一、反應(yīng)級(jí)數(shù)

50年代初期Higuchi等用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理評(píng)價(jià)藥物的穩(wěn)定性?；瘜W(xué)動(dòng)力學(xué)在物理化學(xué)中已作了詳細(xì)論述，此處只將與藥物制劑穩(wěn)定性有關(guān)的某些內(nèi)容簡(jiǎn)要的加以介紹。

研究藥物的降解速度與濃度的關(guān)系用式14－1表示：

式中：k為反應(yīng)速度常數(shù)；C為反應(yīng)物的濃度；n為反應(yīng)級(jí)數(shù)，n＝0為零級(jí)反應(yīng)，n＝1為一級(jí)反應(yīng)，n＝2為二級(jí)反應(yīng)，以此類推。反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來(lái)闡明反應(yīng)物濃度對(duì)反應(yīng)速度影響的大小。在藥物制劑的各類降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑可按零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。

（一）零級(jí)反應(yīng)

零級(jí)反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而受其他因素的影響，如反應(yīng)物的溶解度，或某些光化反應(yīng)中光的照度等。零級(jí)反應(yīng)的速率方程為：

積分得：　C＝C0－k0t 　（14－3）

式中：C0為t＝0時(shí)反應(yīng)物濃度，mol／L；C為t時(shí)反應(yīng)物的濃度（mol／L）；k0為零級(jí)速率常數(shù)［mol／（L·s）］。C與t呈線性關(guān)系，直線的斜率為－k0，截距為C0。

（二）一級(jí)反應(yīng)

一級(jí)反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比，其速率方程為：

積分后得濃度與時(shí)間關(guān)系： 　（14－5）

式中：k為一級(jí)速率常數(shù)（1／S·min或1／h·d）等。以lg C與t作圖呈直線，直線的斜率為－k／2．303，截距為lg C0。

通常將反應(yīng)物消耗一半所需的時(shí)間為半衰期（half life），記作t1／2，恒溫時(shí)，一級(jí)反應(yīng)的t1／2與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。公式如下：

對(duì)于藥物降解，常用降解10％所需的時(shí)間，稱十分之一衰期，記作t0．9，恒溫時(shí)，t0．9也與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。公式如下：

反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比的反應(yīng)，稱為二級(jí)反應(yīng)。若其中一種反應(yīng)物的濃度大大超過(guò)另一種反應(yīng)物，或保持其中一種反應(yīng)物濃度恒定不變的情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)的特征，故稱為偽一級(jí)反應(yīng)。例如酯的水解，在酸或堿的催化下，可按偽一級(jí)反應(yīng)處理。

二、溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè)

（一）阿侖尼烏斯（Arrhenius）方程

大多數(shù)反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時(shí)，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。Arrhenius根據(jù)大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，提出了著名的Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式，即速率常數(shù)與溫度之間的關(guān)系式（14－8）：

k＝Ae－E／RT ?。?4－8）

式中：A為頻率因子；E為活化能；R為氣體常數(shù)。上式取對(duì)數(shù)形式為：

一般說(shuō)來(lái)，溫度升高，導(dǎo)致反應(yīng)的活化分子分?jǐn)?shù)明顯增加，從而反應(yīng)的速率加快。對(duì)不同的反應(yīng)，溫度升高，活化能越大的反應(yīng)，其反應(yīng)速率增加得越多。

（二）藥物穩(wěn)定性的預(yù)測(cè)

在藥物制劑中阿侖尼烏斯方程可用于制劑有效期的預(yù)測(cè)。根據(jù)Arrhenius方程以lg k對(duì)1／T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率為－E／（2．303R），由此可計(jì)算出活化能E，若將直線外推至室溫，就可求出室溫時(shí)的速度常數(shù)（k25）。由k25可求出分解10％所需的時(shí)間（即t0．9）或室溫貯藏若干時(shí)間以后殘余的藥物的濃度。