第一節(jié)　輻射的細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)

一、細(xì)胞死亡

細(xì)胞死亡是生物體被射線照射后正常組織和腫瘤輻射生物學(xué)效應(yīng)的主要形式?？煞殖蓛煞N不同的模式，即增殖性細(xì)胞死亡和間期性細(xì)胞死亡。

(一)增殖性細(xì)胞死亡

增殖性細(xì)胞死亡又稱(chēng)分裂期細(xì)胞死亡，它與細(xì)胞周期密切相關(guān)。細(xì)胞經(jīng)射線作用以后，并不立即產(chǎn)生死亡，它可以繼續(xù)保持其形態(tài)上的完整性及功能等，經(jīng)過(guò)幾次細(xì)胞分裂以后，才會(huì)最終產(chǎn)生死亡。所以在臨床上可以見(jiàn)到射線照射后，腫瘤不會(huì)立即縮小，甚至出現(xiàn)臨時(shí)性增大的現(xiàn)象，以后，隨著腫瘤細(xì)胞的不斷死亡，腫瘤才會(huì)縮小。分裂期細(xì)胞死亡是細(xì)胞被射線照射后死亡的主要形式，它說(shuō)明不同組織和腫瘤經(jīng)射線照射后生物學(xué)效應(yīng)或損傷的表現(xiàn)與組織和腫瘤細(xì)胞更新的速度存在密切的相關(guān)性，即細(xì)胞更新速度慢的組織，其組織和腫瘤出現(xiàn)損傷所需時(shí)間也較長(zhǎng)。如肺鱗狀細(xì)胞癌(簡(jiǎn)稱(chēng)“鱗癌”)經(jīng)射線照射后，腫瘤的退縮明顯早于肺腺癌。

(二)間期性細(xì)胞死亡

在大多數(shù)情況下，間期性細(xì)胞死亡屬于細(xì)胞死亡的另一種形式，它與細(xì)胞分裂無(wú)明顯的關(guān)聯(lián)。它主要發(fā)生于射線照射后幾小時(shí)以?xún)?nèi)，這樣很容易被理解為對(duì)射線較敏感的腫瘤細(xì)胞。在所有的實(shí)體腫瘤中，約1/3的腫瘤細(xì)胞死亡屬間期性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)，其中淋巴細(xì)胞死亡是最典型的例子。

雖然增殖性細(xì)胞死亡和間期性細(xì)胞死亡均與照射劑量有關(guān)，但前者和照射劑量呈指數(shù)性關(guān)聯(lián)，而后者在1～1.5 Gy照射劑量時(shí)較敏感。

二、細(xì)胞動(dòng)力學(xué)的改變

細(xì)胞周期中，不同時(shí)相的細(xì)胞其放射敏感性是不一樣的。M和G₂期屬于對(duì)射線敏感的時(shí)相，所以易受到殺滅式損傷。另外，射線作用于G₂期，可產(chǎn)生G₂期阻滯。當(dāng)然，其他時(shí)相如G₁，S期等均可產(chǎn)生阻滯，但阻滯時(shí)間均短于G₂期，這樣在分次照射中，就會(huì)產(chǎn)生更多的腫瘤細(xì)胞死亡。這也是為什么超分割照射能提高腫瘤控制率的原因之一。

三、增殖性細(xì)胞的細(xì)胞存活曲線

(一)單次劑量照射的細(xì)胞存活曲線

由于射線對(duì)組織細(xì)胞的損傷是隨機(jī)分布的，而與照射劑量呈指數(shù)關(guān)系，由此形成細(xì)胞存活曲線，即細(xì)胞存活數(shù)為縱軸，照射劑量為橫軸(圖1-1)。該曲線可由幾部分組成，在高劑量區(qū)，曲線呈線性，以D₀值來(lái)衡量。D₀值為平均致死照射劑量，即經(jīng)過(guò)照射后，可使37%的細(xì)胞存活、63%的細(xì)胞死亡所需的照射劑量。在低照射劑量區(qū)，曲線呈彎曲的形態(tài)，稱(chēng)為細(xì)胞存活曲線的肩區(qū)。在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)上不是呈指數(shù)性的。這意味著，隨著照射劑量的增加，細(xì)胞死亡不斷增加，直到與曲線的線性部分相銜接。在胸部腫瘤放療中，曲線肩區(qū)部分的照射劑量相當(dāng)于臨床上常用的照射劑量范圍，故肩區(qū)是臨床放射生物學(xué)研究的重點(diǎn)。

圖1-1　細(xì)胞存活曲線

至今為止，已有許多生物物理模式來(lái)解釋肩區(qū)部分，但目前最為大家所接受的是線性-平方模式(L-Q模式)。該模式以下面的公式表達(dá)：

S=ε^－(αD+βD2)

式中α和β為常數(shù)，分別代表單擊(不能修復(fù))和雙擊(能修復(fù))的殺滅機(jī)制。α/β值可以較好地說(shuō)明細(xì)胞存活曲線的肩區(qū)部分。高α/β值說(shuō)明肩區(qū)部分曲線具有輕度的彎曲及其斜率較大的特點(diǎn)，而低α/β值則意味著細(xì)胞存活曲線的初斜率較小及曲線的肩區(qū)部分彎曲度較大的特點(diǎn)。α/β值的高低決定于細(xì)胞的類(lèi)型及在細(xì)胞周期中所處時(shí)相。線性-平方模式的最大特點(diǎn)是能用來(lái)較好地說(shuō)明輻射生物學(xué)效應(yīng)，由于其簡(jiǎn)單，容易在臨床上應(yīng)用。

(二)分次劑量照射的細(xì)胞存活曲線

在分次照射時(shí)，就像當(dāng)前在臨床上所應(yīng)用的一樣，細(xì)胞存活曲線的肩區(qū)就會(huì)在每次照射后重建。這意味著經(jīng)過(guò)第一次照射，相隔一段時(shí)間后再做第二次照射，而經(jīng)第一次照射后存活下來(lái)的細(xì)胞仿佛從來(lái)沒(méi)有受過(guò)照射，而再次顯示出細(xì)胞存活曲線的肩區(qū)。所以，可以簡(jiǎn)單地理解，每一次相等劑量照射會(huì)導(dǎo)致相等的細(xì)胞死亡和生物效應(yīng)。但實(shí)際工作中，由于腫瘤細(xì)胞是不均質(zhì)的，存在乏氧細(xì)胞、細(xì)胞周期時(shí)相不一致等情況，所以每次同樣劑量照射后產(chǎn)生的生物效應(yīng)會(huì)不一樣。而正常組織為均質(zhì)的，所以每次同樣劑量照射后，其生物學(xué)效應(yīng)差別不是很大。

在分次照射中，若分次照射間隔時(shí)間之內(nèi)能使細(xì)胞的輻射損傷得到完全的修復(fù)，那么最終的細(xì)胞存活曲線斜率會(huì)隨著分次照射次數(shù)增多或分割劑量減少而愈來(lái)愈小。但是，當(dāng)分次劑量降到某一劑量，如果再把分次劑量變小及分次照射次數(shù)增加，那么細(xì)胞存活曲線的斜率不會(huì)再發(fā)生變化，這時(shí)的分次劑量則稱(chēng)為劑量閾值(Df)。在此時(shí)細(xì)胞的死亡主要來(lái)自單擊所產(chǎn)生的α型細(xì)胞死亡。對(duì)于不同的組織，Df值一般在0～2 Gy。一般來(lái)講，α/β值低，則Df值也較低;α/β值高，則Df值也較高。在胸部腫瘤放療中，Df值就是實(shí)施超分割放療的最低分次劑量。

四、劑量率效應(yīng)

當(dāng)劑量率降低時(shí)，生物學(xué)效應(yīng)也不斷下降，稱(chēng)為劑量率效應(yīng)。它主要?dú)w結(jié)于低劑量率照射中存在細(xì)胞的修復(fù)和增殖，導(dǎo)致生物學(xué)效應(yīng)的下降。在連續(xù)的低劑量率照射中，如鐳的近距離治療，它兼有超分割放射和快速短療程照射的特點(diǎn)，即可達(dá)到較高的腫瘤局部控制率，又可顯著減輕后期并發(fā)癥，從而提高治療效果。劑量率效應(yīng)在調(diào)強(qiáng)放療中具有重要意義，由于在每次照射時(shí)需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能完成，事實(shí)上形成了低劑量或低劑量率照射，因而會(huì)對(duì)腫瘤控制率產(chǎn)生一定的影響。

五、超敏效應(yīng)

1993年，Marples和Joiner等根據(jù)對(duì)V70倉(cāng)鼠成纖維細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)照射劑量＜0.1 Gy時(shí)，存在著細(xì)胞生物學(xué)效應(yīng)明顯增加的現(xiàn)象，稱(chēng)為超敏現(xiàn)象。但當(dāng)劑量在20～80 cGy時(shí)，細(xì)胞則逐漸對(duì)射線的抵抗性增加。產(chǎn)生超敏效應(yīng)的機(jī)制目前尚不清楚，或許是由于照射劑量太低，不能激發(fā)細(xì)胞損傷的修復(fù)機(jī)制，導(dǎo)致輻射敏感性增加。到目前為止，已在70%的體外培養(yǎng)的細(xì)胞株中見(jiàn)到超敏現(xiàn)象。若超敏現(xiàn)象在實(shí)體腫瘤中存在的話(huà)，那么有可能改變對(duì)輻射抵抗性腫瘤的照射策略，將每次劑量＞2 Gy的照射，通過(guò)適當(dāng)?shù)亟档头执蝿┝?，并增加照射次?shù)，可能達(dá)到提高這類(lèi)腫瘤的局部控制率。當(dāng)前我們?cè)诓捎谜{(diào)強(qiáng)放療時(shí)，由于每次照射時(shí)間的延長(zhǎng)，相應(yīng)地使腫瘤靶區(qū)受到低劑量照射(如可能＜0.5 Gy)，那么就有可能使部分對(duì)射線具有抵抗性的腫瘤轉(zhuǎn)為對(duì)射線敏感的腫瘤。