一、癌基因及癌相關(guān)基因產(chǎn)物

癌基因是指人類或其他動(dòng)物細(xì)胞（以及致癌病毒）固有的一類基因。又稱轉(zhuǎn)化基因，它們一旦活化便能促使人或動(dòng)物的正常細(xì)胞發(fā)生癌變。理論上可以認(rèn)為癌的發(fā)生是由于激活了細(xì)胞內(nèi)在的原癌基因，如可以檢測(cè)原癌基因的特異蛋白產(chǎn)物，以助診斷。

1.Ras基因 為原癌基因，正常情況下Ras基因的表達(dá)調(diào)控細(xì)胞的正常生長(zhǎng)和代謝，通過(guò)P21構(gòu)想變化將細(xì)胞外信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)。當(dāng)Ras基因活化，該平衡被打破，致使信號(hào)傳遞持續(xù)流動(dòng)，自發(fā)刺激細(xì)胞增殖。該基因家族有4個(gè)成員N-ras，H-ras，K-ras，R-ras，其中N-ras，H-ras，K-ras與卵巢癌有關(guān)，而K-ras基因擴(kuò)增與突變均較其他Ras基因關(guān)系更為密切。正常卵巢與良性卵巢腫瘤中Ras基因及其產(chǎn)物表達(dá)無(wú)明顯差異，在卵巢黏液性腫瘤中的突變率為25%～78.6%，其中以交界性黏液性腫瘤突變率最高，而與黏液性癌的關(guān)系尚不明確。在有關(guān)漿液性腫瘤的研究中，Ras基因的突變率報(bào)道不一，我國(guó)學(xué)者與日本學(xué)者在他們的研究中，未檢測(cè)到Ras基因的突變，而有學(xué)者報(bào)道為28%～50%。卵巢癌組織中的Ras基因突變突出體現(xiàn)在Ⅰ期和高分化患者，而與患者的年齡、民族、病理分級(jí)及化療反應(yīng)性無(wú)關(guān)。

2.Myc基因 為原癌基因，參與細(xì)胞增殖、分化及凋亡的調(diào)控，特別是細(xì)胞周期G0期過(guò)渡到G1期的調(diào)控，所以認(rèn)為是細(xì)胞周期的正性調(diào)節(jié)基因。該家族包括C-Myc，NMyc，L-Myc等成員。在卵巢癌中，約20%的Myc基因過(guò)度表達(dá)，且發(fā)生在漿液性卵巢腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)C-Myc單核苷酸基因多態(tài)性片段與卵巢癌的發(fā)生相關(guān)。C-Myc在卵巢癌中擴(kuò)增出現(xiàn)在腫瘤進(jìn)展階段，明顯的過(guò)度表達(dá)發(fā)生在臨床Ⅲ期以上、分化較差的患者。擴(kuò)增倍數(shù)與惡性程度成正比，其異常表達(dá)意味著患者預(yù)后極差，與病理分型無(wú)關(guān)。

3.Mdm2基因 稱為鼠雙微基因2，是一種原癌基因，在1992年才克隆成功的新基因，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其突變與擴(kuò)增，可明顯導(dǎo)致Mdm2蛋白表達(dá)水平上調(diào)，而且Mdm2突變與p53突變不共存，Mdm2擴(kuò)增與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。目前研究表明，Mdm2參與細(xì)胞基本生理過(guò)程。Mdm2的高表達(dá)與卵巢癌的發(fā)展和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

4.HER2/neu基因 也叫作c-erbB-2基因，為原癌基因，是細(xì)胞增殖、分化和存活的重要調(diào)節(jié)因子。HER2/neu基因可以通過(guò)點(diǎn)突變或基因擴(kuò)增而變異，由此引起RNA和蛋白質(zhì)的過(guò)度表達(dá)。在正常卵巢及交界性腫瘤中檢測(cè)不到HER2/neu基因擴(kuò)增和蛋白質(zhì)過(guò)度表達(dá)，而在卵巢癌中15%～30%HER2/neu基因?yàn)檫^(guò)度表達(dá)，且與分化程度有關(guān)，低分化者HER2/neu基因表達(dá)水平較高。多因素分析，HER2/neu基因蛋白過(guò)度表達(dá)于疾病進(jìn)展和死亡相關(guān)，但對(duì)于HER2/neu基因過(guò)表達(dá)是否成為卵巢癌預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚存在爭(zhēng)議。

5.表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR） EGFR是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，是表皮生長(zhǎng)因子受體（HER）家族成員之一，促進(jìn)正常細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。當(dāng)機(jī)體發(fā)生腫瘤時(shí)，往往發(fā)現(xiàn)EGFR轉(zhuǎn)錄水平的過(guò)度表達(dá)，可伴隨或不伴隨EGFR基因的擴(kuò)增。HER家族中HER2（erbB2）與卵巢癌的相關(guān)研究如前述。erbB1與卵巢癌的相關(guān)性研究顯示49%～64%的腫瘤出現(xiàn)過(guò)度表達(dá)，體現(xiàn)在蛋白水平及m RNA水平，并與預(yù)后不良相關(guān)。進(jìn)一步的研究證實(shí)，EGFR參與了卵巢癌的血管生成和化療耐藥的產(chǎn)生。

二、抑癌基因

抑癌基因也稱為抗癌基因。正常細(xì)胞中存在的基因，在被激活情況下它們具有抑制細(xì)胞增殖作用，但在一定情況下被抑制或丟失后可減弱甚至消除抑癌作用的基因。正常情況下它們對(duì)細(xì)胞的發(fā)育、生長(zhǎng)和分化的調(diào)節(jié)起重要作用。

1.p53基因 是當(dāng)今研究最為廣泛的人類腫瘤抑癌基因。參與細(xì)胞周期的調(diào)控，組織細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，識(shí)別并修復(fù)損傷的DNA，誘導(dǎo)受損傷的細(xì)胞凋亡。p53蛋白與DNA多聚酶結(jié)合，可使復(fù)制時(shí)起始復(fù)合物失活，還可激活其他腫瘤抑制因子而產(chǎn)生抑制腫瘤作用。p53基因的異常包括點(diǎn)突變、等位片段丟失、重排及缺乏等，使其喪失與DNA多聚酶結(jié)合的能力。p53與細(xì)胞DNA損傷修復(fù)有關(guān)，當(dāng)DNA受損后，由于p53缺陷，使細(xì)胞不能從過(guò)度復(fù)制狀態(tài)中解脫出來(lái)，更不能得以修復(fù)改變，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增生，而形成腫瘤。

p53基因突變?cè)谡＝M織和卵巢良性組織中無(wú)發(fā)現(xiàn)，交界性腫瘤表達(dá)率為14%，卵巢癌中表達(dá)率為58%，在各期卵巢癌中均發(fā)現(xiàn)有p53基因異常突變，在晚期患者中遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于早期，提示預(yù)后不良，表明p53基因與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

2.BRCA1/BRCA2基因（breast cancer susceptibility gene 1/breast cancer susceptibility gene 2） 是抑癌基因，與遺傳性卵巢癌關(guān)系極為密切。

BRCA1基因是腫瘤抑制基因，與細(xì)胞周期的調(diào)控和DNA損傷的修復(fù)有關(guān)。當(dāng)BRCA1基因突變，將影響細(xì)胞周期的進(jìn)程。以常染色體顯性遺傳方式遺傳，在遺傳性卵巢癌中，BRCA1基因的突變可高達(dá)50%～100%。在卵巢癌或乳腺癌患者的1～3級(jí)親屬中突變攜帶率10%～30%，在普通人中不到0.1%。BRCA1基因的外顯率很高，估計(jì)可達(dá)95%，到70歲時(shí)發(fā)生卵巢癌的累積風(fēng)險(xiǎn)＞63%。

體外實(shí)驗(yàn)證明，BRCA1 mRNA或蛋白表達(dá)下降，則細(xì)胞增殖明顯增加，而將BRCA1基因直接導(dǎo)入這些細(xì)胞，細(xì)胞生長(zhǎng)則受到抑制。BRCA基因的突變將導(dǎo)致BRCA1蛋白功能的改變與丟失，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。

BRCA2基因在1994年由Wooster等發(fā)現(xiàn)，也為一個(gè)抑癌基因，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)起重要作用，與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、DNA修復(fù)相關(guān)，并表現(xiàn)出細(xì)胞周期依賴性。其蛋白位于細(xì)胞核內(nèi)，參與DNA的修復(fù)。在細(xì)胞周期的擴(kuò)增期的表達(dá)方式和BRCA1相似，即在靜止期的細(xì)胞中檢測(cè)不到該基因的轉(zhuǎn)錄。在快速增殖的細(xì)胞中BRCA2 mRNA的表達(dá)明顯增多，且表現(xiàn)出細(xì)胞周期依賴性，在G0期和G1早期是低的，在G1/S期分界時(shí)達(dá)到高峰。這些結(jié)果表明，BRCA2對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)有著重要作用。在卵巢癌患者中，BRCA2突變的外顯率低于BRCA1。

遺傳性卵巢癌與BRCA1/BRCA2基因高度相關(guān)，臨床明顯的特征是發(fā)病年齡早，但預(yù)后相對(duì)于非遺傳性卵巢癌要好。病理類型主要為漿液性囊腺癌，交界性腫瘤和黏液性腫瘤少見(jiàn)。在散發(fā)性卵巢癌中，僅有10%～20%為BRCA1突變攜帶者。但無(wú)論是遺傳性還是散發(fā)性卵巢癌中，90%的卵巢癌患者組織中BRCA1 mRNA及蛋白表達(dá)下降。

3.PTEN基因 是1997年發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)具有磷酸酶活性的抑癌基因，PTEN作用于PI3K/AKT信號(hào)途徑和選擇性抑制MAPK途徑，調(diào)控細(xì)胞增殖；通過(guò)發(fā)揮蛋白磷酸酶功能，使FAK和SHC去磷酸化，抑制細(xì)胞遷移。PTEN基因在細(xì)胞凋亡、遷移和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中有一定作用。當(dāng)基因突變、DNA甲基化等方式失活時(shí)，可導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，表現(xiàn)為基因缺失、蛋白表達(dá)減少。

PTEN在卵巢癌中的突變有錯(cuò)義突變、無(wú)義突變和移碼突變。PTEN通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、抑制細(xì)胞的遷徙而起到抗癌的作用。Sato等研究發(fā)現(xiàn)，PTEN失活與卵巢內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)，并且為卵巢內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌的發(fā)生中為早期事件。Saito發(fā)現(xiàn)PTEN突變不僅發(fā)生在卵巢內(nèi)膜樣癌，也發(fā)生在卵巢漿液性癌或黏液性癌。Kurose對(duì)117例卵巢癌進(jìn)行研究，其中6例有體細(xì)胞突變，1例有胚系突變，而且免疫組化結(jié)果顯示，13例卵巢內(nèi)膜樣癌中PTEN m RNA的表達(dá)水平較漿液性和黏液性癌明顯降低。提示PTEN突變的發(fā)生與卵巢癌的組織學(xué)亞型有關(guān)。

4.nm23 H基因 為抑癌基因，是腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。于1988年首次發(fā)現(xiàn)，該基因定位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂上?，F(xiàn)有的研究結(jié)果已證實(shí)，nm23 H基因具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，并且肯定nm23H基因的作用不同于p53基因，其作用可能通過(guò)以下幾種方式：①nm23H基因通過(guò)其蛋白產(chǎn)物NDP激酶在體內(nèi)參與高能磷酸鍵的轉(zhuǎn)移，調(diào)節(jié)體內(nèi)NDP池的大小，促進(jìn)細(xì)胞分裂及參與G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞，維持細(xì)胞形狀及參與有絲分裂；②nm 23H基因產(chǎn)物參與GTP激活蛋白（GAP）的作用；③nm23 H蛋白產(chǎn)物以分泌蛋白的方式作用于細(xì)胞以調(diào)節(jié)細(xì)胞分化；④nm23 H蛋白通過(guò)亮氮酸重復(fù)順序形成亮氨酸拉鏈調(diào)節(jié)蛋白之間二聚體的形成，進(jìn)而影響轉(zhuǎn)錄過(guò)程。

nm23H基因在多種腫瘤中均可見(jiàn)到基因突變，在卵巢癌的研究中發(fā)現(xiàn)，基因突變率的高低與組織學(xué)類型及分化程度有關(guān)：在漿液性癌中突變率為43.8%，黏液性癌中突變率為11.1%，子宮內(nèi)膜樣癌中突變率為16.7%，且低分化者突變率高。在對(duì)有轉(zhuǎn)移的研究中發(fā)現(xiàn)，有淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的突變率為37.5%，提示nm23 H基因突變易發(fā)生在分化程度較低、有轉(zhuǎn)移的晚期癌中，且與組織學(xué)類型有關(guān)。

（李　莉　趙　燁）