。微血管堵塞面積的增加被證實會持續(xù)到再灌注后的48h。

6.在最近的研究中，發(fā)現(xiàn)微血管堵塞和冠狀動脈內(nèi)間質(zhì)干細胞產(chǎn)生有關(guān)。而在另一項研究中發(fā)現(xiàn)在急性心肌梗死的患者中CD14（＋）CD16（－）單核細胞水平增加是微血管堵塞的獨立預(yù)測因子。

二、臨床診斷

診斷心臟微血管堵塞最早的手段為冠狀動脈造影TIMI分級以及心電圖ST段的改變。然而隨著對微血管堵塞認識的加深以及對微血管堵塞的重視，冠狀動脈血流速度圖、心肌灌注分級、心肌對比心臟超聲、心血管MRI等應(yīng)用到微血管堵塞的診斷上，其中心血管MRI是目前診斷較為準(zhǔn)確研究也較多的診斷方法。

1.冠狀動脈造影及其血流影像判斷：冠狀動脈造影中，我們常用TIMI血流分級（TIMI Flow Grades）來衡量心肌灌注。最早由Gibson及其同事在1985年提出，起初是針對急性心肌梗死冠狀動脈內(nèi)溶栓后冠狀動脈血流的情況能有個客觀的評價標(biāo)準(zhǔn)，隨后得到了廣泛應(yīng)用及不斷補充和完善。

TIMI血流分級（TIMI Flow Grades）分為0～3級。TIMI 0級為血管完全閉塞，閉塞遠端血管無前向血流充盈。TIMI 1級，僅有少量造影劑通過閉塞部位，使遠端血管隱約顯影，但血管床充盈不完全。TIMI 2級，部分再灌注或造影劑能完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑前向充盈和排空的速度均較正常冠狀動脈慢。TIMI 3級為完全再灌注，造影劑在冠狀動脈內(nèi)能夠迅速充盈排空。隨后將TIMI 2級、3級定義為成功的再灌注。這種方法被多個試驗組廣泛用于比較不同溶栓治療策略對冠狀動脈血流改善的情況及對臨床不利結(jié)局的預(yù)測。

然而，Karagounis在TEAM-2和TEAM-3試驗中發(fā)現(xiàn)TIMI 2級及0級、1級比較在AMI各項相關(guān)指標(biāo)和臨床結(jié)局方面并無明顯改善。而TIMI 3級有明顯改善梗死相關(guān)各項指標(biāo)和臨床結(jié)局的依據(jù)，因此提出只有TIMI 3級可以認為是再灌注成功的標(biāo)志。隨后，PAMI工作組將TIMI 3級進一步定義為血管在3個心動周期內(nèi)完成造影劑著色，此即PAMI TIMI 3級。TIMI分級的不足：第一，各人之間存在對血流分級的判斷差異，即使是同一導(dǎo)管室對同一冠狀動脈造影血流TIMI分級的判斷一致性也僅為71%；第二，TIMI分級缺乏定量標(biāo)準(zhǔn)，難于量化分析；第三，各中心導(dǎo)管室數(shù)據(jù)無可比性等。

盡管從TIMI分級應(yīng)用至今的十幾年間，眾多學(xué)者應(yīng)用并不斷完善及分級標(biāo)準(zhǔn)，但缺乏定量的量化標(biāo)準(zhǔn)，影響了其對臨床預(yù)后的判斷價值，隨后有了TIMI血流幀數(shù)計數(shù)評估、TIMI心肌灌注分級、TMBG灌注顯影等方法，以完善和彌補單純TIMI Flow Grades的不足。

早期的研究用造影評估發(fā)現(xiàn)TIMI 3級血流者死亡率最低，TIMI 2級血流以及TIMI 1級和TIMI 0級血流存活率降低。PCI術(shù)后TIMI血流2級及以下而沒有殘余閉塞被視為造影無復(fù)流。盡管造影評估再灌注在日常的臨床實踐中很有用，但是臨床中應(yīng)該認識到TIMI 3級血流不能等同于最佳的組織再灌注，因為在這些患者中亦可存在微血管堵塞，詳見圖42-1。

圖42-1　冠狀動脈造影所見
A.箭頭所指為微血管堵塞中間支消失；B.箭頭所指為微血管堵塞留存殘端

由于TIMI血流分級系統(tǒng)體現(xiàn)的是心內(nèi)膜下?lián)p傷程度并且較為主觀，更多的組織灌注客觀指標(biāo)被發(fā)展出來。校正TIMI幀計數(shù)（corrected TIMI frame count，CTFC）就是其中之一，其評估的是最初到達末梢冠狀動脈罪犯血管電影幀數(shù)。在血栓形成后的90min高的CTFC與死亡率和終點事件增加密切相關(guān)，并且高CTFC能預(yù)測TIMI3級血流患者的預(yù)后。因此，比起單純的用TIMI血流分級評估，用CTFC能較好的評估和診斷微血管堵塞。

校正的TIMI血流幀數(shù)計數(shù)（CTFC）是一個簡單而且客觀的連續(xù)性變量指標(biāo)。CTFC核心：首先計數(shù)冠狀動脈血管從造影劑開始著色至標(biāo)準(zhǔn)化的遠端標(biāo)記顯影所需幀數(shù)，即TIMI幀數(shù)。CTFC“標(biāo)準(zhǔn)化評判”要求：①造影劑接觸冠狀動脈內(nèi)壁兩側(cè)。②造影劑以著染血管直徑70%以上的狀態(tài)穩(wěn)定前進。標(biāo)準(zhǔn)化TIMI血流幀數(shù)計數(shù)的標(biāo)記因冠狀動脈不同的血管分支而異：LAD，其標(biāo)記為標(biāo)準(zhǔn)化的造影劑到達遠端分叉的幀數(shù)；LCX，其標(biāo)記為標(biāo)準(zhǔn)化造影劑到達鈍緣支最遠端的分支的幀數(shù)；RCA，其標(biāo)記為標(biāo)準(zhǔn)化造影劑到達后側(cè)支第一分支的幀數(shù)。由于冠狀動脈左前降支比回旋支和右冠狀動脈略長，所以需要一個校正因子來彌補，通常將造影劑開始著色至通過左前降支的幀數(shù)除以1.7。國際上常用的幀數(shù)是每秒30幀。

CTFC較好的補充了TIMI分級存在的主觀差異問題，對同一造影結(jié)果不同觀察者得出的CTFC差別在0.75幀以下，相關(guān)系數(shù)為0.97～0.99。應(yīng)注意由于硝酸鹽能夠擴張冠狀動脈，明顯增加血管對造影劑的容量，使CTFC的測量值增加6幀，所以在涉及CTFC的試驗中必須設(shè)計一個標(biāo)準(zhǔn)的硝酸鹽使用方案。CTFC標(biāo)準(zhǔn)化了血流分級的評價，使得各試驗組間的數(shù)據(jù)具有可比性。

TIMI心肌灌注分級（TIMI myocardial perfusion grading，TMPG）針對心肌組織灌注程度的分級方法，作為組織水平灌注的評價，TMP和TIMI及CTFC現(xiàn)均廣泛應(yīng)用于臨床。TMPG亦分為0～3級。0級，無造影劑進入心肌，沒有或有極少的一過性造影劑心肌染色（Blush）；1級，造影劑緩慢進入心肌，但微血管的心肌染色不消失，呈“磨玻璃”樣，或罪犯血管供應(yīng)區(qū)心肌的造影劑染色在下一個序列造影時（間隔30s）仍然存在；2級，造影劑進入心肌組織和排空延遲。即進入心肌的造影劑呈“磨玻璃”樣，或在罪犯血管供應(yīng)區(qū)心肌密度增高，持續(xù)3個心動周期不消失或僅有稍許密度減低；3級，造影劑在心肌組織中進入和排空正常。即進入心肌的造影劑形成“磨玻璃”樣（Blush）或在罪犯血管分布區(qū)心肌組織密度增高，排空正常，即3個心動周期內(nèi)完成排空，與非梗死相關(guān)血管相似?；騼H有輕中度造影劑染色，在3個心動周期內(nèi)肉眼可見密度明顯減輕，亦稱為TMP-3級。TMP分級能夠分析TIMI 3級血流患者的危險統(tǒng)計和增加相關(guān)預(yù)后信息，是診斷微血管堵塞的指標(biāo)。TIMI 3級血流和TMPG 3級相關(guān)的死亡率在1%以下。11%的患者TIMI 3級血流而TMPG為0～1級，因而單純TIMI血流分級用于判斷組織灌注是不太準(zhǔn)確的指標(biāo)。然而也有人認為TMPG僅僅是間接反映微血管的情況，而染色的外滲和浸出大部分反映的是毛細血管滲透性、阻力的增加以及間質(zhì)的水腫。

心肌灌注顯影（TIMI myocardial blush grades，MBG）。MBG強調(diào)的是心肌顯影的亮度（心肌造影劑染色密度）。MBG也是一種心肌組織灌注程度的分級方法，Van′t Hoffman等于1998年提出并與TMPG分級進行了對比研究。Gibson等對溶栓治療后的患者進行TMP分級，強調(diào)的是造影劑進入心肌及排空的時間；V′t Hof等對PTCA后的患者進行MBG分級，強調(diào)的是心肌顯影的亮度（心肌造影劑染色密度）。心肌顯影的亮度（心肌造影劑染色密度）：MBG 0級為無心肌顯影；MBG 1級為僅有極少的心肌顯影；MBG 2級為中等度的心肌顯影，但明顯小于同側(cè)或?qū)?cè)非梗死相關(guān)血管支配區(qū)域；MBG 3級為正常的心肌顯影，可與同側(cè)或?qū)?cè)非梗死相關(guān)血管支配區(qū)域相比。當(dāng)心肌出現(xiàn)持續(xù)顯影，此現(xiàn)象表明造影劑漏出到血管外，屬于0級。MBG是對舒張期減速率有明顯影響的唯一變量。并與冠狀動脈血流速度各指標(biāo)的變化相一致。Van′tHof等通過對1 548名成功PCI的AMI患者進行Killip分級和MBG分級、測定梗死相關(guān)酶值、射血分?jǐn)?shù)、并隨訪1年死亡率。得出MBG 0級到1級是患者1年死亡率的一個獨立預(yù)測因素（RR 2.92，95%CI：1.37～6.23，P＝0.005），MBG 2級到3級與Killip分級呈線性相關(guān)。

在CADILLAC這個大規(guī)模多中心的臨床試驗中，研究者們對其中1 301名成功PCI的患者分別用MBG和TMPG進行分級，并對兩種評價犯法進行對比。兩種分級方法所得的患者分層例數(shù)存在較大的差異，達到正常的MBG分級僅17.4%，而正常的TMPG達69%，但在與長期生存率的相關(guān)分析中，MBG對長期生存率有更好的預(yù)測性。與TMPG相比，MBG能夠更準(zhǔn)確地進行風(fēng)險分層（MBG 0／1，MBG 2，MBG 3），從而能夠更好地與對新治療方案的評價及與短期和長期死亡率的相關(guān)性相匹配。

盡管MBG在預(yù)測長期死亡率方面比TIMI血流分級及組織灌注水平的TMPG有明顯的優(yōu)越性，但仍無法排除觀察者間由于主觀評論而產(chǎn)生的差異。

2.心電圖：在溶栓治療的患者中，ST段的回落≥70%可以準(zhǔn)確的預(yù)測梗死相關(guān)動脈未閉，以及低死亡率。然而超過50%的患者ST段回落沒有到達70%，而有未閉的梗死血管和TIMI 3級的血流，其中有30%～50%的患者有不完全的ST段的回落，說明微循環(huán)灌注可能被損傷。然而用ST段回落來解釋微血管堵塞應(yīng)該慎重，因為不同研究的方法、定義、測量ST段回落的時間點不同。

很多研究已經(jīng)用標(biāo)準(zhǔn)的12導(dǎo)聯(lián)總計ST段回落，也就是把所有導(dǎo)聯(lián)在介入前后ST段回落總計。在ST段抬高最大的導(dǎo)聯(lián)上單導(dǎo)聯(lián)ST段回落超過50%，預(yù)測TIMI 3級血流敏感性為70%，特異性54%。單導(dǎo)聯(lián)和多導(dǎo)聯(lián)總計ST段回落預(yù)測的結(jié)果是相同的。然而這些只是反映梗死相關(guān)血管未閉，而不能有效的測量出微血管堵塞。但在最近的研究中MRI證實在成功的實施PCI手術(shù)后的90min，總計ST段抬高＞3mm是微血管堵塞的最好的預(yù)測因子。

3.冠狀動脈血流速度圖：微血管阻力增加就是微血管損害和堵塞的結(jié)果，冠狀動脈血流圖能表現(xiàn)這一現(xiàn)象。微血管堵塞的冠狀動脈血流速度圖的特點是收縮期前向血流減慢，收縮早期的前向血流出現(xiàn)異常，＞10cm／s，舒張期快速的血流減速，＜600m／s，這和TIMI 2級血流有很大的關(guān)系。

探測這些冠狀動脈血流速度圖和最終左心室功能恢復(fù)的減少有關(guān)，并能準(zhǔn)確的預(yù)測心肌梗死再灌注后長期的心臟事件的發(fā)生。造影和冠狀動脈血流速度都是檢測微血管堵塞的兩種方法，其有用性還在爭論中。因為這兩種方法都是即時的反映機械性再灌注后的微血管血流表現(xiàn)，因此它們不能準(zhǔn)確的表現(xiàn)微血管損傷。目前研究表明微血管堵塞面積增加和再灌注后再灌注損傷的時間有關(guān)。

4.心肌對比心臟超聲：Myocardial contrast echocardiography（MCE）使用在血管內(nèi)血液流變學(xué)和紅細胞相似的并且保持完全在微血管中的小的微氣泡。在持續(xù)輸注2～3min后達到穩(wěn)態(tài)。用高能脈沖重構(gòu)后，微氣泡的填充率與血流成比例關(guān)系。

MCE能描述在冠狀動脈急性閉塞危險區(qū)域的壞死。并且能獲得陳舊性的再灌注缺血。心外膜未閉血管持續(xù)性的對照缺損和微血管堵塞有關(guān)。MCE能夠發(fā)現(xiàn)TIMI 2級血流及16%TIMI 3級血流患者的微血管堵塞。MCE預(yù)測節(jié)段心肌恢復(fù)的敏感性是88%，特異性是74%，陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為83%和81%。有研究提示MCE發(fā)現(xiàn)的微血管堵塞患者發(fā)生心包滲出、早期的充血性心力衰竭、惡性心律失常發(fā)生率較高。盡管靜脈方法已經(jīng)變得可能，但在冠狀動脈血流恢復(fù)前或者是恢復(fù)后的很短的時間內(nèi)在冠狀動脈內(nèi)注射微氣泡的技術(shù)很少廣泛運用，MCE的幾個缺點，即有限的空間分辨率、技術(shù)人員的依賴、不能完全的覆蓋左心室側(cè)壁最適顯像以及不能完全評估微血管心外膜小梗死的質(zhì)量。

5.心血管MRI：最先的技術(shù)是首過灌注心血管MRI［first-pass perfusion cardiovascular MRI FPP-CMR］。該方法能夠運用多圖像平面合成出動態(tài)的圖像來追蹤心肌內(nèi)靜脈血栓。通過信號強度的增加來觀察正常心肌和梗死的心肌，而微血管堵塞的區(qū)域信號強度是減小的。

隨后發(fā)展出來了早期對照增強心血管MRI（Early contrast-enhanced cardiovascular MRI），即在對比劑注射的2min后，緩慢對比劑滲出和區(qū)域聚集分明，梗死的心肌出現(xiàn)高的增強或發(fā)亮比起正常的沒有梗死的區(qū)域。而增強區(qū)域的中心就是微血管堵塞的區(qū)域。最后是遲釓增強心血管MRI（Late gadolinium-enhanced cardiovascular MRI，LGE-CMR）即在對比劑注射的10～15min后（圖42-2）。

FPP-CMR比LGE-CMR敏感性更高。LGE-CMR比起FPP-CMR來會低估微血管堵塞的區(qū)域，并且會缺失一些小的微血管堵塞區(qū)域。因為對比劑會延遲滲入微血管堵塞的區(qū)域。而FPP-CMR不能完全覆蓋左心室，低信噪比，低分辨率。聯(lián)合早期影像和完全左心室覆蓋可能可以克服以上的不足。這對評估心肌梗死后的左心室重構(gòu)很重要，因為微血管堵塞對梗死后1周左心室重構(gòu)有獨立預(yù)測價值，而微血管堵塞一般出現(xiàn)在心肌梗死后的2～7d。

比起心肌對比心臟超聲，心血管MRI能更準(zhǔn)確的量化和定位微血管堵塞及梗死的面積。心血管MRI能獨立預(yù)測左心室重構(gòu)、充血性心力衰竭、死亡等終點事件。最近的研究發(fā)現(xiàn)，微血管堵塞的范圍沒有發(fā)現(xiàn)和左心室射血分?jǐn)?shù)有關(guān)，并且從臨床意義上講，微血管堵塞比微血管堵塞的面積更重要。

圖42-2　延遲釓增強心血管MRI
A.側(cè)壁心肌梗死，箭頭所指為微血管堵塞FPP-CMR（左），EGE（中），LGE（右）；B.急性前壁心肌梗死FPP-CMR（左），EGE（中）and LGE（右）

6.另外在最近的文獻中用201鉈和99m焦磷酸锝閃爍標(biāo)記法來預(yù)測急性心肌梗死再灌注后微血管堵塞也有較好的價值。

（光雪峰 孫一康）