第三節(jié)　腫瘤發(fā)生的遺傳學說

一、腫瘤的單克隆起源假說

單克隆起源假說認為腫瘤是突變細胞的單克隆增殖細胞群，幾乎所有腫瘤都是單克隆起源，即起源于一個前體細胞。該學說可以解釋一個腫瘤的每個細胞內(nèi)染色體常有許多共同異常的現(xiàn)象。一般來說，最初是一個關鍵的基因突變或一系列相關事件導致單一細胞向腫瘤細胞的轉(zhuǎn)化，隨后產(chǎn)生不可控制的細胞增殖，最終形成腫瘤。女性X連鎖基因的分析為腫瘤單克隆起源提供了直接證據(jù)。女性細胞含兩條X染色體，在早期胚胎形成中有一條隨機失活，因此每位女性在細胞構成上來說是嵌合的，一部分細胞中一條X染色體失活，另一些細胞中則是另外一條X染色體失活。如果一條X染色體上的基因與另一條X染色體上的等位基因不同，就可以區(qū)分這兩種細胞。例如，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）基因是X連鎖的，在部分人群中存在高突變率，雜合子個體一條X染色體上有一個野生型G6PD基因，另一條X染色體上相應的等位基因失活，失活的X染色體可以通過依賴于G6PD活性的細胞染色檢測出來。在研究女性腫瘤時發(fā)現(xiàn)，一些惡性腫瘤的所有癌細胞都含有相同失活的X染色體，標明它們起源于單一細胞。腫瘤細胞學研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的所有細胞都具有相同的標志染色體。

近年來，通過熒光標記原位雜交方法直接檢測癌組織中突變的癌基因或腫瘤抑制基因也證實了腫瘤的單克隆特性。

二、二次突變假說

從遺傳學觀點來看，遺傳型和非遺傳型癌的發(fā)生都是細胞癌變而來?，F(xiàn)代研究表明，細胞一次突變不足以使正常細胞癌變，要兩次或以上突變才能癌變。二次突變學說認為，如果第一次突變發(fā)生在生殖細胞或受精卵內(nèi)，那么由此分裂產(chǎn)生的這個個體所有體細胞都將帶來一個突變，這是癌變的必要條件，但還不是癌變的充分條件；當以后不管哪個細胞又發(fā)生了第二次突變，于是細胞就轉(zhuǎn)化為癌細胞。由于細胞癌變至少要兩次以上突變，所以子女只能從親代遺傳到一次突變，因此還需要一定條件才能實現(xiàn)二次突變，癌變才有可能。比如有的家族中患有結腸息肉癥的人很多，但只有一部分人在一定條件下才能轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y腸癌。二次突變假說對某些遺傳性腫瘤如視網(wǎng)膜母細胞瘤、腎母細胞瘤等的發(fā)生作了較滿意的解釋。

三、腫瘤的多步驟遺傳損傷學說

1983年，Weinberg等人提出腫瘤的發(fā)生是兩種以上的癌基因獨自而又分階段合作的過程。在細胞癌變過程中，不同階段需要不同癌基因的激活。癌細胞表型的最終形成需要這些被激活原癌基因的共同表達。這個觀點后來得到越來越多的實驗結果的證實，并逐步發(fā)展為被人們普遍認同的多步驟致癌假說，也稱多步驟遺傳損傷學說。

多步驟遺傳損傷學說認為，細胞癌變多階段演變過程中，需要經(jīng)歷幾個不同的階段，分別是啟動期、促進期、進展期和轉(zhuǎn)移期。不同階段涉及不同的腫瘤相關基因的激活與失活，這些基因的激活與失活在時間和空間位置上有一定的次序。在啟動階段，一些致癌因素進入正常細胞，反轉(zhuǎn)錄病毒插入；進入促進期后，主要是一些促癌因素導致細胞增殖異常干細胞化，癌基因點突變，形成良性腫瘤；在進展期，良性腫瘤向惡性腫瘤的轉(zhuǎn)化；最后是轉(zhuǎn)移期，主要是染色體重排、基因重組，惡性腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移。整個過程中涉及不同腫瘤在發(fā)生時其癌基因活化途徑并不相同，變化形式可概括為轉(zhuǎn)錄水平發(fā)生改變和轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的結構發(fā)生改變?？傮w來說，原癌基因的異常表達就是量變和質(zhì)變，通過多階段演變導致細胞分裂與分化的失控，從而轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞。

小結

腫瘤的發(fā)生是一個復雜的過程，大量研究表明，腫瘤的發(fā)生同其他疾病一樣也是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果。腫瘤發(fā)生的遺傳因素涉及腫瘤發(fā)病率存在著種族差異、家族聚集現(xiàn)象。近年來，由于分子遺傳學研究的不斷深入，對腫瘤發(fā)生的遺傳因素的研究有了較大突破，發(fā)現(xiàn)了癌基因和腫瘤抑制基因。癌基因是能引起細胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段，它們能促進細胞的生長和增殖；腫瘤抑制基因是指正常細胞基因組中存在的抑制腫瘤形成的基因，作用是拮抗基因的作用，從而抑制細胞無控制分裂。腫瘤抑制基因突變丟失可導致細胞因正常抑制的解除而發(fā)生惡變。

學習本章要在理解腫瘤概念的基礎上了解腫瘤發(fā)生的機制。

能力檢測

一、名詞解釋

癌基因　腫瘤抑制基因　癌家族

二、單項選擇題

1．惡性腫瘤是細胞（ ）所形成的細胞群。腫瘤形成后可在原位繼續(xù)生長，也可轉(zhuǎn)移進入其他組織器官，而侵襲到其他部位的腫瘤惡性程度較高。

A．異常增殖　　B．異常分化　　C．異常分裂　　D．異常再生　　E．異常轉(zhuǎn)化

2．長期以來，對腫瘤的解釋頗有爭議。環(huán)境污染及生活方式的影響，如吸煙與腫瘤的發(fā)生也有很大關系。然而，許多惡性腫瘤發(fā)生并沒有明顯的決定性因素。在有些病例中，（ ）起了重要作用。

A．精神因素　　B．遺傳基礎　　C．化學物質(zhì)　　D．物理射線　　E．微生物感染

三、簡答題

試述腫瘤發(fā)生的遺傳基礎。

宋陳玲