第二節(jié)　人類染色體畸變

每一物種的染色體形態(tài)、數(shù)目和結(jié)構(gòu)都是恒定的，這是個(gè)體遺傳性狀相對穩(wěn)定的基礎(chǔ)。體細(xì)胞或生殖細(xì)胞內(nèi)染色體發(fā)生異常改變，稱為染色體畸變（chromosome aberration）。染色體畸變可以自發(fā)地產(chǎn)生，也可因環(huán)境因素誘發(fā)引起，還可由親代遺傳而來。染色體畸變包括染色體數(shù)目畸變和染色體結(jié)構(gòu)畸變。

一、染色體數(shù)目畸變

人類正常生殖細(xì)胞（卵子或精子）所含的全部染色體稱為一個(gè)染色體組，染色體數(shù)為23條。含有一個(gè)染色體組的細(xì)胞或個(gè)體稱為單倍體，以n表示。人類正常體細(xì)胞中含有兩個(gè)染色體組為二倍體，即2n＝46。以二倍體為標(biāo)準(zhǔn)，如果體細(xì)胞染色體數(shù)目超出或少于2n，表明這些細(xì)胞發(fā)生了染色體數(shù)目畸變。染色體數(shù)目畸變包括整倍性改變和非整倍性改變兩種形式。

（一）整倍性改變

整倍性改變是指體細(xì)胞中染色體數(shù)目在二倍體的基礎(chǔ)上，以n為基數(shù)成倍地增加或減少，形成單倍體（haploid）或多倍體（polyploidy）。

在二倍體的基礎(chǔ)上減少一個(gè)染色體組，稱為單倍體；增加一個(gè)染色體組形成三倍體（3n＝69）；增加兩個(gè)染色體組則形成四倍體（4n＝92）。人類單倍體的個(gè)體尚未見報(bào)道；全身三倍體是致死的，在流產(chǎn)胎兒中較常見，也是流產(chǎn)的重要原因之一；全身四倍體罕見，四倍體以上未見報(bào)道。

多倍體形成的機(jī)制主要有：雙雄受精、雙雌受精、核內(nèi)復(fù)制和核內(nèi)有絲分裂等。

1．雙雄受精（diandry）　一個(gè)正常卵子同時(shí)與兩個(gè)正常精子結(jié)合，由于兩個(gè)精子各含一個(gè)染色體組，進(jìn)入卵子后與卵子中的染色體組一起形成含有三個(gè)染色體組的合子，即三倍體。

2．雙雌受精（digyny）　減數(shù)分裂時(shí)，本應(yīng)分給極體的那組染色體仍留在卵子內(nèi)，形成二倍體的異常卵子，該卵子與正常精子受精，將形成三倍體。

3．核內(nèi)復(fù)制　細(xì)胞在一次分裂過程中，DNA復(fù)制兩次或兩次以上，結(jié)果導(dǎo)致核內(nèi)多倍化現(xiàn)象，稱為核內(nèi)復(fù)制。這是腫瘤細(xì)胞常見的染色體異常之一。

4．核內(nèi)有絲分裂　在細(xì)胞分裂過程中，染色體正常復(fù)制了一次，但至分裂中期時(shí)，核膜仍未破裂、消失，紡錘體也未形成，細(xì)胞未能進(jìn)入分裂后期和末期，沒有細(xì)胞質(zhì)的分裂。結(jié)果細(xì)胞內(nèi)含有四個(gè)染色體組，形成四倍體。

整倍性改變的核型描述方法為：染色體總數(shù)，性染色體組成。如69，XXY、92，XXXX等。

（二）非整倍性改變

體細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目比二倍體增加或減少一條或數(shù)條，稱為非整倍性改變（aneuploid）。

染色體數(shù)目少于46的細(xì)胞或個(gè)體稱亞二倍體（hypodiploid）。若某對染色體少了1條，細(xì)胞染色體數(shù)為45，稱為單體型。臨床上常見的是X染色體的單體型，由于缺少一條X染色體，個(gè)體多在胚胎期流產(chǎn)，少數(shù)存活的個(gè)體具有性腺發(fā)育不全等臨床特征。

染色體數(shù)目多于46的細(xì)胞或個(gè)體稱超二倍體（hyperdiploid）。若某對染色體多了1條，細(xì)胞染色體數(shù)為47，稱為三體型。在人類染色體數(shù)目畸變中，這是最常見、種類最多的一類畸變。目前除第17號染色體尚未有三體型病例報(bào)道外，其余染色體均有三體型報(bào)道。染色體的增加會造成基因組的失衡，導(dǎo)致胚胎不能正常發(fā)育。因此，絕大部分三體型核型只見于早期流產(chǎn)的胚胎，少數(shù)染色體三體型個(gè)體可以存活，甚至見于成年人。性染色體三體型對個(gè)體的危害比常染色體三體型要輕。某號染色體多出兩條或兩條以上，稱為多體型（polysomy），常見于性染色體，如48，XXXX、48，XXYY等。

有時(shí)細(xì)胞中染色體數(shù)目偏離正常，其中有的增加，有的減少，而增加和減少的染色體數(shù)目相等，結(jié)果細(xì)胞中染色體總數(shù)不變?nèi)詾槎扼w（46條），但不是正常的二倍體，稱為假二倍體（pseudodiploid）。

非整倍體形成的機(jī)制主要有染色體不分離和染色體丟失。

1．染色體不分離　在有絲分裂或減數(shù)分裂過程中，一對姐妹染色單體或同源染色體彼此沒有分離，同時(shí)進(jìn)入了一個(gè)子細(xì)胞，結(jié)果導(dǎo)致一個(gè)子細(xì)胞中增加一條染色體，另一個(gè)子細(xì)胞中減少一條染色體。

2．染色體丟失　在細(xì)胞分裂的過程中，由于染色體的著絲粒未和紡錘絲相連而不能移動(dòng)，或因移動(dòng)遲緩而未與其他染色體一起進(jìn)入新細(xì)胞核，遺留在細(xì)胞質(zhì)中逐漸消失。結(jié)果所形成的兩個(gè)子細(xì)胞，一個(gè)子細(xì)胞染色體數(shù)正常，另一個(gè)子細(xì)胞少一條染色體。

非整倍性改變的核型描述方法為：染色體總數(shù)，性染色體組成，＋（-）畸變?nèi)旧w序號。如13號染色體多一條，為三體型，其核型描述為：47，XX（XY），＋13。21號染色體少了一條，為單體型，核型描述為：45，XX（XY），-21。性染色體只有一條X，其核型描述為：45，X。

（三）嵌合體

一個(gè)個(gè)體內(nèi)同時(shí)存在兩種或兩種以上核型的細(xì)胞系，稱為嵌合體（mosaic）。嵌合體患者的臨床癥狀往往不夠典型，其輕重與異常核型所占比例有關(guān)。異常核型細(xì)胞所占比例越大，癥狀越重，反之則輕。

嵌合體的核型描述方法：一種核型/另一種核型。如核型為46，XX和47，XX，＋21的嵌合體，描述為46，XX/47，XX，＋21。

二、染色體結(jié)構(gòu)畸變

自然界中物理、化學(xué)和生物等因素，都可能使染色體發(fā)生斷裂。斷裂端有“黏性”，可在原來的位置上重新結(jié)合，使染色體修復(fù)如初，不引起遺傳效應(yīng)；若斷片丟失或斷裂端與其他斷裂端結(jié)合，形成重排染色體，則會導(dǎo)致染色體結(jié)構(gòu)畸變。

按照國際命名體制，染色體結(jié)構(gòu)畸變的核型描述方法有簡式和詳式兩種。簡式包括：染色體總數(shù)，性染色體組成，畸變的類型符號，受累染色體的序號，斷裂點(diǎn)的臂、區(qū)、帶號。詳式還要描述重排染色體帶的組成。核型分析常用的術(shù)語和符號見表7-2。

表7-2　核型分析常用的術(shù)語和符號

續(xù)表

（一）缺失

缺失（deletion）是染色體片段的丟失，分為末端缺失、中間缺失。

末端缺失是指染色體發(fā)生一次斷裂，無著絲粒的片段丟失。如果1號染色體的長臂2區(qū)1帶發(fā)生斷裂，其遠(yuǎn)側(cè)段缺失（圖7-8），其核型描述簡式為：46，XX（XY），del（1）（q21）。

圖7-8　末端缺失

中間缺失是指一條染色體的同一臂上發(fā)生兩次斷裂，兩斷裂點(diǎn)之間的片段缺失，其余兩斷片重接（圖7-9）。如果3號染色體長臂上的2區(qū)1帶和2區(qū)5帶發(fā)生斷裂，兩斷點(diǎn)之間的片段丟失，2區(qū)1帶和2區(qū)5帶兩處斷面相接，核型描述簡式為：46，XX（XY），del（3）（q21q25）。

（二）倒位

一條染色體發(fā)生兩處斷裂，中間的片段旋轉(zhuǎn)180°后重接，稱為倒位（inversion）。兩處斷裂發(fā)生在著絲粒一側(cè)形成的倒位，稱為臂內(nèi)倒位；兩處斷裂發(fā)生在著絲粒兩側(cè)形成的倒位，稱為臂間倒位。細(xì)胞內(nèi)染色體的倒位，一般只是造成基因排列順序的改變，不發(fā)生遺傳物質(zhì)的增減，故往往無表型效應(yīng)，這樣的個(gè)體稱為倒位攜帶者。但該個(gè)體在減數(shù)分裂時(shí)可形成帶有異常染色體的配子，導(dǎo)致受精卵或胚胎致死，或產(chǎn)生染色體異常的后代。

圖7-9　中間缺失

案例導(dǎo)讀

某女性外表正常，經(jīng)染色體檢查發(fā)現(xiàn)其所有被檢的核型中都有一條臂間倒位的染色體，其斷裂點(diǎn)分別為4p12和4q25，其他染色體都正常。如果該女性與正常男性結(jié)婚，后代會出現(xiàn)哪些情況？請給出說明及建議。

如果1號染色體短臂2區(qū)2帶和短臂3區(qū)4帶同時(shí)發(fā)生了斷裂，兩斷點(diǎn)之間的片段倒轉(zhuǎn)后重接，形成一條臂內(nèi)倒位的染色體（圖7-10），則核型描述簡式為：46，XX（XY），inv（1）（p22p34）。

如果4號染色體短臂1區(qū)5帶和長臂2區(qū)1帶同時(shí)發(fā)生了斷裂，兩斷點(diǎn)之間的片段倒轉(zhuǎn)后重接，形成一條臂間倒位的染色體（圖7-11），則核型描述簡式為：46，XX（XY），inv（4）（p15q21）。

圖7-10　臂內(nèi)倒位

圖7-11　臂間倒位

（三）易位

兩條非同源染色體同時(shí)發(fā)生斷裂，一條染色體的斷片移接到另一條染色體上，稱為易位（translocation）。常見的易位方式有相互易位、羅伯遜易位等。

相互易位（reciprocal translocation）是指兩條染色體同時(shí)發(fā)生斷裂，交換片段后重接，形成兩條重排染色體。相互易位僅涉及片段位置的改變，通常不會產(chǎn)生遺傳效應(yīng)，稱平衡易位。帶有這種易位染色體的表型正常的個(gè)體稱為平衡易位攜帶者，其在配子發(fā)生過程中產(chǎn)生的異常配子受精后，形成異常的合子，可導(dǎo)致流產(chǎn)、死胎或畸形。如果2號染色體長臂2區(qū)1帶和5號染色體長臂3區(qū)1帶同時(shí)發(fā)生了斷裂，兩斷片交換位置后重接（圖7-12），核型描述簡式為：46，XX（XY），t（2；5）（q21；q31）。

圖7-12　相互易位

羅伯遜易位（Robertsonian translocation）是指兩條近端著絲粒染色體在著絲?；蚱涓浇课粩嗔?，而后兩長臂結(jié)合形成一條染色體，兩短臂也可結(jié)合形成一條很小的染色體，一般在細(xì)胞分裂中丟失。由于丟失的部分幾乎都是異染色質(zhì)，因此羅伯遜易位染色體的攜帶者雖然只有45條染色體，但一般表型正常。如果14號染色體短臂的1區(qū)1帶和21號染色體長臂的1區(qū)1帶同時(shí)發(fā)生斷裂，兩條染色體帶有長臂的斷片相互連接，即在著絲粒部位融合，形成一條染色體，其余的部分丟失（圖7-13），核型描述簡式為：45，XX（XY），-14，-21，＋t（14；21）（p11；q11）。

（四）重復(fù)

一條染色體的某一節(jié)段有兩份或兩份以上，這種結(jié)構(gòu)異常稱為重復(fù)（duplication）。重復(fù)通常是由于一對同源染色體在不同部位出現(xiàn)斷裂，彼此斷片互換重接，結(jié)果導(dǎo)致其中一條染色體某個(gè)節(jié)段重復(fù)，另一條染色體該節(jié)段缺失。

（五）等臂染色體

染色體的著絲粒發(fā)生橫列，形成的兩條染色體一條具有兩個(gè)長臂，一條具有兩個(gè)短臂，即等臂染色體（isochromosome）。如果X染色體著絲粒橫列形成等臂染色體（圖7-14），核型描述簡式為：46，X，i（Xp）或者46，X，i（Xq）。

圖7-13　羅伯遜易位

圖7-14　等臂染色體

（六）環(huán)狀染色體

一條染色體的長臂、短臂同時(shí)發(fā)生斷裂，有著絲粒的片段兩斷端發(fā)生重接，可形成環(huán)狀染色體（ring chromosome）。如果2號染色體的短臂2區(qū)1帶和長臂3區(qū)1帶分別發(fā)生了斷裂，斷點(diǎn)以遠(yuǎn)的片段丟失，含有著絲粒的中間片段兩斷端重接形成環(huán)狀染色體（圖7-15），核型描述簡式為：46，XX（XY），r（2）（p21q31）。

圖7-15　環(huán)狀染色體

（七）雙著絲粒染色體

兩條染色體分別發(fā)生一次斷裂后，兩個(gè)有著絲粒的片段的斷端相連接，形成一條帶有兩個(gè)著絲粒的染色體，即雙著絲粒染色體（dicentric chromosome）。如果6號染色體的長臂2區(qū)2帶和11號染色體的短臂1區(qū)5帶分別發(fā)生了斷裂，兩個(gè)具有著絲粒的染色體片段的斷端相接，則形成一條雙著絲粒染色體（圖7-16），其核型描述簡式為：46，XX（XY），dic（6；11）（q22；p15）。

圖7-16　雙著絲粒染色體