第二節(jié)　慢性腎功能衰竭

各種慢性腎臟疾病引起腎單位進行性、不可逆破壞，使殘存的有功能的腎單位越來越少，以致不能充分排出代謝廢物及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，導致代謝廢物和毒物在體內(nèi)潴留，水、電解質(zhì)代謝和酸堿平衡紊亂以及內(nèi)分泌功能障礙的綜合征，稱為慢性腎功能衰竭（chronic　renal　failure，CRF）。其發(fā)展緩慢，病程常遷延數(shù)月、數(shù)年或更長時間，最后發(fā)展為尿毒癥而死亡。

一、病因

慢性腎功能衰竭的病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，原發(fā)性腎臟疾病是引起慢性腎功能衰竭的主要病因，其中以慢性腎小球腎炎最為常見，占慢性腎功能衰竭的50%～60%。引起繼發(fā)性腎臟疾病常見的原因是糖尿病腎病和高血壓腎病。

蛋白尿、高脂血癥、高血壓、吸煙、感染和凝血異常等因素也可促進慢性腎功能衰竭的進展。

二、發(fā)病過程

由于腎臟具有強大的儲備代償功能，故慢性腎功能衰竭的發(fā)展過程緩慢而漸進，分為四個時期（表15－3）。

表15－3　慢性腎功能衰竭病程特點

三、發(fā)病機制

目前對慢性腎功能衰竭的發(fā)病機制尚不十分清楚，Bricker提出三種學說解釋慢性腎功能衰竭的發(fā)病機制。

1．健存腎單位學說

此學說認為，雖然引起慢性腎損害的原始病因各不相同，但是最終都會造成病變腎單位的功能喪失，腎功能只能由未受損的殘存腎單位來承擔。喪失腎功能的腎單位越多，殘存的完整腎單位就越少，當殘存的腎單位少到不能維持正常的泌尿功能時，內(nèi)環(huán)境發(fā)生紊亂，導致慢性腎功能衰竭的發(fā)生發(fā)展。

2．矯枉失衡學說

此學說是對健存腎單位學說的一個補充。當正常腎單位和GFR進行性減少時，導致體內(nèi)某些物質(zhì)排出減少而蓄積，機體為了排出這些物質(zhì)，通過分泌某些體液因子來抑制腎小管對該物質(zhì)的重吸收，增加該物質(zhì)的排出，以此來維持內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定，這就是矯枉過程。但隨著正常腎單位和GFR的進一步減少，腎臟對該物質(zhì)的濾過進一步減少，其結果是該物質(zhì)的濃度進一步升高，使機體分泌某些體液因子的量也隨之進一步增多，而此時不能促進這些物質(zhì)的排泄來維持內(nèi)環(huán)境的相對穩(wěn)定，反而可以作用于其他器官而引起不良影響，從而使內(nèi)環(huán)境紊亂進一步加劇。典型的表現(xiàn)是機體鈣與磷代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、皮膚瘙癢、腎性骨病、貧血和出血等一系列臨床癥狀。

3．腎小球過度濾過學說

慢性腎功能不全時，腎單位進行性破壞，使健存腎單位負荷過重，長期代償性過度濾過，可逐步造成這部分腎單位肥厚、纖維化和硬化，使腎單位漸進性破壞，最終導致內(nèi)環(huán)境紊亂。

四、機體的功能代謝變化

（一）泌尿功能變化

1．尿量改變

（1）夜尿。正常成人尿量約為1　500mL／d，白天尿量約占總尿量的2／3，夜間尿量只占總尿量的1／3。慢性腎功能衰竭早期患者往往夜間出現(xiàn)排尿增多的癥狀，夜間尿量和白天尿量相近，甚至超過白天尿量，這種情況稱為夜尿。

（2）多尿。多尿是慢性腎功能衰竭早期較常見的變化，但患者每天的尿量很少超過3　000mL。尿量增多的可能原因為：①大量腎單位破壞后，殘存腎單位血流量增多，其腎小球濾過率增大，原尿形成增多，由于原尿流速較快和溶質(zhì)含量較多，因而產(chǎn)生了滲透性利尿效應；②慢性腎盂腎炎導致慢性腎功能衰竭，常有腎小管上皮細胞對ADH的反應減弱；③慢性腎盂腎炎、慢性腎小球腎炎等患者髓袢主動重吸收Cl^－的功能減弱時，髓質(zhì)間質(zhì)不能形成高滲環(huán)境，因而尿的濃縮功能降低。但是，當腎單位大量破壞、腎血流量極度減少時，則可發(fā)生少尿。

慢性腎功能衰竭出現(xiàn)多尿雖然有利于一部分代謝產(chǎn)物（如K＋）的排出，具有一定的代償作用，但由于腎臟對尿的濃縮不足或未濃縮，健存的腎單位數(shù)量較少，致使腎小球濾過面積減少。因此，濾出的原尿總量少于正常，不能充分排出體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，造成代謝產(chǎn)物在體內(nèi)的堆積。

慢性腎功能衰竭晚期，由于健存的腎單位數(shù)量進一步減少，致使腎小球濾過率降低顯著，導致尿量減少甚至出現(xiàn)少尿。

2．尿滲透壓的變化

正常人尿液的滲透壓為360～1　450mOsm／L，尿比重為1．003～1．035。慢性腎功能衰竭早期，由于腎臟的稀釋功能仍趨于正常，但腎的濃縮功能已經(jīng)降低，不能形成較高比重的尿，排出的尿液比重最高達到1．20，稱為低滲尿或低比重尿。隨著病情的發(fā)展，腎臟的稀釋功能也出現(xiàn)了障礙，此時，尿的滲透壓接近血漿滲透壓，尿比重固定在1．008～1．012，稱為等滲尿。

（二）水、電解質(zhì)代謝及酸堿平衡紊亂

1．水代謝障礙

慢性腎功能衰竭時，由于大量腎單位的破壞，腎臟對水和滲透壓平衡的調(diào)節(jié)功能減退，常有夜尿、多尿和等滲尿。多尿的患者，特別是伴有嘔吐、腹瀉時，如不及時給予其補充足夠的水分，因其腎臟濃縮功能減退，尿量不能相應地減少，故容易發(fā)生嚴重脫水從而使酸中毒、高鉀血癥、高磷血癥、氮質(zhì)血癥加重，病情惡化。反之，當靜脈輸血過多時，又易發(fā)生水潴留，甚至引起肺水腫和腦水腫。當慢性腎功能衰竭引起GFR過度減少時，則出現(xiàn)少尿和水腫。

2．鈉代謝障礙

（1）低鈉血癥。慢性腎功能衰竭時，由于大量腎單位破壞，再加上腎小管上皮細胞對醛固酮的反應降低，體內(nèi)甲基胍等毒性物質(zhì)直接抑制腎小管對鈉的重吸收，腎小管液中尿素、肌酐等溶質(zhì)顆粒增多引起滲透性利尿。若過多限制患者對鈉鹽的攝入及尿鈉排出增多，可導致細胞外液丟失鈉增多，出現(xiàn)低鈉血癥和低血壓。

（2）高鈉血癥。慢性腎功能衰竭晚期，由于殘存的腎單位濾過率極低，補充鈉鹽過多后，易造成水、鈉潴留，使細胞外液及血漿容量擴大，從而進一步使血壓升高，加重心臟負荷，并可能導致高血壓和心力衰竭。

3．鉀代謝障礙

慢性腎功能衰竭患者一般不易出現(xiàn)高鉀血癥。下列原因可導致低鉀血癥，如厭食導致鉀攝入不足，患者出現(xiàn)嘔吐、腹瀉或使用利尿劑使鉀丟失增多。但慢性腎功能衰竭晚期的患者，出現(xiàn)鉀排泄障礙而發(fā)生高鉀血癥。引起高鉀血癥的原因有：①低鈉血癥可以導致鉀排出減少；②長期使用保鉀性利尿劑；③代謝性酸中毒；④溶血及感染等。高鉀血癥和低鉀血癥均可影響心肌的生理特性，嚴重時可引起心律失常甚至心跳驟停。

4．代謝性酸中毒

正常腎臟每天排泄60～70mmol的H＋。慢性腎功能衰竭的患者腎小球濾過率＜10mL／min時，就會造成酸性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)潴留，導致血漿中HCO－₃濃度下降，腎小管泌H＋、泌NH＋₄與重吸收HCO－₃功能降低以及機體分解代謝增強、固定酸生成過多等因素均可導致酸中毒。酸中毒對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用；對心血管系統(tǒng)的影響是引起心肌收縮力降低，血壓下降；還可以引起骨骼脫鈣，加重腎性骨營養(yǎng)不良的發(fā)生；酸中毒會引起高鉀血癥，嚴重的高鉀血癥會導致心律失常甚至心跳驟停。

5．鈣、磷代謝障礙

（1）高磷血癥。正常情況下由腎臟排出的磷為60%～80%，慢性腎功能衰竭早期，雖然腎小球濾過率有所降低，但血磷濃度的升高并不明顯，這是因為在腎小球濾過率降低時，出現(xiàn)血磷一過性增高，血鈣濃度降低，刺激甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素增多，抑制健存腎單位的腎小管對磷的重吸收，使尿磷增多，在較長的時間內(nèi)保持血磷濃度維持在正常水平。但腎小球濾過率明顯下降時，磷排出障礙，并繼發(fā)性甲狀旁腺素（PTH）分泌增多，造成甲狀旁腺素溶骨作用增強，促使骨磷大量釋放入血，造成血磷濃度不斷升高。而繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進和酸中毒可引起的骨病，包括幼兒的腎性佝僂病以及成人骨軟化、纖維性骨炎、骨質(zhì)疏松、骨硬化和轉移性鈣化等。

（2）低鈣血癥。慢性腎功能衰竭患者出現(xiàn)低鈣血癥的主要原因如下。①由于腎組織損傷，造成維生素D₃活化障礙，生成的1，25－（OH）₂VitD₃減少，使小腸對鈣的吸收減少；②慢性腎功能衰竭患者腸道毒素增多，造成對鈣的吸收障礙；③血磷增高致使血鈣降低；④慢性腎功能衰竭患者由于胃腸道消化功能減弱，出現(xiàn)厭食、嘔吐、進食減少，使鈣的吸收減少。

6．鎂代謝障礙

慢性腎功能衰竭患者血鎂的濃度可輕度升高，但只要攝入的鎂不增多，患者常無明顯的臨床癥狀。當血清鎂濃度高于1．64mmol／L時，可出現(xiàn)嗜睡、語言障礙和食欲減退等表現(xiàn)。

（三）氮質(zhì)血癥

血液中非蛋白氮（NPN）濃度超過正常水平引起中毒癥狀，稱為氮質(zhì)血癥。慢性腎功能衰竭時因腎小球濾過率降低，可造成尿素、尿酸、肌酐、氨基酸和胍類等含氮的代謝產(chǎn)物在體內(nèi)堆積，使血中非蛋白氮的含量顯著增加而發(fā)生氮質(zhì)血癥。慢性腎功能衰竭早期，NPN升高可不明顯，晚期可出現(xiàn)嚴重的氮質(zhì)血癥，其中以血尿素氮（BUN）增多為主。臨床上常用BUN作為氮質(zhì)血癥的指標，用肌酐清除率（尿中肌酐濃度×每分鐘尿量／血漿肌酐濃度）作為檢測GFR的指標，因為肌酐能自由經(jīng)腎小球濾過，不被腎小管重吸收，也不被腎組織代謝，肌酐清除率與GFR的變化呈平衡關系，故可用于檢測GFR的情況。在某種意義上，肌酐清除率代表具有功能的腎單位數(shù)目。

（四）腎性高血壓

腎性高血壓是指由各種腎實質(zhì)發(fā)生病變所引起的高血壓，是慢性腎功能衰竭最常見的并發(fā)癥之一，約80%腎性高血壓患者是由于腎臟尿生成障礙，導致機體出現(xiàn)水、鈉潴留，造成血容量顯著增多引起。高血壓又可使健存的腎單位進一步減少，使腎功能障礙加重，從而形成惡性循環(huán)。引起腎性高血壓與下列因素有關。

1．水、鈉潴留

慢性腎衰竭由于腎血流量減少，腎實質(zhì)損傷嚴重，使腎小球濾過率減少、尿量減少，出現(xiàn)少尿或無尿，致使機體出現(xiàn)水、鈉潴留，最終出現(xiàn)血容量增加、心輸出量增多、動脈系統(tǒng)灌注壓增高、外周阻力增加、動脈血壓升高。

2．腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)活性增強

慢性腎小球腎炎、腎小動脈硬化等疾病引起的慢性腎功能衰竭，由于腎血流量減少，而激活腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)，使血液中血管緊張素Ⅱ形成增多。血管緊張素Ⅱ可直接引起小動脈收縮，又能促進醛固酮分泌，導致水、鈉潴留，并可興奮交感－腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)，引起兒茶酚胺釋放和分泌增多，故可導致血壓上升，這種高血壓稱為腎素依賴性高血壓（renal　dependent　hypertension）。對此類患者限制鈉鹽攝入和應用利尿劑，不能收到良好的降壓效果，只有采用腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)活性抑制劑，消除血管緊張素Ⅱ對血管的作用，才有明顯的降壓作用。

3．腎分泌的降壓物質(zhì)減少

正常腎臟的髓質(zhì)能夠合成和分泌激肽、前列腺素等舒血管物質(zhì)，維持腎皮質(zhì)血管的擴張及血流量，抑制腎素分泌，增加鈉的排出，并與腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)保持動態(tài)平衡。慢性腎衰竭患者由于腎實質(zhì)損傷，使腎臟合成和分泌的擴血管物質(zhì)減少，致使血管收縮、外周阻力增加，導致動脈血壓升高。

（五）腎性貧血

慢性腎臟疾病經(jīng)常伴有貧血。貧血的發(fā)病機制可能與下列因素有關：①腎臟組織嚴重受損后，腎臟生成促紅細胞生成素減少；②血液中潴留的毒性物質(zhì)對骨髓造血功能具有抑制作用，如甲基胍對紅細胞的生成具有抑制作用；③慢性腎功能障礙可引起腸道對鐵的吸收減少，并可因胃腸道出血而導致鐵喪失增多；④毒性物質(zhì)的蓄積可引起溶血及出血，從而造成紅細胞的破壞與丟失。

（六）出血傾向

慢性腎功能衰竭的患者常有出血傾向，其主要臨床表現(xiàn)為皮下淤斑和黏膜出血，如鼻出血和胃腸道出血等。一般認為血小板的功能障礙是導致出血的主要病因，血小板功能障礙表現(xiàn)為：①PF₃的釋放抑制，因而凝血酶原激活物生成減少；②血小板的黏著和聚集能力減弱，因而出血時間延長。上述血小板的功能改變可能是毒性物質(zhì)在體內(nèi)蓄積所引起。

（七）腎性骨營養(yǎng)不良

慢性腎功能衰竭患者多出現(xiàn)血磷增高、血鈣降低密切相關的骨骼系統(tǒng)異常，稱為腎性骨營養(yǎng)不良或腎性骨病。慢性腎功能衰竭時易發(fā)生骨骼異常，包括兒童的腎性佝僂病和成人的骨質(zhì)軟化、骨質(zhì)疏松、纖維性骨炎和轉移性鈣化等。其發(fā)病機制是：①繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，慢性腎功能衰竭患者腎臟排磷減少，致使長時間的血磷升高、血鈣降低，促使甲狀旁腺腺體增生，繼而發(fā)生甲狀旁腺功能亢進；②維生素D₃活化障礙，由于25－（OH）Vit　D₃活化成1，25－（OH）₂Vit　D₃的能力降低，使活性維生素D生成減少，引起腸鈣吸收減少，進而出現(xiàn)膠原蛋白合成減少、低鈣血癥和骨質(zhì)鈣化障礙，導致腎性佝僂病和成人骨質(zhì)軟化的發(fā)生；③酸中毒可使骨動員加強、促進骨鹽溶解、引起骨質(zhì)脫鈣，同時，可干擾1，25－（OH）₂Vit　D₃的活化，并抑制腸對鈣、磷的吸收。