鼻咽癌的主要治療方法是放療和化療，由于鼻咽癌特殊的發(fā)病部位，早期診斷率不高，故治療的效果也長期未能突破，近年來雖然在基礎(chǔ)研究方面有某些進(jìn)展，但是多局限于病因的研究，預(yù)防和治療研究較其他部位的腫瘤相對較慢，近年來的進(jìn)展主要表現(xiàn)為三個(gè)方面。

（一）基礎(chǔ)研究進(jìn)展

對鼻咽癌干細(xì)胞的研究是基礎(chǔ)研究領(lǐng)域比較活躍的，已經(jīng)證實(shí)鼻咽癌的干細(xì)胞是具有自我更新、高度增殖及多分化潛能的細(xì)胞；它能產(chǎn)生表型和基因型完全相同的子代細(xì)胞，是機(jī)體其他細(xì)胞的起源細(xì)胞。當(dāng)機(jī)體新陳代謝或受到外傷、疾病等損傷時(shí)，這些干細(xì)胞被激活，并按照發(fā)育途徑通過分裂而產(chǎn)生分化細(xì)胞，替代衰老死亡或受損傷的細(xì)胞。TSC是一種極少數(shù)（0．1%～4%）的增殖特性失控、可形成腫瘤、具有干細(xì)胞特性的腫瘤細(xì)胞。TSC學(xué)說認(rèn)為TSC是腫瘤細(xì)胞的祖細(xì)胞，是腫瘤的真正“種子”，代表了腫瘤的主要生物學(xué)特性。

研究表明，TSC與正常干細(xì)胞之間存在諸多相似性：兩者均能自我更新和多向分化，通過對稱分裂和不對稱分裂增殖的同時(shí)可誘導(dǎo)血管形成；表達(dá)類似的細(xì)胞表面標(biāo)志，如Notch、Wnt、Shh及Bmi21等細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑作為自我更新的生長內(nèi)在調(diào)節(jié)機(jī)制和通過微環(huán)境細(xì)胞間旁分泌作用的外在調(diào)節(jié)機(jī)制；均具有端粒酶活性和擴(kuò)增的端粒重復(fù)序列。但TSC相對于正常干細(xì)胞，其傾向于累積復(fù)制錯誤；自我更新的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制已被破壞，表現(xiàn)為增殖分化無自穩(wěn)定性且不能分化為成熟的細(xì)胞；另外兩者某些信號傳導(dǎo)通路不同，如腫瘤抑制蛋白Pten通路在正常造血干細(xì)胞的自我更新和白血病的形成中具有不同的作用途徑。

關(guān)于干細(xì)胞研究的首要任務(wù)是分離和鑒定出特異性的TSC。大多數(shù)實(shí)體瘤缺乏作為分化組織標(biāo)志的大分子物質(zhì)，尋找簡單有效的方法準(zhǔn)確確定這類稀少細(xì)胞已成為TSC研究的技術(shù)瓶頸問題。現(xiàn)階段實(shí)體瘤干細(xì)胞的研究多借鑒正常干細(xì)胞標(biāo)志物。關(guān)于這些研究屬于基礎(chǔ)性質(zhì)，也許對探索鼻咽癌的形成和發(fā)病因素具有作用，但是距離臨床應(yīng)用還有相當(dāng)?shù)木嚯x，也可能在遙遠(yuǎn)的將來能對臨床有指導(dǎo)作用，就目前的治療而言這些研究并沒有實(shí)際的臨床醫(yī)療價(jià)值。

（二）臨床研究進(jìn)展

隨著診斷技術(shù)的提高，制定新的臨床分期顯然勢在必行，因?yàn)橹挥袦?zhǔn)確的分期才能選擇最合適的治療方案，這也正是目前臨床學(xué)界所倡導(dǎo)的個(gè)性化治療是科學(xué)的治療的基本原則，因此2008年12月26日，中國鼻咽癌臨床分期工作委員會在廣州成立，對鼻咽癌′92分期進(jìn)行了修訂，頒布了“鼻咽癌2008分期”。

2008分期的主要依據(jù)是鼻咽癌局部侵犯范圍的評價(jià)主要依賴CT或MRI。因?yàn)楸茄拾?2分期的制定是基于CT資料的研究，而MRI具有軟組織分辨率高、多參數(shù)、多方位成像的優(yōu)點(diǎn)，能更好地顯示鼻咽癌侵犯的范圍。文獻(xiàn)報(bào)道，MRI對鼻咽癌的診斷價(jià)值高于CT，主要表現(xiàn)在鑒別副鼻竇腫瘤侵犯與阻塞性炎癥、鑒別咽后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與腫瘤直接侵犯咽旁間隙等方面，此外，MRI對于鼻咽超腔、咽旁間隙、口咽、咽后淋巴結(jié)、顱底骨質(zhì)、海綿竇、鼻竇、頸椎和顳下窩等侵犯的檢出率均明顯高于CT。另一方面，放射診斷醫(yī)師出具鼻咽癌診斷報(bào)告應(yīng)依據(jù)鼻咽癌臨床分期的要求。為確保MRI診斷的質(zhì)量，“鼻咽癌2008分期”方案建立了磁共振掃描規(guī)范和報(bào)告模板。掃描規(guī)范是保證優(yōu)質(zhì)圖像的前提；報(bào)告模板可提高對醫(yī)學(xué)影像科醫(yī)師對鼻咽癌疾病特點(diǎn)的認(rèn)識，并養(yǎng)成良好的讀片習(xí)慣，避免遺漏；還有助于影像診斷醫(yī)師與臨床醫(yī)師間對鼻咽癌分期的共同理解，從而提高分期的準(zhǔn)確性。對M分期，保留胸部平片、骨掃描、腹部超聲檢查作為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的常規(guī)影像學(xué)檢查方法，N3期患者需要行胸部CT排除縱隔及肺部轉(zhuǎn)移。

雖然鼻咽癌2008分期將N1分為N1a和N1b，但臨床分期的T、N組合規(guī)律較′92分期并無變化，仍是臨床分期＝T分期和／（或）N分期＋1，便于記憶及臨床應(yīng)用。新分期對涉及的解剖結(jié)構(gòu)均進(jìn)行了明確的定義，如規(guī)定鼻腔和鼻咽的分界為雙側(cè)上頜竇后壁連線；鼻咽和口咽的分界為第2頸椎下緣。準(zhǔn)確的腫瘤分期是指導(dǎo)治療、評估療效和判斷預(yù)后的重要因素之一，也是不同單位之間學(xué)術(shù)交流和臨床研究的基礎(chǔ)?！?2分期已不適應(yīng)新的形勢，及時(shí)使用鼻咽癌2008分期有助于保證鼻咽癌分期工作的連續(xù)性，促進(jìn)我國鼻咽癌放療事業(yè)的發(fā)展。TNM分期是以解剖結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的分期，其理論基礎(chǔ)是惡性腫瘤發(fā)生的時(shí)間越長，預(yù)后越差，但影響分期的因素隨影像學(xué)技術(shù)、生化、免疫和基因技術(shù)及治療方法的進(jìn)展不斷變化，故需對分期標(biāo)準(zhǔn)不斷完善。全世界80%的鼻咽癌發(fā)生在中國，我們希望在中國鼻咽癌分期工作委員會的組織下，充分利用這種資源，進(jìn)行多中心前瞻性研究，促進(jìn)鼻咽癌分期研究的發(fā)展。

（三）治療研究進(jìn)展

鼻咽癌的治療嚴(yán)格說來并沒有新的突破，如說有突破的話也只是與設(shè)備有關(guān)的突破，如放射的部位更加準(zhǔn)確，對周圍組織的副損傷減少，但治療的效果是在這個(gè)基礎(chǔ)上而提高的，由于晚期患者較多，因此真正的治愈率還令人惋惜，目前在治療方面，主要表現(xiàn)為以下幾個(gè)方面。

1．常規(guī)外照射及腔內(nèi)近距離治療　鼻咽癌首程放療1年后復(fù)發(fā)，可以考慮行常規(guī)外照射二程放療，再程放療距首程放療時(shí)間越短，療效越差，放療后遺癥越重，為了減少放射性損傷，對復(fù)發(fā)的早期病灶（T1，T2）采用外照射加近距離放療能取得較令人滿意的療效。常規(guī)再程放療應(yīng)用于僅有鼻咽和（或）顱底復(fù)發(fā)者，建議只設(shè)鼻咽和（或）顱底野照射，盡量設(shè)小野、多野，并盡可能從與首程放療不同的部位、角度投照，避免同一正常組織重復(fù)照射劑量過高；照射野不宜過大，仍以兩耳前野為主野，輔加顱底野或鼻前野及耳后野，若沒有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者一般不作常規(guī)預(yù)防照射，以減少或避免嚴(yán)重晚期放射性損傷的發(fā)生；由于復(fù)發(fā)灶腫瘤細(xì)胞放射敏感性差，應(yīng)使總劑量達(dá)到60Gy或更高，采用連續(xù)照射或超分割照射為好，對T分期早的患者可考慮外照射配合腔內(nèi)放療，以提高局部控制率。范長根等報(bào)道120例經(jīng)病理證實(shí)的復(fù)發(fā)鼻咽癌患者接受常規(guī)外照射放療，男性83例，女性37例，年齡30～68歲，中位年齡51歲。首程鼻咽部劑量為66～76Gy，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間為10個(gè)月至8年，中位復(fù)發(fā)時(shí)間28個(gè)月，放療劑量為52～72Gy／26～36次／5～7周，其中42例患者補(bǔ)充腔內(nèi)放療5～10Gy／1～2次。結(jié)果顯示5年總生存率、局控率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率分別為：42．5%、49．2%、20．8%，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間≤2年的患者44例，5年生存率為27．3%（12／44），復(fù)發(fā)間隔時(shí)間＞2年者76例，5年生存率為51．3%（39／76），兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。再程放療劑量劑量＞60Gy的患者84例，5年生存率為48．8%（41／84），而再程放療劑量＜60Gy的患者36例，5年生存率為27．8%（10／36），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；補(bǔ)充腔內(nèi)放療的患者42例，5年生存率為59．5%（25／42），未補(bǔ)充腔內(nèi)放療的患者5年生存率為34．2%（26／78），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；T1、T2期患者64例，5年生存率為54．7%（35／64），T3、T4期患者56例，5年生存率為28．6%（16／56），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）；高分化鱗癌6例患者中，5年生存率為0；低分化鱗癌86例，5年生存率為46．5%（40／86）；中分化鱗癌28例，5年生存率為39．3%（11／28），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。Lu、章真、陳緒元等的研究結(jié)果與此相近。影響復(fù)發(fā)性鼻咽癌再程放療療效的因素較多，主要與復(fù)發(fā)間隔時(shí)間、照射劑量及T分期時(shí)間有關(guān)，與病理類型及性別無關(guān)。

2．三維放療　包括三維適形放療（3DCRT）、調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）。3D-CRT和調(diào)強(qiáng)放療提高了靶區(qū)照射劑量，減少了正常組織的照射，起到提高療效和保護(hù)正常器官的作用，在治療復(fù)發(fā)鼻咽癌上具有常規(guī)放射治療不能相比的優(yōu)勢。韓非等報(bào)道的132例復(fù)發(fā)鼻咽癌患者，其中男104例，女28例，中位年齡44．5歲（21～73歲），經(jīng)病理確診的有98例（74．2%），其余34例（25．8%）因腫瘤侵犯顱底和（或）海綿竇，根據(jù)臨床表現(xiàn)和MRI等影像學(xué)確診。其中T1、T2、T3、T4期分別為7、14、30、81例；局部復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為24個(gè)月（6～184個(gè)月），全組均接受全程IMRT，鼻咽GTV處方劑量60～70Gy，分次劑量1．94～2．80Gy。60例接受了2～6個(gè)療程的以DDP為基礎(chǔ)方案的化療，全組中位隨訪時(shí)間12個(gè)月（2～47個(gè)月）。結(jié)果為1、2、3年總生存率和局部無進(jìn)展生存率分別為96．4%、88．4%、85．3%和 65．9%、49．6%、41．6%。筆者認(rèn)為IMRT顯著提高了復(fù)發(fā)鼻咽癌的局部控制率，延長了患者生存時(shí)間。單因素及多因素分析結(jié)果顯示分次劑量和GTV體積、復(fù)發(fā)時(shí)間與首程放療的間隔時(shí)間及化療是影響療效的因素。Zheng等用3D-CRT治療86例局部復(fù)發(fā)鼻咽癌，T1、T2、T3、T4期分別為15、27、24、20例，其GTV中位體積13cm3（1～38cm3），每次2．0Gy，總劑量66．8Cy（66～72Gy），90%等劑量面覆蓋PTV，3、5年局部無復(fù)發(fā)率分別為73%、71%，3、5年總生存率分別為58%、40%，5年中3、4級嚴(yán)重晚期并發(fā)癥發(fā)生率分別為100%、49%，11例死于嚴(yán)重晚期放療并發(fā)癥。梁榮等報(bào)道首程放療1年后局部復(fù)發(fā)鼻咽癌患者72例采用3D-CRT配合甘氨雙唑鈉增敏的結(jié)果。全組隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組，實(shí)驗(yàn)組（37例）為甘氨雙唑鈉＋放療，對照組（35例）采用單純放療，劑量60～70Gy／6～7周。結(jié)果顯示，50Gy時(shí)實(shí)驗(yàn)組和對照組的病灶消除率分別為50%、25．7%（P＜0．05），放療結(jié)束后1個(gè)月實(shí)驗(yàn)組和對照組病灶消除率分別為63．9%、40%（P＜0．05），2組不良反應(yīng)方面無差異，證明甘氨雙唑鈉對復(fù)發(fā)鼻咽癌放療可能具有一定增敏作用。三維放療提高了復(fù)發(fā)鼻咽癌的局部控制率，延長了患者的生存時(shí)間，但仍然有明顯的放療并發(fā)癥。3D-CRT和IMRT再程放療急性放射反應(yīng)較輕，以口腔黏膜反應(yīng)、皮膚反應(yīng)及白細(xì)胞降低為主，后期反應(yīng)仍然明顯，會出現(xiàn)不同程度的后組腦神經(jīng)損傷、放射性腦損傷、聽力下降、放射性中耳炎、顳頜關(guān)節(jié)纖維化加重、放射性軟組織壞死、體重減輕等后遺癥，嚴(yán)重的并發(fā)癥包括鼻咽黏膜感染壞死和（或）大出血，其發(fā)生率與分次劑量和處方總劑量均無關(guān)，但與GTV靶區(qū)接受的最大總劑量似乎有一定關(guān)系，有效的局部和全身抗感染治療有助于減少鼻咽壞死和出血。

3．立體定向放療　立體定向放療是指小野三維集束單次大劑量照射或少數(shù)幾次大劑量照射，它充分利用了現(xiàn)代加速器技術(shù)、計(jì)算機(jī)技術(shù)和影像學(xué)技術(shù)，通過精確定位、擺位和精確照射，提高了病變（靶區(qū)）的劑量，減少了正常組織受量。根據(jù)照射次數(shù)分為立體定向外科（單次大劑量照射）和分次立體定向放療。立體定向放療適應(yīng)證一般要求病灶體積較小，最大徑＜4cm，最好呈球形或類球形，與重要組織如脊髓、腦干和視神經(jīng)等有一定的距離，在CT／MRI增強(qiáng)圖像上有較清晰的邊界。相比較而言，分次立體定向放療更加符合放射生物學(xué)規(guī)律，有助于相對放射抗拒時(shí)相細(xì)胞向放射敏感時(shí)相移動以及乏氧細(xì)胞的再氧合，從而提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷效果。從近年來的初步臨床應(yīng)用結(jié)果來看，其取得了較好的局部控制率，但是對立體定向放療在復(fù)發(fā)鼻咽癌根治性治療中的地位尚未形成共識。Wu等總結(jié)了90例病例采用分次立體定向放療。其中一組34例為鼻咽癌放療后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，另一組56例為初程放療6個(gè)月后復(fù)發(fā)。兩組均用8MV光子線照射，對復(fù)發(fā)間隔時(shí)間≤6個(gè)月組的照射劑量為18Gy／3F，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間＞6個(gè)月照射劑量為48Gy／6F，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間≤6個(gè)月組和復(fù)發(fā)間隔時(shí)間＞6個(gè)月組的完全緩解率分別為66%和63%，1、2、3年總生存率和局部無進(jìn)展生存率分別為82．6%、74．8%、57．5%和72．9%、60．4%、54．5%，多因素分析提示復(fù)發(fā)間隔時(shí)間短及較大腫瘤體積為預(yù)后差的獨(dú)立影響因素，17例患者的晚期反應(yīng)較重，其中包括了2例致死性的大出血。Low等報(bào)道用立體定向放射外科＋腔內(nèi)近距離治療36例局部失敗鼻咽癌，其中T1為19例，T2為17例，立體定向放療腫瘤體積為10．3～56．2cm3（中位體積36．3cm3），90%等劑量線包括靶區(qū)，均單次治療18Gy，后加腔內(nèi)近距離治療每次6Gy，共2次。結(jié)果5年無進(jìn)展生存率、總生存率和局部控制率分別為57%、62%和65%，2年及5年無并發(fā)癥生存率分別為70%和31%，44%的患者出現(xiàn)晚期并發(fā)癥。Chua、Dhanachai及周誠忠等的研究提示了相似的結(jié)果?？偟膩碚f，對比立體定向外科，分次立體定向放療相對減少了并發(fā)癥發(fā)生率，有可能取得更滿意的腫瘤控制率和生存率，是鼻咽癌局部復(fù)發(fā)的一種比較好的治療方法，但是目前尚缺少前瞻性隨機(jī)臨床研究證實(shí)。

4．化學(xué)治療　主要用于復(fù)發(fā)的鼻咽癌患者已經(jīng)接受過放療和（或）化療，鼻咽和頸部組織均有不同程度的纖維化，組織血供較差，再次化療療效差。同時(shí)患者一般情況相對較差，導(dǎo)致化療的耐受性下降，重復(fù)使用經(jīng)典的PF（DDP／5-FU）方案效果差，改變PF方案的用藥量和給藥方式效果仍然不能令人滿意，因此，學(xué)者們一直在積極尋找新的有效化療方案。Airoldi等的研究顯示卡鉑＋紫杉醇方案耐受性較好，可作為經(jīng)典方案治療失敗后的挽救性治療。Chua等認(rèn)為卡培他賓毒性反應(yīng)輕，療效較為確切，在鼻咽癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的情況下可以作為備選的治療方案之一。黃慧強(qiáng)、Altundag等研究認(rèn)為異環(huán)磷酰胺＋阿霉素方案可考慮作為DDP＋5-FU治療失敗后的挽救方案。Ngan等報(bào)道了吉西他賓＋順鉑化療方案治療鼻咽癌有效率較好。在輔助化療取得了一定進(jìn)展的同時(shí)，同步放化療也受到了學(xué)者的關(guān)注。Poon等回顧性分析了1994～2002年的35例確診為鼻咽癌局部復(fù)發(fā)的患者接受同步放化療，未分化癌（89%）及局部晚期（66%）居多，全部患者在接受再程放療的同時(shí)進(jìn)行鉑類或鉑類＋氟尿嘧啶方案的化療，結(jié)果顯示有效率為58%，5年無進(jìn)展生存率及總生存率分別為15%和26%，有3例化療后出現(xiàn)全身轉(zhuǎn)移，3～4級的急性毒性反應(yīng)包括嘔吐（9%）及中性粒細(xì)胞減少（14%），3～4級的晚期毒性反應(yīng)包括顳葉壞死（3%）、放射性腦病（6%）及內(nèi)分泌紊亂（14%），筆者認(rèn)為同步放化療在提高局部控制率的同時(shí)也較明顯增加了晚期毒性反應(yīng)。目前研究大部分為小樣本的回顧性研究，對于已經(jīng)接受過順鉑為基礎(chǔ)化療方案的復(fù)發(fā)性鼻咽癌目前尚無理想的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。選擇一些新的化療方案是否能取得提高局部控制率、生存率，與放療是否有良好的協(xié)同作用，能否同時(shí)降低毒性反應(yīng)，尚需要設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

5．分子靶向治療　除了常規(guī)的放療、化療及手術(shù)治療外，分子靶向治療逐步應(yīng)用到晚期頭頸部腫瘤中，其中Bonner試驗(yàn)已經(jīng)明確了對局部晚期頭頸部鱗癌患者采用放療＋西妥昔單抗，取得的局部控制率和生存率均顯著高于單純放療組，但是對于復(fù)發(fā)鼻咽癌治療中能否取得類似的療效值得人們期待。其他靶向治療藥物包括吉非替尼、索拉非尼等，在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移鼻咽癌中也有少量的臨床報(bào)道，大多未能取得令人滿意的療效。Chua等報(bào)道了吉非替尼治療復(fù)發(fā)／轉(zhuǎn)移鼻咽癌的Ⅱ期臨床研究，試驗(yàn)病例在接受包括鉑類藥物在內(nèi)的一線與二線化療失敗后，給予吉非替尼250mg／d的固定劑量，治療持續(xù)至出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)或病情進(jìn)展，實(shí)驗(yàn)證明此治療可耐受，僅觀察到Ⅰ～Ⅱ度的毒性反應(yīng)，但無一例患者達(dá)到部分緩解或完全緩解，中位進(jìn)展時(shí)間為4個(gè)月，中位生存期為16個(gè)月。Francis等報(bào)道口服索拉非尼治療鼻咽癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的Ⅱ期臨床研究中，所有試驗(yàn)者持續(xù)口服索拉非尼，28d為1個(gè)周期，試驗(yàn)前均未曾接受或只接受過鉑為基礎(chǔ)的化療方案，27例和26例試驗(yàn)者分別接受毒性及療效評價(jià)，結(jié)果認(rèn)為索拉非尼可耐受性好，極少有3級和沒有4級毒性反應(yīng)的出現(xiàn)；療效評價(jià)：1例達(dá)到PR，10例SD，中位進(jìn)展時(shí)間為1．8個(gè)月，中位生存期為4．2個(gè)月。這些研究表明吉非替尼、索拉非尼雖然耐受性好，但是臨床療效并不理想。