本方法是參考國際協(xié)調(diào)會議文件與我國現(xiàn)行藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則和《美國藥典》（37版）有關(guān)文獻制定的。

穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時通過試驗建立藥品的有效期。

穩(wěn)定性試驗的基本要求是：①穩(wěn)定性試驗包括影響因素試驗、加速試驗與長期試驗。影響因素試驗適用原料藥的考察，用一批原料藥進行。加速試驗與長期試驗適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進行。②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，其合成工藝路線、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致；藥物制劑的供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)，如片劑（或膠囊劑）至少在1萬～2萬片（或粒），其處方與生產(chǎn)工藝應(yīng)與大生產(chǎn)一致。③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項基礎(chǔ)研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致。④加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致。⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與分解產(chǎn)物檢查方法，并對方法進行驗證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗中，應(yīng)重視降解產(chǎn)物的檢查。

一、影響因素試驗

影響因素試驗（強化試驗）是在比加速試驗更激烈的條件下進行。原料藥要求進行此項試驗，其目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與分解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進行，將供試品置適宜的開口容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿），攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚薄層，進行以下實驗。

1．高溫試驗　供試品開口置適宜和潔凈容器，60℃溫度下放置10d，于第5、第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5％）則在40℃條件下同法進行試驗。若60℃無明顯變化，不再進行40℃試驗。

2．高濕度試驗　供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別于相對濕度75％±5％及90％±5％條件下放置10d，于第5、第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目要求檢測，同時準(zhǔn)確稱量試驗前后供試品的重量，以考察供試品的吸濕潮解性能。恒濕條件可在密閉容器如干燥器下部放置飽和鹽溶液，根據(jù)不同相對濕度的要求，可以選擇氯化鈉飽和溶液（相對濕度75％±1％、15．5～60℃）、硝酸鉀飽和溶液（相對濕度92．5％，25℃）。

3．強光照射試驗　供試品開口放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為4 500± 500 lx的條件下放置10d（總照度量為120lx·h），于第5、第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化，有條件時還應(yīng)采用紫外光照射（200whr／m2）。

在篩選藥物制劑的處方與工藝的設(shè)計過程中，首先應(yīng)查閱原料藥穩(wěn)定性的有關(guān)資料，了解溫度、濕度、光線對原料藥穩(wěn)定性的影響，根據(jù)藥物的性質(zhì)針對性地進行必要的影響因素試驗。

二、加速試驗

加速試驗是在超常的條件下進行。其目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，預(yù)測藥物的穩(wěn)定性，為新藥申報臨床研究與申報生產(chǎn)提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗，供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃±2℃，相對濕度75％±5％的條件下放置六個月。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度±2℃，相對濕度±5％并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間每個月取樣1次，按穩(wěn)定性重點考查項目檢測，3個月資料可用于新藥申報臨床試驗，6個月資料可用于申報生產(chǎn)。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件即在溫度30℃±2℃，相對濕度60％±5％的情況下?？捎肗a NO2飽和溶液（25～40℃、相對濕度64％～61．5％）進行加速試驗，時間仍為6個月。

加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃），此種設(shè)備，箱內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，若附加接點溫度計繼電器裝置，溫度可控制±1℃，而且適合長期使用。

光加速試驗：其目的是為藥物制劑包裝貯存條件提供依據(jù)。供試品3批裝入透明容器內(nèi)，放置在光櫥或其他適宜的光照儀器內(nèi)于照度（4 500±500）lx的條件下放置10d，于第5、第10天定時取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測，特別要注意供試品的外觀變化。試驗用光櫥與原料藥相同，照度應(yīng)該恒定，并用照度計進行監(jiān)測，對于光不穩(wěn)定的藥物制劑，應(yīng)采用遮光包裝。

三、長期試驗

長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行，其目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進行長期試驗，供試品3批，市售包裝，在溫度25℃±2℃，相對濕度60％±10％的條件下放置12個月。每3個月取樣1次，分別于0、3、6、9、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。6個月的數(shù)據(jù)可用于新藥申報臨床研究，12個月的數(shù)據(jù)用于申報生產(chǎn)，12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18、24、36個月取樣進行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。若未取得足夠數(shù)據(jù)（如只有18個月），則應(yīng)進行統(tǒng)計分析，以確定藥品的有效期。如3批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小則取其平均值為有效期限，若差別較大，則取其最短的為有效期，很穩(wěn)定的藥品，不作統(tǒng)計分析。

對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6℃±2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制定在低溫貯條件下的有效期。

此種方式確定的藥品有效期，在藥品標(biāo)簽及說明書中均應(yīng)指明在什么溫度下保存，不得使用“室溫”之類的名詞。

對原料藥進行加速試驗與長期試驗時所用包裝可用模擬小桶，但所用材料與封裝條件應(yīng)與大桶一致。

四、穩(wěn)定性重點考查項目

穩(wěn)定性重點考查項目如表14－4所示。

表14－4 原料藥及藥物制劑穩(wěn)定性重點考查項目表

注：有關(guān)物質(zhì)（含其他變化所生成的產(chǎn)物）應(yīng)說明其生成產(chǎn)物的數(shù)目及量的變化，如有可能說明，應(yīng)說明有關(guān)物質(zhì)中哪個為原料中間體，哪個為降解產(chǎn)物，穩(wěn)定性試驗中重點考察降解產(chǎn)物

五、經(jīng)典恒溫法

前述實驗方法主要用于新藥申請，但在實際研究工作中，也可考慮采用經(jīng)典恒溫法，特別是對水溶液的藥物制劑，預(yù)測結(jié)果有一定的參考價值。

經(jīng)典恒溫法的理論依據(jù)是前述Arrhenius的指數(shù)定律K＝Ae－E／RT，其對數(shù)形式為：

以log K對1／T作圖得一直線，此圖稱Arrhenius圖，直線斜率為－E／（2．303R），由此可計算出活化能E。若將直線外推至室溫，就可求出室溫時的速度常數(shù)（K25）。由K25可求出分解10％所需的時間（即T0．9）或室溫貯藏若干時間以后殘余的藥物的濃度。

知識歸納

目標(biāo)檢測

一、名詞解釋

1．光解　 2．光學(xué)異構(gòu)化

二、單項選擇題

1．鹽酸普魯卡因的主要的降解途徑是（ ）

A．水解　B．光學(xué)異構(gòu)化　C．氧化　D．脫羧　E．聚合

2．酚類藥物降解的主要途徑是（ ）

A．水解　B．光學(xué)異構(gòu)化　C．氧化　D．脫羧　E．聚合

3．酯類藥物降解的主要途徑是（ ）

A．水解　B．光學(xué)異構(gòu)化　C．氧化　D．脫羧　E．聚合

4．下列關(guān)于藥物穩(wěn)定性的敘述中，錯誤的是（ ）

A．通常將反應(yīng)物消耗一半的所需的時間稱為半衰期

B．大多數(shù)藥物的降解可用零級、一級反應(yīng)進行處理

C．若藥物降解的反應(yīng)是一級反應(yīng)，則藥物有效期與反應(yīng)濃度有關(guān)

D．對于大多數(shù)反應(yīng)來說，溫度對反應(yīng)速率的影響比濃度更顯著

E．若藥物的降解反應(yīng)是零級反應(yīng)，則藥物有效期與反應(yīng)濃度有關(guān)

三、問答題

1．易水解的藥物有哪些？易氧化的藥物有哪些？

2．藥物穩(wěn)定性試驗方法有哪幾類？各類試驗的目的是什么？