第2章　乙型肝炎的治療

抗病毒治療

1. 干擾素和核苷（酸）類似物是如何被發(fā)現(xiàn)的

乙型肝炎治療應該始于人類尚不認識此種疾病之前，但在20世紀90年代，人類認識到抗病毒治療才是主要治療方法，這應該是乙肝治療史上重要的里程碑。直至目前，經(jīng)美國FDA批準，可以用于抗乙肝病毒的治療藥物主要有兩類：干擾素和核苷（酸）類似物。

20世紀50年代，Alick Isaacs和Jean Lindenmann發(fā)現(xiàn)了干擾素（IFN），到IFN的抗病毒機制被闡明，經(jīng)歷了十余年。隨后，IFN開始用于治療乙型肝炎，但直至90年代初期，第一個基因工程IFN α-2a研制成功并上市后，才被較為廣泛地應用于臨床。

20世紀80年代初，瑞士科學家和美國科學家?guī)缀跬瑫r成功研究出第一代基因工程IFNα。1981年初，Pestka等合成并純化了IFNα-2a，并得到FDA批準進入臨床試驗。80年代中期，第二代基因工程IFNα-2b問世，其分子結構與人IFN幾乎一致，于1986年被FDA批準用于治療慢性乙型肝炎。與此同時，我國侯云德等學者也在研究基因工程IFN的制備。

干擾素的聚乙二醇化技術早在20世紀70年代被提出，旨在既可延長干擾素的半衰期又可保持其生物活性。21世紀初，聚乙二醇干擾素進入治療病毒性肝炎的臨床試驗。

2005年，聚乙二醇干擾素α-2a通過美國FDA批準，正式用于乙肝治療。

干擾素具抗病毒和免疫調(diào)節(jié)兩種作用，通過刺激細胞產(chǎn)生抗病毒蛋白以降解病毒RNA和阻止病毒蛋白的產(chǎn)生；抑制病毒穿入和脫殼，刺激病毒抗原在宿主細胞的表達，使免疫系統(tǒng)更有效地識別受染細胞。

拉米夫定是最早被研發(fā)用于治療艾滋病的核苷類似物，后在應用過程中發(fā)現(xiàn)其可對HBV產(chǎn)生強烈抑制作用，于是研究者將此藥試用于慢性乙肝治療。1995年后，拉米夫定治療乙型肝炎的全球多中心Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗先后啟動。1998年，美國FDA批準拉米夫定用于治療乙型肝炎，之后該藥作為唯一的口服抗HBV用藥而被廣泛應用，這種局面在4年后才被打破。

2002年9月，阿德福韋酯通過美國FDA批準用于抗HBV治療。隨后，恩替卡韋和替比夫定分別于2005年3月和2006年10月獲得美國FDA批準，其中替比夫定是被美國FDA認定的唯一一個妊娠B級藥物。替諾福韋于2008年獲歐盟批準在其27個成員國上市。

核苷（酸）類似物以其抑制病毒作用強、毒性低、所致不良反應輕、口服使用方便等優(yōu)點，在臨床上得到廣泛應用。但只有持久抑制病毒復制，才能防止肝病變的進展，因此要求核苷類似物長期應用。

由于HBV復制本身的特點，長期應用核苷類似物發(fā)生病毒耐藥變異是無法避免的。耐藥HBV的出現(xiàn)將使后續(xù)治療的藥物療效降低，因此，應對病毒耐藥，是目前以及未來抗HBV治療所面對的重要問題。

核苷（酸）類似物的作用機制：核苷類似物通過與天然核苷競爭反轉錄酶的結合位點而發(fā)揮作用，由于與天然核苷的結構相似，核苷類似物可與反轉錄酶結合并成為合成中的病毒DNA鏈的一部分，一旦與病毒基因結合，核苷類似物即阻止其他核苷進入合成中的DNA鏈，從而終止病毒基因的復制。

2. 慢性乙型肝炎是否越早治療越好的兩種觀點

慢性乙型肝炎是否需要治療?這不是一個問題，不容置疑，需要治療。但慢性乙肝患者何時接受現(xiàn)有的治療手段進行抗病毒治療?是否越早治療越好?這是個問題。對此抗病毒治療時機的問題，在肝病界一直爭論不斷。

第一種觀點。有些學者贊同治療慢性乙型肝炎越早越好，有效地治療可以改變不良預后。具體說來有以下理由：

①因為目前尚沒有可預測終生疾病進展的因子，所以所有的慢性乙肝病毒感染的兒童都應該治療。況且還可以防止慢性乙肝病毒在兒童中的傳播。

②同樣的理由帶毒的慢性乙型肝炎成人也應該盡早治療。更為重要的是可防止導致急性乙型肝炎的性傳播并且同時減少社會歧視和求職不利的窘境。

③在慢性乙型肝炎的急性加重期，早期治療可以提高預后。

④具有急性肝炎的慢性乙肝患者應早期治療以預防并發(fā)癥。隨著更為有效地治療藥物和試劑的產(chǎn)生，治療指南將會有大的改動。

⑤帶有進展期纖維化和肝硬化的慢性乙肝患者應盡早治療。有證據(jù)表明盡早治療可阻止疾病進展以及肝細胞癌的發(fā)生。

第二種觀點。另有一些學者卻反對“治療慢性乙型肝炎是否越早越好”這種觀點。他們認為近來的治療結果表明在慢性乙肝的早期由于機體對HBV的免疫反應較弱，治療的持續(xù)性反應效率較低。他們認為在沒有特別有效并且安全的治療手段的現(xiàn)狀下，對處于免疫耐受階段的慢性乙肝患者采用“等待和監(jiān)測”法，雖不能說是最好的方案，但在目前這種醫(yī)學技術狀態(tài)下，這種做法對患者是最有利的。其立論依據(jù)如下：

（1）治療方案的制定需多因素考慮：盡管在過去的十幾年中慢性乙型肝炎的治療取得了長足的進步，然而現(xiàn)有治療方法的療效并不是很令人滿意的，僅僅在很少一部分患者中取得了持續(xù)的治療后反應。并且保持治療反應需要長期的治療，這就帶來了治療費用的提高以及藥物耐受和副作用的危險。因此，決定開始治療時必須認真考慮患者長期的益處、長期費用、副作用等安全性問題以及病人意愿、年齡、其他原因和肝病的可能嚴重度之間的平衡。

（2）免疫耐受期需要隨訪監(jiān)測：慢性HBV感染的自然病史分為四個階段：免疫耐受期、免疫清除期、HBeAg陽性的慢性肝炎非活動性攜帶期和再活動期（HBeAg陰性的慢性肝炎）?！堵砸腋畏乐沃改稀氛J為因為抗病毒治療可降低肝壞死炎癥以及肝病的進展，所以無論是HBeAg陽性還是陰性的慢性肝炎均須治療。對于血清中HBV-DNA低水平或檢測不到的非活動性攜帶者以及谷丙轉氨酶（ALT）水平正常的患者不推薦治療，尤其是在當前缺乏特效治療方法的現(xiàn)狀下，所有的治療手段都不能徹底消除HBV及乙肝表面抗原（HBsAg）或防止將來的再活動，因此，對這些攜帶者，雖有進展到慢性肝炎肝功能異常的可能，也只能是予以定期隨訪檢測，擇機治療，而不能是簡單的越早治療越好。

其實，對于慢性乙肝患者何時開始抗病毒治療的爭論，主要是針對疾病的第一階段——免疫耐受期。慢性HBV感染的免疫耐受期的特征有HBsAg、HBeAg的表達，HBV-DNA的高血清水平（107～1010拷貝/毫升），持續(xù)正常ALT水平以及如果做肝活檢時的低水平或無肝炎癥和纖維化。處于免疫耐受期的典型患者是圍生期感染HBV的年輕（<30歲）亞洲患者。多種研究發(fā)現(xiàn)此時期的患者的免疫細胞缺乏對HBV的攻擊反應能力，機體免疫系統(tǒng)與HBV“和平共處”。但是，需要指出的是免疫耐受并不是持續(xù)穩(wěn)定不變的，這期間可發(fā)生慢性乙肝的急性發(fā)作或ALT升高的表現(xiàn)，此時可能是抗病毒治療時機，也有可能還需繼續(xù)觀察，因為縱向的隨訪研究觀察到的ALT升高及慢性乙肝急變期表明“免疫耐受”是可逆的，也就是說有些患者發(fā)作一次又會回到免疫耐受狀態(tài)。

（3）缺乏對免疫耐受期有效治療的藥物：乙型肝炎的治療目的是預防不利臨床治療結果：肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌。HBeAg陽性的患者治療最終目標是從HBeAg到伴抑制HBV-DNA血清滴度至<100 000拷貝/毫升及ALT正常的抗HBeAg血清轉換。長期的隨訪研究表明有反應者可提高臨床后果。直覺上，如果治療較早及不可逆的肝損發(fā)生之前起反應可取得最大的益處。因此，處于免疫耐受期的乙肝患者是理想的治療候選者，這為有效的治療提供可行性。

目前已通過的治療方法的有效性是什么?

目前已通過的慢性乙型肝炎治療方法包括：標準干擾素-α （IFN-α）、長效干擾素-α（PEG IFN-α）、拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋以及替比夫定，這些藥物在免疫耐受期的乙肝患者中是否起作用均有待于進一步的研究。

（4）為什么在免疫耐受期的乙肝患者中不推薦治療：乙肝治療的目標是防止不良臨床后果。達到此目的需要治療能導致持續(xù)性治療后病毒學反應或通過持續(xù)治療來保持治療反應。后一種方法只有在治療是安全、可承受且長期治療的不良反應可被忽略時才可施行。而這種方法目前尚不存在。因此，因為目前治療方法取得的長期利益并不能抵消長期的消耗、副作用以及藥物耐受，所以在免疫耐受期的乙肝患者中并不推薦治療。當免疫耐受被打破且HBeAg保持陽性以及ALT升高超過6個月的患者可推薦治療。在此階段的治療將更有效并且患者可因為縮短了活動性肝損害期而獲益?？傊?，處于免疫耐受期的乙肝患者是理想的治療候選者，給他們提供有效治療是可行的。直到那時，這些“免疫耐受”患者應該檢測并等到時機成熟時開始實行治療。

綜上所述，慢性乙肝何時開始進行必要的抗病毒治療，還需要進一步更大范圍的臨床研究來決定，至今尚不能有個明確的定論，這有賴于未來更有效的新方法、新手段的開發(fā)和理論上的突破。依據(jù)現(xiàn)有的條件，結合我國國情和國人的病情特點，中華醫(yī)學會感染病學分會和肝病學分會于2005年聯(lián)合提出了《慢性乙型病毒性肝炎的防治指南》（以下簡稱《指南》），詳細描述的慢性乙肝相關的診斷、治療和預防方案，給大家明確了比較可行的診治規(guī)范。當然，《指南》也不是一成不變的法律式條文，隨著科學的發(fā)展和大家對慢性乙肝認識的進步，《指南》也將會做出相應的改動，以適應發(fā)展的需要。

3. 抗病毒治療

慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長，慢性感染者中50%～75%有活躍的病毒復制和肝炎癥改變，部分慢性肝炎可進展為肝硬化、肝衰竭或原發(fā)性肝癌，因此抗病毒治療尤為重要。把握恰當?shù)闹委煏r機是提高療效、降低藥物不良反應的關鍵。在決定冶療之前，對患者的目前狀況進行評估，包括年齡、肝病的嚴重性、可能的療效、藥物不良反應和并發(fā)癥。目前的一些藥物僅可以起到抑制乙肝病毒復制的作用，但不能把乙肝病毒從體內(nèi)完全清除。一旦使用這些藥物治療，需要長期服用；如果隨便停藥，病毒會重新復制，甚至誘發(fā)肝病加重。

慢性乙肝病毒感染者是否使用抗病毒藥物治療，需要醫(yī)生從患者的實際情況出發(fā)，認真為患者權衡利弊。主要從兩個方面考慮：一是疾病進展的風險，二是治療應答的可能性。如果疾病進展的風險很小，對藥物治療應答差，則慎用抗病毒藥物治療；反之，選用抗病毒治療是有利的。這種利弊評估主要與乙型肝炎感染的時期有關。慢性乙型肝炎病毒感染期間可分為免疫耐受期、免疫清除期、殘留期（低復制或無復制期）或終末肝病期。①免疫耐受期（一般在兒童和青少年階段）：此時HBV復制水平高，肝功能正常，應用抗病毒藥物收效甚微，一般不需要進行抗病毒治療，只需定期監(jiān)測肝功能。②免疫清除期（一般在青壯年）：機體處于免疫清除期，臨床常有肝病活動，HBV中度復制可視為宿主免疫系統(tǒng)已識別并開始攻擊肝靶細胞，清除HBV的同時在一定程度上可導致肝細胞損傷，表現(xiàn)為血清轉氨酶明顯升高或反復波動，這是機體免疫系統(tǒng)和病毒反復相互作用，導致慢性乙型肝炎病情持續(xù)進展，此期是接受治療的重要時期，同時也是應用抗病毒藥物的最佳時機。因此，目前幾乎所有學者都認為，抗病毒治療應選擇HBeAg陽性或HBeAg陰性，HBV-DNA陽性，同時ALT高于正常的患者。③殘留期（低復制或無復制期）或終末肝病期：機體經(jīng)過了免疫清除期，未被清除的HBV整合形成潛在感染，表現(xiàn)為血清轉氨酶正常，病毒復制處于低水平，肝病穩(wěn)定，即提示進入病毒殘留期。此期一般不需要進行抗病毒治療。

4. 熱點問題解答

◎慢性乙肝短時間降酶保肝治療能否使肝功能相關指標恢復正常?

臨床上經(jīng)常碰到不理解抗病毒治療重要性的患者，他們關注的往往是肝功能是否異常，ALT是否升高，總是希望通過短時間的降酶保肝方法使某些肝功能相關指標恢復正常。其實，在這種情況下使肝功能完全正常是非常困難的，即使治療后有短時間的ALT恢復正常，也不可能會長久，而且會反復發(fā)作，可導致病情進一步加重。因為肝炎的發(fā)作和肝功能的異常主要和兩種因素有關，即病毒活躍復制和機體免疫反應。長期病毒活躍復制可激發(fā)機體免疫反應，從而導致肝炎反復發(fā)作。因此，只有通過“釜底抽薪”，有效地清除或抑制病毒復制，肝炎發(fā)作才會平息，肝功能就會真正恢復正常。抗病毒治療不僅是為了維持肝功能正常，更重要的是為了阻止肝炎向肝硬化和肝癌進展。慢性乙肝的治療，抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒冶療。并且，臨床上也發(fā)現(xiàn)HBV感染者的不同結局，也就是表現(xiàn)出的疾病譜與HBV-DNA的多少之間也呈正相關系。因此，不容置疑，持續(xù)抑制病毒復制是治療的關鍵。

抗病毒治療的療程較長，抗病毒治療盡管難以根治乙肝，但長期堅持可有效阻止病情進展。盡管長期治療所需費用較高，但如發(fā)展成為肝硬化或肝癌，治療就更困難，費用就會更高。不接受抗病毒治療，不堅持長期抗病毒治療，病情將持續(xù)發(fā)展。因此，從這個角度來說，抗病毒治療的目的與其說是為了根治，還不如說是為了長期阻止病情發(fā)展。

◎哪些情況下需要接受抗病毒治療?

到底什么樣的情況需要接受抗病毒治療，一般而言，對于反復發(fā)作的慢性乙肝病人，最好是接受治療。而這個反復發(fā)作的慢性乙肝病人又是有所指的，并非每個HBsAg陽性的病人皆為這類對象。其中，反復發(fā)作指的是在半年之內(nèi)有過2次以上的肝功能ALT升高的情況，并且一定要明確是慢性乙肝所致，也就是說要排除其他引起肝功能異常的可能因素，如脂肪肝、藥物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎以及甲亢等，均可引起肝功能異常。其次，還要看病人的HBV-DNA的量到底有多高。再次，病人的“兩對半”檢查中，HBeAg的陽性與否也是一個很重要的參數(shù)。如果陰性，抗病毒治療的指針可以適當放寬一些。

另外，在決定是否建議抗病毒治療考慮時，大家也應該充分注意患者的家族成員疾病譜，如果已經(jīng)有直系親屬出現(xiàn)了慢性乙肝相關的嚴重的疾病如肝硬化、肝癌等，那么也應該注意盡早抗病毒治療，讓HBVDNA維持在低水平復制狀態(tài)下，以最大限度地防止這類情況的發(fā)生。顯然，對于18歲的女性患者，單憑一個HBsAg陽性是決定不了是否抗病毒治療的，還需要作一些相關的檢查再來決定。

◎急性乙型肝炎患者需要抗病毒治療嗎?

對于急性乙肝患者，一般不主張應用抗病毒治療，而只需注意休息，并輔以保肝對癥治療即可。經(jīng)過一段時間，一般可痊愈。進行綜合治療后，病情恢復，HBsAg也轉陰了。當然，對于急性乙肝也要引起重視，如果不及時休息、治療，甚至依舊勞累工作，那有可能加重病情，甚至發(fā)展為急性肝壞死，導致不良結局。

急性乙型肝炎是一種相對自限性疾病。其治療原則是早發(fā)現(xiàn)，早治療，盡量減少和避免病情發(fā)展或遷延不愈。強調(diào)隔離、充分休息、合理飲食、適當增加營養(yǎng)。用藥以退黃、降酶、保肝、提高機體免疫力為總則。急性乙肝90%以上可自愈，在治療過程中表現(xiàn)血清HBV-DNA定量逐漸降低至無法檢測出，HBsAg逐漸消失，抗-HBs出現(xiàn)；e抗原血清轉換至e抗體消失；HBcAb可長期存在。這些轉變自發(fā)病開始，一般6個月內(nèi)完成。

急性乙肝一般不需要抗病毒治療，但有些急性乙肝會慢性化，其發(fā)病率在5%～10%。這些人往往存在免疫功能低下，包括：移值、化療和使用免疫抑制藥的患者等。在感染乙肝后無法徹底清除病毒，需要短時間使用抗病毒藥物，盡快控制體內(nèi)的病毒復制。對于明確診斷急性乙肝患者，動態(tài)觀察血清學變化，在6個月左右HBV-DNA定量仍然陽性（＞104拷貝/毫升）和（或）HBsAg陽性者，可以使用抗病毒藥物，最好選擇干擾素治療。

5. 目前有哪些應用于臨床的抗乙肝病毒藥物

慢性乙肝抗病毒藥物的發(fā)展非常迅速，也是廣大乙肝患者相當關心的話題，經(jīng)常有患者來到診室詢問是否有新的抗病毒藥物上市。

在眾多抗病毒藥物當中，干擾素是最早用于抗病毒治療的藥物，用干擾素抗乙型肝炎、丙型肝炎（乙肝、丙肝）病毒已將近30年，臨床實踐證明取得了一定的效果，至今仍不失為抗乙肝、丙肝病毒的一線藥物。但總的來講還不能盡如人意，干擾素需要注射給藥，干擾素有不良反應，有的病人用藥后會出現(xiàn)一時性的抑制骨髓導致白細胞下降，中性粒細胞減少，當然停藥后可恢復，因此需要定期查血。還有的病人用藥初期2～3天內(nèi)發(fā)熱，類似感冒的癥狀，在選擇病例上受到限制。而核苷（酸）類似物是近十幾年迅速發(fā)展起來的一類重要抗病毒藥物，臨床應用十分普遍。目前已有拉米夫定、阿德福韋（酯）、恩替卡韋以及替比夫定等多個核苷（酸）類似物類藥物可供選用。

最近一次亞太肝病年會上制定的免疫調(diào)節(jié)劑胸腺素α也被應用與抗病毒治療。至今有三類抗病毒藥物可供選擇，今后會有更多的藥物應用于臨床，供廣大患者選用。

6. 干擾素的三大功能

追溯其源，干擾素是人體免疫細胞產(chǎn)生的一類細胞因子，它是機體感染病毒時，宿主細胞通過抗病毒應答反應而產(chǎn)生的一組結構類似、功能相近的低分子糖蛋白。英文名稱為Inteferon，簡稱IFN。

干擾素有多種亞型，其中最大的一類亞型是α-干擾素?？茖W家們發(fā)現(xiàn)，機體對入侵的異種核酸（包括病毒）都產(chǎn)生干擾素以進行防御。當機體細胞受到病毒感染時，機體細胞產(chǎn)生干擾素，干擾病毒復制。它是機體抗病毒感染的防御系統(tǒng)。

α-干擾素具有三大功能：抗病毒作用、抗腫瘤作用和免疫調(diào)節(jié)作用?？共《咀饔檬歉蓴_素最重要的也是應用最廣的作用。干擾素是通過抑制病毒復制和調(diào)節(jié)機體免疫功能，從而發(fā)揮抗病毒作用。大量的基礎和臨床研究已證實，α-干擾素具有強有力的抗病毒復制作用，是迄今為止治療慢性乙肝的首選抗病毒藥物，并且對其他多種病毒感染也有效。另外α-干擾素還具有抗腫瘤作用和免疫調(diào)節(jié)作用。

隨著生物技術的發(fā)展，通過基因工程重組技術，可以在人體外大規(guī)模生產(chǎn)人干擾素，這就是基因工程干擾素?；蚬こ苔?干擾素與血源性干擾素相比，具有無污染、安全性高、純度高、比活性高、成本低、療效確切等優(yōu)點。

將α-干擾素聚乙二醇化，使干擾素分子量增大，在體內(nèi)停留時間延長，可以起到更好的抗病毒作用，目前上市的品種有派羅欣（PEG IFNα-2α）和佩樂能（PEG IFNα-2b）。

7. 干擾素治療的適應證有哪些

α-干擾素主要有多種生物學作用：抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)和抗肝纖維化作用。用α-干擾素治療慢性乙肝，能抑制乙肝病毒復制，促進乙肝病毒清除，減輕肝炎癥及壞死，促進肝細胞修復，防止或延緩病情發(fā)展為肝硬化，預防肝癌的發(fā)生，同時能改善患者的生活質(zhì)量。α-干擾素是被美國食品與藥品管理局（FDA）最早批準的用于慢性乙肝抗病毒治療的藥物，迄今在臨床上已經(jīng)使用了20多年，已用于大量患者的治療，是國際公認的治療慢性乙肝的首選抗病毒藥物，目前仍被認可對慢性乙肝有明確的長期療效的藥物。干擾素用于治療肝功能處于代償階段的患者，如果是晚期肝硬化或重型肝炎患者使用干擾素治療，可以引起肝功衰竭，危及生命。

目前使用干擾素治療的主要對象是慢性乙型和丙型肝炎的患者，而且在乙型肝炎患者中，有以下情況應用干擾素治療反應較好：①治療前血清ALT或AST有反復波動或酶的活力持續(xù)升高者；②治療前血清HBVDNA水平低者；③病程較短者；④肝組織病理有活動性炎癥病變（如有碎屑樣壞死）者療效佳；⑤無重疊感染者（如丙型、丁型肝炎等）；⑥無HIV感染或免疫抑制藥治療者；⑦女性患者療效比男性為佳。

8. 應用干擾素的不良反應及處理

經(jīng)常有患者在應用干擾素過程中出現(xiàn)各種各樣的不適癥狀，內(nèi)心頗感焦慮。確實不管是普通干擾素還是長效干擾素，均有較多的不良反應，但大多都是可逆性的，也就是說當停用藥物或減少劑量后可以恢復。

一般而言，在干擾素應用中常見以下不良反應，如發(fā)熱、肌肉酸痛、乏力、類似流感樣發(fā)作，可持續(xù)1～3天，但有不少患者，不發(fā)熱，其他反應也不明顯。發(fā)熱多在注射后2個半小時以后出現(xiàn)，因此最好在晚飯后注射，有發(fā)熱者，多喝些水入睡，如有高熱可服用解熱鎮(zhèn)痛藥，不影響以后繼續(xù)用藥。一過性末梢血白細胞、中性粒細胞減少和血小板減少，根據(jù)下降情況由醫(yī)生做必要處理。有的患者白細胞、中性粒細胞不受影響，應在用藥期2～3周查血一次。注意精神異常表現(xiàn)：使用干擾素前要了解患者精神狀況，用藥過程中有的患者出現(xiàn)抑郁、妄想、重度焦慮，要注意觀察。

其他尚可出現(xiàn)一些少見的不良反應，如腎臟損害，心血管并發(fā)癥，視網(wǎng)膜病變，誘導自身抗體和自身免疫性疾病，此時應停止干擾素治療。

9. 當出現(xiàn)哪些情況時不能應用干擾素

相對于另一類抗病毒藥物核苷類似物而言，干擾素具有療程確定，療效較好的優(yōu)點，但是由于在應用過程中可出現(xiàn)很多的不良反應，甚至可以導致肝功能的惡化，而大受限制。因此在選用干擾素抗病毒時必須掌握好適應證和禁忌證。當你存在如下情況之一時不能應用干擾素抗病毒治療：妊娠、精神病史、癲 病、未戒的酗酒或吸毒、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病，失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病、治療前中性粒細胞和血小板減少者（由醫(yī)生定）。如有以下情況時應慎用干擾素：甲狀腺疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、抑郁病史、未控制的糖尿病和高血壓、總膽紅素高于正常3倍，特別以間接膽紅素為主者。

總之，干擾素的應用需在專科醫(yī)師的嚴格指導下使用，不可隨意。

10. 慢性乙型肝炎干擾素治療方案的具體制定方法

慢性乙型肝炎治療的關鍵，在于抗病毒治療。慢性乙肝患者，不論是“大三陽”還是“小三陽”，如果轉氨酶升高或者肝活檢證實肝組織有明顯炎癥，同時HBV-DNA陽性，都可以考慮使用干擾素治療，目前常用的是普通干擾素和長效干擾素（派羅欣、佩樂能）。具體方法是：α-干擾素一次300萬單位至600萬單位，肌內(nèi)或皮下注射，隔日注射1次。療程至少6個月。根據(jù)病情需要，可延長療程至1年以上。長效干擾素則每周使用1次，療程同α-干擾素。干擾素的治療必須達到以下效果6個月后才可考慮停藥：①轉氨酶恢復正常，HBV-DNA轉陰，e抗原轉陰，并且e抗體轉陽，此稱之為“完全應答”。②達到完全應答后，必須再鞏固治療3個月，以提高療效，防止復發(fā)。③臨床用藥情況證實，如果確屬適應證，且用藥規(guī)范，在療程結束時約50%的患者可達到完全應答。④療程結束后若長期隨訪，還能觀察到α-干擾素能逆轉或阻斷肝纖維化的發(fā)展。

11. 核苷類藥物的優(yōu)缺點有哪些

大約10年前開始應用核苷類藥，這給乙肝抗病毒治療藥物的選擇上增加了品種，是乙肝治療路上的又一里程碑。這類藥物是口服用藥，每天只服一次，方便了病人，且不良反應少，對腎功能損傷較輕。核苷類藥物主要是抑制病毒復制，不讓病毒生長增殖，對它管制，這樣就可以改變了慢性乙肝病人的病情發(fā)展和預后，減少肝硬化、肝癌的發(fā)生，提高生活質(zhì)量，延長患者的生存期，但需要長期1～3年或更長期的用藥。

目前上市的有4種核苷類藥，下面簡單地做個介紹：

◎拉米夫定　它是第一個用于臨床的藥品，已有將近10年的歷史，醫(yī)學家已經(jīng)總結了不少用藥的經(jīng)驗。拉米夫定有較強的抑制乙肝病毒的作用，很多患者用藥后一個月檢測HBV-DNA即達到檢測水平以下（定為<103拷貝/毫升）。用藥不能隨便停藥，否則會發(fā)生病情急劇反彈，HBV-DNA重新抬頭、復制，肝功能ALT上升，甚至病情加重出現(xiàn)黃疸。拉米夫定對病毒耐藥變異率高，據(jù)統(tǒng)計用藥一年后耐藥率可達20%以上，隨著用藥時間延長，耐藥率還會增加，但長期觀察數(shù)據(jù)顯示，6年后耐藥變異率將不再增高。病毒出現(xiàn)耐藥后，拉米夫定失去抑制作用，病毒反彈復制，肝功能異常，一旦發(fā)生耐藥，經(jīng)查血出現(xiàn)病毒變異，不宜突然停藥，應加阿德福韋或更換其他抗病毒藥。

◎阿德福韋　繼賀普丁后，第2個登場的抗乙肝病毒的核苷類藥，病毒對它的耐藥發(fā)生率低，服用1年為0%，服用2年為3%。隨著用藥時間延長耐藥率增加，服用3年為11%，5年為29%。但是用藥后起效較慢，用藥一個月看不出效果，往往在用藥后2～3個月病毒水平才有下降。對賀普丁耐藥者，更換或加用阿德福韋仍有效，阿德福韋最大不足之處是抗乙肝病毒作用不如賀普丁強，更有患者用該藥后，對其不敏感，無應答，HBV-DNA血清滴定水平不變或輕微下降，尤其初始治療前HBVDNA滴度水平高的，更易出現(xiàn)無應答現(xiàn)象。阿德福韋抗病毒力弱，所以必須長期服藥，一般不少于兩年，另一缺點，停藥后復發(fā)率高，腎功能不全者不宜用。

◎恩替卡韋　它是目前核苷類抗乙肝病毒藥物中，抗病毒作用最強的一個，病毒的耐藥率發(fā)生也低。據(jù)統(tǒng)計服用3年者，第1、2年幾乎不發(fā)生耐藥，3年后為1%，對賀普丁耐藥的患者，改服恩替卡韋（需增加每次服用量）仍有很好地抑制乙肝病毒的效果，臨床用藥觀察到，用藥后不發(fā)生HBeAg與抗HBe的血清轉換者，就意味著停藥后病情容易復發(fā)，尤其對病情重、發(fā)展快的慢性乙肝和重型肝炎，這是臨床上應該注意觀察的。

◎替比夫定　上市于2007年初，它的特點是抗乙肝病毒活性較強，可以和恩替卡韋媲美。經(jīng)全球臨床實踐總結，服用1年HBV-DNA陰轉率可達到60%，而且觀察到用藥12周可以預測長期用藥2年后的病毒被抑制的效果，即用藥12周時HBV-DNA下降的水平越高，2年后長期病毒受到抑制的效果越好。所以服用替比夫定12周時對HBV-DNA抑制不明顯，或無應答者，不再繼續(xù)用藥。這樣增加了用藥后早期評估效果的手段，不做無意義的持續(xù)用藥，以免醫(yī)藥資源和經(jīng)濟上的浪費。另一特點替比夫定對HBeAg陽性的患者用藥后病毒變異發(fā)生率高于HBeAg陰性者，長期用藥應加強對患者的觀察。

12. 核苷類似物的抗乙肝病毒作用述評

通過參考幾年來對慢性乙型肝炎的治療方案，根據(jù)國際肝病學術會議研討，結合我國具體情況，由中華傳染病學會和中華肝病學會組織國內(nèi)有關專家討論，取得了共識并制定出了我國的《慢性乙肝防治指南》，慢性乙肝治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎保肝、抗纖維化和對癥治療。其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。

目前被公認的抗病毒藥有兩大類，一類是干擾素（包括長效干擾素和普通干擾素），另一類是核苷類似物。通過大約10年前首先問世的拉米夫定（商品名賀普?。┡R床總結出了不少寶貴經(jīng)驗，近幾年來相繼研究出新的核苷類似物有：阿德福韋（商品名賀維力、名正、代丁等），恩替卡韋（商品名博路定），替比夫定（商品名素比伏）等。它們和干擾素的共同特點都是抑制病毒，阻止病毒復制，而不是殺滅病毒。核苷類似物總的作用是相同的，但是各藥也有不同點。

核苷類似物能直接抑制病毒復制，能較快降低血液中乙型肝炎病毒核酸（HBV-DNA）水平，這也與患者治療前病毒水平有關。目的是用藥后DNA下降到檢測水平以下（<103拷貝/毫升），并要求大三陽轉換為小三陽。如果HBV-DNA下降了，但大三陽未轉換成小三陽，這樣就有隱患，停藥后比大三陽轉換為小三陽更容易復發(fā)。核苷類似物選擇的適應證對了，應用后除了有少數(shù)患者不適應，絕大多數(shù)患者都能較好地控制病情發(fā)展，肝內(nèi)炎癥逐漸消散，早期肝纖維化停止發(fā)展，甚至逆轉而恢復。

核苷類似物用后從大三陽轉換為小三陽，血液中檢測不到病毒，而肝內(nèi)仍有殘存病毒存在，因為核苷類藥對人體免疫幾乎沒有作用，這是和干擾素不同，干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用是該藥藥理作用的重要部分。用核苷類似物停藥后病毒有可能再度復制，并且復發(fā)，甚至很重。為此一般都需要長期服用，較長時期的維持治療才能鞏固效果，可能需持續(xù)三四年，甚至更長的時間，這要考慮好，做好打持久戰(zhàn)的思想準備。

四種藥物臨床應用中不良反應都很少，都較安全，只有阿德福韋有輕度腎毒性，不能在腎功能不好的患者中應用，在老年患者中應用也要謹慎，但阿德福韋發(fā)生耐藥晚，發(fā)生率低，起效也晚?？共《咀饔米顝姷氖嵌魈婵f，但價格較貴，經(jīng)濟負擔也是問題。

核苷類似物共同的優(yōu)點是一天一次口服非常方便，不良反應又少。有的患者為圖省事自行購藥長期服用，也不和醫(yī)生聯(lián)系，不作化驗，萬萬不可。這類藥物不能隨便停藥，發(fā)生耐藥要及時發(fā)現(xiàn)，所以要定期去醫(yī)院檢查，一旦發(fā)生耐藥性，就為接下來的治療增加了麻煩。

凡是被確診為慢性乙肝活動期的患者（即轉氨酶升高或者肝活檢證實肝組織有明顯慢性炎癥，同時血清HBV-DNA陽性者），均應進行抗病毒治療。其次，充分了解抗病毒藥物的種類、作用機制、適應證、療效、不良反應等，根據(jù)病情選擇不同的抗病毒藥物。目前，國內(nèi)外醫(yī)學界所公認的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類：干擾素和核苷類似物。

13. 慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者需怎樣 進行抗病毒治療

如何確定慢性HBV攜帶者和非活動性HBsAg攜帶者，《慢性乙型病毒性肝炎防治指南》對此有明確的定義：慢性HBV攜帶者，血清HBsAg和HBV-DNA陽性，HBeAg或抗-HBe陽性，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，弄清ALT和AST均在正常范圍，肝組織學檢查一般無明顯異常。非活動性HBsAg攜帶者，血清HBeAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV-DNA檢測不到（PCR法）或低于最低檢測，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。

抗病毒治療應答的關鍵因素之一在于治療前患者的免疫狀態(tài)，在出現(xiàn)免疫清除反應時進行抗病毒治療，患者的應答率更高。處于免疫耐受期的感染者，盡管血清病毒載量高，也應當進行抗病毒治療，但現(xiàn)有的治療方法往往難以取得良好應答，因此主張密切觀察，等待時機進行抗病毒冶療。這部分患者就是所稱的慢性HBV攜帶者。

非活動型HBsAg攜帶狀態(tài)患者對病毒發(fā)生持續(xù)免疫應答，對病毒持續(xù)清除，因此患者病毒水平較低，甚至在檢測范圍以下。患者的肝炎情況程度較輕，血清ALT水平處于正常范圍。肝基礎病變較輕，患者病情穩(wěn)定。因此，這類患者不需抗病毒治療，但要定期進行相關的檢查，一旦出現(xiàn)病毒復制，肝功能異常，要立即進行抗病毒治療。

14. HBeAg陽性的慢性乙肝患者怎樣進行抗病毒治療

HBeAg陽性慢性乙型肝炎，當HBV-DNA定量≥1×105拷貝/毫升，ALT水平≥2×正常上限（ULN）者，或ALT<2×ULN但肝組織學顯示Knoddl HAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，應進行抗病毒治療?？筛鶕?jù)具體情況和患者的意愿，選用α-IFN（ALT水平應<10×ULN）或核苷（酸）類似物治療。對HBV-DNA陽性但低于1×105拷貝/毫升者，經(jīng)監(jiān)測病情3個月，HBV-DNA仍未轉陰，且ALT異常，則應進行抗病毒治療。

目前在臨床上使用的兩大類抗病毒藥物是α-干擾素和核苷類似物，前者以α-干擾素為代表，包括普通α-干擾素和聚乙二醇干擾素；干擾素類藥物的主要作用是增強免疫功能，同時也有直接抑止病毒的作用。后者以拉米夫定為代表，包括阿德福韋酯、恩替卡韋，以及替比夫定等。目前已經(jīng)批準臨床應用的藥物是α-干擾素、聚乙二醇干擾素α、拉米夫丁、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。

15. HBeAg陰性的慢性乙肝患者怎樣進行抗病毒治療

HBeAg陰性慢性乙型肝炎是指HBsAg陽性超過6個月、HBeAg陰性、抗-HBe陽性外，其診斷依據(jù)還應該有：①有肝細胞損傷表現(xiàn)，ALT水平大于2倍正常上限（ULN），或大于1.5倍ULN≥2個月；②有活躍的HBV復制，血清HBV-DNA水平達30 000拷貝/毫升；③排除其他肝炎病毒重疊感染、酒精性肝損害、藥物性肝損害、自身免疫和代謝性肝病等；④肝組織有中一重度炎癥壞死病理改變，符合慢性乙型肝炎診斷。

HBeAg陰性慢性乙型肝炎（CHB）治療的終點和目標尚難以確定。對于HBeAg陰性CHB患者，治療的終點是HBeAg消失和抗-HBe轉換，用bDNA方法檢測血清HBV-DNA減少至測不出的水平，ALT恢復正常。而對于HBeAg陰性CHB患者，HBeAg消失和抗-HBe轉換不能作為終點判定標準；HBeAg陰轉率低，也不能作為療效是否滿意的終點判定標準。因此，對于HBeAg陰性CHB患者治療的目標應該是使ALT持續(xù)正常、清除病毒或有效抑制病毒復制。

16. 常用的抗乙肝病毒藥物作用特點

目前國際上公認有效的抗病毒藥物有干擾素和核苷類似物。我國自主研發(fā)的苦參素，已在我國臨床廣泛應用，《慢性乙型肝炎防治指南》專門指出：“我國的臨床研究表明，本藥具有改善肝生化學指標及一定的抗HBV作用。”對于抗病毒治療，臨床應當如何選擇藥物呢?目前專家認為，應根據(jù)患者具體病情以及控制病情的需要進行選擇，同時還應考慮患者的經(jīng)濟和用藥習慣等。

目前國家批準用于抗乙肝病毒治療的藥物包括干擾素、聚乙二醇干擾素及核苷類似物，其中有拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替比夫定。從抑制病毒的速度和程度上來說，核苷類似物比干擾素明顯要快而強，但需要長期服藥并存在一定的耐藥發(fā)生率；而干擾素其效稍慢，但一旦獲得療效則長久而持續(xù)，很少發(fā)生耐藥現(xiàn)象，療程固定，不需要長期用藥。但干擾素需要注射給藥，不方便，且不良反應相對多一些，對于失代償期肝硬化（晚期肝硬化）患者不適用；兩者分別適用于患者的不同需要或不同的患者?？鄥⑺厥俏覈?0世紀90年代初，人們在應用氧化苦參堿治療化療引起白細胞減少的過程中，發(fā)現(xiàn)其對乙型肝炎有治療作用，不僅可以改善患者肝功能，有的患者還可出現(xiàn)HBeAg及HBVDNA轉陰。

17. 乙型肝炎治療與心理期望

經(jīng)常有患者問醫(yī)生“他的病能治好嗎?”“乙肝病毒能徹底清除嗎?”“有沒有特效藥呀?”之類的問題?？粗麄兘辜钡难凵?，真想趕快把他的病治好。可事實上，治療慢性乙肝至今尚無特效辦法，現(xiàn)有的治療措施也有其局限性。當然，慢性乙肝的治療，不管是在觀念上的轉變，還是實際措施上的進步，都已經(jīng)是取得了長足的進展，從臨床情況來看，目前的治療措施已經(jīng)取得了良好的實際療效和社會效益。那么在目前的醫(yī)學發(fā)展水平下，對慢性乙肝的治療，達到何種目標才算是理想的呢?

治療慢性乙型肝炎的主要目標是清除體內(nèi)乙型肝炎病毒或用藥物持續(xù)抑制乙型肝炎病毒復制，這樣可減少乙型肝炎病毒的致病力和傳染性，從而阻止或減輕肝的炎癥壞死。治療一級目標是獲得徹底的血清學應答（HBsAg、HBeAg陰轉）、完全的病毒學應答和生化學應答，這是最理想的治療目標，一般很難達到。二級目標是獲得完全或部分血清學應答、完全的病毒學應答和生化應答。三級目標未獲得血清學應答，但獲得病毒學應答和生化應答。在臨床上一般有5%左右的慢性乙型肝炎達到一級目標，約30%達到二級目標。因此在臨床上，治療的近期目標是減輕肝炎活動，防止發(fā)生肝功能失代償，在治療結束時或治療結束后6～12個月時，HBeAg陰轉，血清轉換成HBe抗體，即將人們俗稱的“大三陽”轉變?yōu)椤靶∪枴?，并且血清乙型肝炎病毒基因（HBVDNA）陰轉，同時伴有丙氨酸氨基轉移酶（ALT）恢復正常。治療的長期目標是防止ALT波動，防止發(fā)展至肝硬化和肝細胞癌，最終延長患者的生存期，提高生活質(zhì)量。

乙型肝炎的抗病毒治療目標

慢性乙肝進行抗病毒治療的目標有：①近期目標，即療程結束時，肝功能恢復正常。HBV-DNA轉陰，并且出現(xiàn)血清轉換（指e抗原轉陰，e抗體轉陽），醫(yī)學上稱之為“完全應答”。出現(xiàn)完全應答，是慢性乙肝抗病毒療效顯著的標志。②遠期目標，即療程結束后，改善長期預后，預防和逆轉肝纖維化和肝硬化的發(fā)生，并明顯降低肝細胞癌的發(fā)生率。所以，對抗病毒治療效果的判定應全面化。

18. 拉米夫定的適應證

近年應用于臨床的抗乙肝病毒藥拉米夫定，作用顯著，療效可觀，許多慢性乙肝患者因此受益。但我們發(fā)現(xiàn)，濫用現(xiàn)象也越來越多了，患者擅自購藥服用，社會上還出現(xiàn)了假藥，因而造成一些不應有的不良反應發(fā)生，如病毒變異耐藥、停藥后肝炎等，甚至導致肝衰竭死亡。

對于一種療效確實的新藥，大家應當愛護它。目前抗乙肝病毒的藥物本來就很少，如果濫用下去，勢必會使之失去原有的效果。關于拉米夫定的適應證，專家們的一致意見是：慢性乙肝患者，有明確的乙肝病毒復制指標（如HBeAg陽性、HBV-DNA陽性，或病毒載量大于105拷貝/毫升），轉氨酶升高范圍在正常值上限的2～10倍，無黃疸，年齡在12歲以上，體重在35千克以上是應用拉米夫定的“金指標”和最佳適應證。

對適應證以外的需要服用該藥品的病人，一般應在有經(jīng)驗的高年資的專科醫(yī)師指導下使用，并嚴格按醫(yī)囑方法使用。

19. 拉米夫定的禁忌證

除拉米夫定適應證外，其他一般都被認為是使用的禁忌證。另外還應注意以下幾點：①對本品過敏者禁用；②對于肌酐清除率<30ml/min的患者，不建議使用本品；③妊娠早期（3個月以內(nèi)）一般不應使用；④與具有相同排泄機制的藥物（如甲氧芐啶）同時使用時，本品血藥濃度可增加40%，無臨床意義，但有腎臟功能損害的患者應注意；⑤目前尚無16歲以下患者的療效和安全性資料；⑥本品停藥后，容易反跳，因此停藥期間，每月要復查血清ALT，如正常，則3個月要檢測1次HBeAg 或HBV-DNA，如果由陰性轉為陽性，則必須要重新開始第一輪治療。乙肝患者對拉米夫定的耐受性良好，一般無明顯不良反應，而最常見的不良反應有頭痛、不適、疲倦、胃痛以及腹瀉，但通常并不嚴重。如果服藥過程中有任何不適或出現(xiàn)任何癥狀請盡早就醫(yī)。

20. 常用的拉米夫定治療慢性乙型肝炎的方案

拉米夫定能抑制人體內(nèi)乙肝病毒的復制，促進人體自然免疫防御系統(tǒng)發(fā)作用，從而顯著地減少體內(nèi)的乙肝病毒，減輕肝的炎癥病變，改善肝功能，并阻止肝纖維化的進程。目前應用拉米夫定的方法是：每日1次，每次1片（100mg），口服（晨起后空腹服效果較佳）。療程一般為2年。拉米夫定必須堅持長期服藥，避免漏服，以抑制乙肝病毒的復制，保護肝功能，阻止向肝纖維化的發(fā)展。治療期間定期檢查肝功、血清HBV-DNA，以評估治療效果。由于拉米夫定起效較快，體內(nèi)的病毒數(shù)量在治療過程中持續(xù)下降，肝功能亦隨之發(fā)生變化，所以在治療過程中要堅持定期到醫(yī)師處隨訪，以保證治療的效果，同時也可以明確停藥時間。

21. 如何評價拉米夫定對慢性乙型肝炎的療效

由上海華山醫(yī)院等國內(nèi)5家醫(yī)院的臨床研究比較了安慰劑（99例）和拉米夫定（293例）治療HBeAg和HBV-DNA陽性的慢性乙肝病患者的臨床療效。服藥方法為100mg/d（毫克/日），口服，療程12周。結果拉米夫定組HBV-DNA最終陰轉率為78.5%，ALT復常率為60.9%，均明顯優(yōu)于安慰劑組（分別為11.1%和27.5%）；兩組不良反應的發(fā)生率和程度無顯著差別。香港中文大學威爾斯親王醫(yī)院對358例服用拉米夫定1年的乙肝患者進行肝組織學觀察，其肝組織學改善率為59%～67%，惡化情況較少（7%～10%），HBV-DNA陰轉率＞95%。ALT復常率為65%～72%，14%的患者的HBV-DNA發(fā)生YMDD位點上的突變，但并未引起病情惡化。

22. 拉米夫定治療慢性乙肝時為什么會出現(xiàn)乙肝病毒 YMDD變異

由于拉米夫定主要作用于反轉錄酶，故對HBV-DNA有極強的抑制作用。每日100mg，口服，2～4周時HBV-DNA即明顯下降，12周時HBV-DNA陰轉率可達90%以上。但其e抗原陰轉率較低（因其既不作用于病毒mRNA，又不作用于病毒蛋白合成），1年時e抗原陰轉率僅為5%～8%。本藥最大的優(yōu)點是可以口服，每日1片即可，且無明顯的毒、副作用。長期應用（52周）時肝炎癥程度明顯減輕，纖維化進展也較少：缺點是必須長期用藥，應用1～2年后停藥也有不少復發(fā)。另外就是較易使乙肝病毒發(fā)生變異，治療48周時變異率約為12%，隨著時間的延長還會增加。變異多發(fā)生于治療6個月之后，變異株的毒力似較野毒株為弱，故發(fā)生變異后病情亦多較輕，約70%的患者血清ALT仍可正常。多中心研究顯示：1年時16%～32%的患者發(fā)生耐藥變異，2年時達到47%～56%，3年時69%～75%。

YMDD變異主要是因HBV P區(qū)編碼的DNA聚合酶基因在204位或180位點發(fā)生突變，其編碼的HBV反轉錄酶活性部位——“酪氨酸（Y）-蛋氨酸（M）-天冬氨酸（D）-天冬氨酸（D）”（YMDD主型區(qū)），變?yōu)椤袄野彼幔╕）-纈氨酸（V）-天冬氨酸（D）-天冬氨酸（D）”（YVDD）或“酪氨酸（Y）-異亮氨酸（I）-天冬氨酸（D）-天冬氨酸（D）”（YIDD）導致反轉錄酶亞結構發(fā)生改變，妨礙了與拉米夫定的結合，從而造成HBV對拉米夫定敏感性下降。體外實驗證明這種變異病毒的復制水平顯著低于野毒株，但變異病毒對拉米夫定的敏感性也明顯下降。

23. 出現(xiàn)YMDD變異后應如何處理

出現(xiàn)YMDD變異應及時就診并在醫(yī)師指導下進行以下處理：①應了解判斷治療前肝的基礎病變程度，a.肝功能代償良好：通常指大部分慢性乙肝（輕、中度）患者。b.肝功能有失代償趨勢：主要包括慢性重型肝炎，活動期肝硬化及部分慢性乙肝重度患者。②判斷出現(xiàn)YMDD變異后的肝功能情況：即若患者一般情況良好，肝功能僅轉氨酶升高或伴有輕度黃染，而蛋白代謝、脂質(zhì)代謝、凝血機制無異常，一般視為代償良好。若肝功能明顯異常（TBIL＞50μmol/L，Alb<32g/L），凝血機制較差（PT＞正常對照3秒、重者PTA<40%），消化道癥狀重，或合并中等量以上腹水、消化道出血、嚴重感染、肝性腦病、肝腎綜合征等之一者，通常視為失代償。③依據(jù)上述情況及患者的依從性，決定繼續(xù)服藥、改用或聯(lián)用其他有效抗病毒藥或停藥觀察治療。

繼續(xù)服藥：對于肝功能代償情況良好，YMDD變異后肝功能正?；蚪咏?，低于或高于治療前水平的患者，可繼續(xù)服藥觀察。其中相當一部分患者仍有獲血清學轉換、血清HBV-DNA指標陰轉、生化指標正常的機會，肝組織纖維化程度仍可繼續(xù)改善。拉米夫定仍可持續(xù)抑制患者體內(nèi)殘存的野生株。由于目前上市的抗病毒類藥物逐漸增多，最好改用或聯(lián)用其他有效抗病毒藥（干擾素、阿德福韋、恩替卡韋等）。

對于肝功能代償良好，沒有失代償者，出現(xiàn)YMDD變異后，根據(jù)患者的依從性，也可考慮停藥。停藥后要嚴密隨診觀察，即3個月內(nèi)每月復查肝功能及血清HBV-DNA水平等。對于部分停藥后復發(fā)的患者，肝功能異常，ALT、AST、TBIL等升高，甚至超過治療前的水平，但患者肝功能代償情況良好，也可在護肝的基礎上觀察2～3個月，有些患者有血清學自然轉換的可能。對出現(xiàn)YMDD變異，患者依從性差，因經(jīng)濟等原因不得不停藥者，但一定要定期檢查肝功能、HBV-DNA等指標，必要時可再進行拉米夫定治療，即“復發(fā)-停藥-再治療”。

24. 專家眼中的核苷類似物與耐藥

核苷（酸）類似物是目前臨床上治療乙型肝炎的重要抗病毒藥物，此類藥物通過直接抑制HBV-DNA復制，進而改善肝組織學病變，延緩乙肝病情進展，減少合并癥的發(fā)生。但長期用藥易發(fā)生病毒耐藥是此類藥物面臨的共同問題。對抗病毒藥物耐藥可導致病毒學反彈及病情惡化。美國NIH在2006年乙肝診治會議（Lok A，et al.Program of the 2006 management of Hepatitis B virus meeting，2006）上以及2006年美國消化學會由部分專家制定的“乙肝診治規(guī)范”中（Keeffe E，et al.Clin Gastroenterol Hepatol，2006），對病毒耐藥的定義一致認為：基因型耐藥是指用PCR產(chǎn)物直接測序法測定HBV聚合酶突變；表型耐藥是指體外細胞培養(yǎng)或酶活力證明耐藥變異；病毒學反彈是指繼續(xù)治療時HBV-DNA比治療最低值時上升≥1 log；生化學反彈則是指達到初始應答后繼續(xù)治療ALT升高，其中基因型耐藥通常先于病毒學反彈，而病毒學反彈又先于生化學反彈。

◎HBV耐藥對臨床的影響　耐藥是乙肝長期抗病毒治療的嚴重的臨床問題。HBV對核苷（酸）類似物耐藥后有如下臨床后果：①可導致病毒學反彈、生化學反彈；②發(fā)生血清學復發(fā)；③肝病進展。如可能發(fā)生肝病急性加重和肝衰竭、需要肝移植,甚者死亡；④使乙肝肝移植因抗病毒耐藥而失敗。⑤病毒耐藥還可影響后續(xù)抗病毒治療的療效，使療效不佳或?qū)罄m(xù)治療耐藥率增高；⑥可能導致耐藥病毒的傳播。

Liaw等進行的研究表明，拉米夫定耐藥突變可導致長期治療肝硬化患者療效下降和病情進展。另外一項拉米夫定（Liaw et al.N Eng J Med，2004）長期治療肝硬化患者的研究結果顯示，獲得持續(xù)病毒學應答患者的生存率明顯高于YMDD耐藥突變和沒有獲得病毒學應答的患者（P=0.001），從而提示耐藥的發(fā)生降低了療效，減少了肝硬化患者生存時間。

◎強效抑制病毒和基因屏障對耐藥的影響　Colonno在2006年AASLD年會的報告中提到，當病毒抑制完全時，一方面藥物敏感株被最大限度地抑制，另一方面病毒耐藥突變株產(chǎn)生也明顯減少；當病毒抑制不完全時，病毒還在復制，使耐藥突變的可能性增加。強效抗病毒藥物具有病毒耐藥的“高屏障”，一是指藥動學屏障，即藥物到達靶器官的濃度與抑制病毒所需濃度的比值，藥物到達靶器官的濃度愈高，抑制病毒所需濃度愈低，其比值愈大，呈“高藥動學屏障”；二是指高基因屏障需要多個基因位點同時發(fā)生突變才能產(chǎn)生耐藥；三是指突變病毒株的生存能力。

◎耐藥的診斷與監(jiān)測　美國消化學會2006年發(fā)表的乙肝診治規(guī)范對病毒耐藥的診斷標準為：PCR法測定證明患者血清HBV-DNA水平較治療時最低水平升高≥1 log，可確定為病毒學反彈。該診治規(guī)范建議，對接受拉米夫定治療的患者應每3～6個月監(jiān)測1次；阿德福韋酯或恩替卡韋治療1年后，應每6個月監(jiān)測1次；對進展性肝病患者，應經(jīng)常監(jiān)測，即每3個月監(jiān)測1次。目前在臨床和實驗室廣泛應用的監(jiān)測病毒耐藥所致HBV-DNA反彈的方法有核酸雜交法及PCR法等，敏感性愈高的方法愈能更早地監(jiān)測到耐藥。國外基因型耐藥的檢測方法為INNO-LiPA HBV DR2和PCR直接測序法，前者靈敏度較高，但只能檢測已知的耐藥基因位點，已有試劑盒用于臨床；后者靈敏度較低，但可檢測已知的和新出現(xiàn)的耐藥基因位點，主要用于實驗室研究。

◎目前HBV對核苷（酸）類似物耐藥的特點　目前體內(nèi)外實驗均證明耐藥性的產(chǎn)生與P基因變異有關，不同的核苷（酸）類似物耐藥株的變異位點并不一致，如拉米夫定耐藥相關突變位點為M204V/I、L180M等，阿德福韋酯相關突變位點為N236T等，替比夫定為M204I，也就是說，病毒只需要1個位點突變就可發(fā)生對這些藥物耐藥，而發(fā)生恩替卡韋病毒反彈則需要L180M和M204I/V+T184或S202或M250的3個位點突變，說明恩替卡韋具有高耐藥基因屏障；另外導致恩替卡韋耐藥的3個位點突變中，包括2個拉米夫定耐藥突變位點，也就是說對恩替卡韋耐藥必須建立在拉米夫定耐藥基礎上，拉米夫定治療既可選出拉米夫定耐藥位點突變，也能選出恩替卡韋耐藥位點突變。

拉米夫定治療5年耐藥率接近70%，阿德福韋酯治療出現(xiàn)耐藥的時間要晚于拉米夫定，但治療5年時，HBeAg陰性初治患者基因型耐藥率達29%，HBeAg陽性患者耐藥導致的病毒反彈發(fā)生率為20%；替比夫定治療1年時，初治患者發(fā)生耐藥相關的反彈率為4.4%（HBeAg陽性）、2.7%（HBeAg陰性），2年時則上升至21.6%、8.6%。

恩替卡韋治療3年耐藥數(shù)據(jù)顯示，在3年的治療中共有3例初治患者發(fā)生恩替卡韋耐藥突變，這3例患者在基線時就存在對拉米夫定耐藥突變或恩替卡韋加拉米夫定耐藥的位點突變，3年因耐藥導致的病毒學反彈<1%。耐藥率低的原因首先歸因于恩替卡韋具有強效抗病毒作用，其次是具有很高的耐藥基因屏障，需要3個位點同時突變才能產(chǎn)生耐藥。

◎耐藥的預防　基于病毒耐藥的發(fā)生與病毒抑制程度密切相關，將病毒載量降至不可測水平可減少耐藥發(fā)生的可能，因此應使用強效的抗病毒藥物，快速持續(xù)抑制病毒載量至不可測水平；同時應選擇具有高耐藥基因屏障的抗病毒藥物；此外，提高患者依從性、早期應答不理想及時換藥及避免單藥序貫治療等，也有助于預防耐藥的發(fā)生。

◎耐藥的處理　出現(xiàn)病毒耐藥后通常有以下處理方法：①停止目前治療；②繼續(xù)目前治療；③加用另一種抗病毒藥物；④改用另一種抗病毒藥物。目前認為停止目前治療和繼續(xù)目前治療，已有文獻報道可引起肝炎急性加重，甚至發(fā)生肝失代償，不宜采用。目前推薦采用后兩種方法，具體的處理方法：①發(fā)生拉米夫定耐藥時，可加用或改用阿德福韋酯，或改用恩替卡韋；②阿德福韋酯耐藥時，可加用拉米夫定或改用恩替卡韋；③恩替卡韋耐藥時，可加用或單用阿德福韋酯。

抗病毒藥物耐藥是乙肝長期治療中的一大臨床難題，病毒耐藥會導致嚴重的臨床結果，需要進行密切監(jiān)測。恩替卡韋（博路定）是目前耐藥發(fā)生率最低的核苷類似物。在核苷類似物初治患者中，通過使用強效抗病毒藥，使用高耐藥基因屏障的抗病毒藥物，以及提高病人的依從性等，可以將HBV耐藥時間延遲及降低耐藥率。當耐藥發(fā)生后，應考慮使用強效的抗病毒藥物或聯(lián)合治療。

25. 聯(lián)合治療與單藥治療哪個好

由于長期應用核苷類似物單藥治療均可出現(xiàn)不同程度的耐藥，造成病情波動，給患者帶來不利后果，因此提出了幾種抗病毒藥物聯(lián)合應用，以達到減少耐藥復發(fā)的目的。這時的治療方案即為聯(lián)合治療。

聯(lián)合治療的有效性以及安全性正在接受專家的論證，歸納為以下兩類意見。

第一類意見，認為乙肝長期抗病毒治療的單藥治療優(yōu)于聯(lián)合用藥

◎拉米夫定長期治療可延緩疾病進展　持續(xù)抑制乙肝病毒（HBV）復制，是慢性乙肝治療的關鍵。在諸多可以選擇的抗病毒藥物中，是否有證據(jù)證實現(xiàn)有藥物可以延緩疾病進展。一項拉米夫定（賀普?。┐笠?guī)模、多中心、隨機、雙盲安慰劑對照前瞻性研究證實，拉米夫定長期治療可顯著延緩慢性乙肝病進展（證據(jù)級別Ⅰ級）。該研究納入651例慢性乙肝患者，研究時間為32（0～42）個月。3年的研究結果顯示，拉米夫定組患者僅7.8%出現(xiàn)疾病進展，而安慰劑組則有17.7%出現(xiàn)疾病進展（P=0.001）。拉米夫定治療使出現(xiàn)疾病進展的風險比降低了55% （HR=0.45）。此研究還證實，3年內(nèi)拉米夫定組僅3.9%的患者發(fā)生肝細胞癌，而安慰劑組則有7.4%（P=0.047），拉米夫定治療使發(fā)生肝細胞癌的風險比降低了51%（HR=0.49）。另一項對2 518例患者隨訪7年的回顧性研究也證實，拉米夫定長期治療慢性乙肝患者可顯著降低肝癌發(fā)生率（P<0.001）。

從循證醫(yī)學角度講，無論是干擾素還是其他核苷類似物都沒有大規(guī)模、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的前瞻性研究證實其可以延緩疾病進展，降低肝癌發(fā)生率。但是，無論是慢性乙肝還是早期肝硬化患者，諸多前瞻性和回顧性的研究已經(jīng)證實，拉米夫定能降低其肝硬化及肝癌發(fā)生率。

◎阿德福韋酯治療耐藥率低，長期療效穩(wěn)定遞增　在阿德福韋酯（賀維力）兩項核心Ⅲ期臨床研究437和438中，主要終點為肝組織學改善，次要終點則包括了生化學改善（血清ALT復常）和病毒抑制（血清HBV-DNA下降）等。兩項研究顯示，在主要終點即肝組織學改善方面，阿德福韋酯的效果顯著優(yōu)于安慰劑（P<0.05），其中，組織學改善的定義為Knodell炎癥壞死評分上升≥2分，并且Knodell纖維化評分沒有下降。438研究中，64%（79/123例）的患者經(jīng)過1年治療，血清HBVDNA下降到1 000拷貝/毫升以下，72%（84/116例）獲得ALT復常。阿德福韋酯長期治療后，觀察到顯著的肝組織學改善。等級評估顯示，與治療前肝活檢相比，阿德福韋酯治療240周后，患者炎癥壞死和纖維化病變的改善率分別達到73%和75%。在437研究中，阿德福韋酯治療HBeAg陽性慢性乙肝患者的長期療效同樣獲得證實。以肝組織學的指標評估，阿德福韋酯治療5年時，67%的患者炎癥評分獲得顯著改善，60%的患者纖維化評分顯著改善。此外，437和438研究都證實阿德福韋酯長期治療耐藥率低，這也確保了阿德福韋酯長期療效穩(wěn)定遞增。

◎?qū)β砸腋慰共《局委煹乃幬锝?jīng)濟學評價　臨床治療中將會越來越多地采用藥物經(jīng)濟學方法制定合理的成本-效果處方（成本-效果分析是通過對各種藥物治療方案的成本和效果的綜合分析，尋求最具成本-效果的治療方案）。2007年《中華肝病雜志》和《中華傳染病雜志》分別發(fā)表了HBeAg陽性和陰性慢性乙肝患者抗病毒治療的藥物經(jīng)濟學評價文章。研究顯示，在HBeAg陽性和HBeAg陰性慢性乙肝患者短期治療（1年和2年）中，拉米夫定比恩替卡韋、PEG干擾素和非抗病毒治療具有更好的成本-效益比。在HBeAg陰性慢性乙肝患者中，阿德福韋比恩替卡韋更具成本-效益比。

◎小結?、賳嗡庨L期抗病毒治療可幫助患者實現(xiàn)治療目標，拉米夫定被證實能降低肝硬化及肝癌發(fā)生率，阿德福韋酯治療耐藥率低，長期療效穩(wěn)定遞增；②單藥長期抗病毒治療的耐藥問題可獲有效管理，阿德福韋酯可有效治療YMDD變異患者；③單藥抗病毒治療具有成本-效果優(yōu)勢，拉米夫定、阿德福韋酯較其他治療方案更具成本-效果優(yōu)勢。

第二類意見，認為慢性乙肝長期抗病毒治療——聯(lián)合治療，大勢所趨

現(xiàn)有證據(jù)顯示，目前慢性乙肝患者聯(lián)合治療至少可以達到3個目的：增加初治患者的療效；防止耐藥的發(fā)生；有效處理耐藥患者的治療問題。

◎聯(lián)合用藥增加初治患者的療效　拉夫米定聯(lián)合阿德福韋酯治療HBeAg陽性初治患者，可顯著增加療效并減少耐藥的發(fā)生。恩曲西他平（emtricitabine）耐藥情況限制了該藥作為單藥治療的應用，阿德福韋酯和恩曲西他平聯(lián)合治療可以解決耐藥的問題。FTC-201研究為一項雙盲、安慰劑對照Ⅱ期研究，30例HBeAg陽性核苷類藥物初治患者隨機分組接受阿德福韋酯+恩曲西他平或阿德福韋酯單藥治療。結果顯示，治療24周時聯(lián)合用藥組HBV-DNA下降5.08 log10拷貝/毫升，48周時HBV-DNA下降5.44 log10拷貝/毫升，兩組比較P=0.03。此外，PEG IFNα-2a聯(lián)合拉夫米定治療HBeAg陽性患者的研究結果顯示，聯(lián)合治療組的HBV-DNA下降最為顯著。雖然停藥隨訪24周，與單藥治療組相同，其HBV-DNA中位數(shù)也出現(xiàn)了明顯反彈，但這是試驗設計不足造成的，倘若聯(lián)合治療48周后再適當延長拉夫米定治療時間，結果可能會有很大不同。譬如另一項臨床研究，PEG IFNα-2b聯(lián)合阿德福韋酯治療48周后繼續(xù)阿德福韋酯單藥治療至144周，結果顯示，治療48周時ALT復常率為48%，而144周時，ALT復常率則增至95%。

◎聯(lián)合用藥可防止初治患者耐藥的發(fā)生　初始聯(lián)合治療可有效預防拉米夫定耐藥的發(fā)生，阿德福韋酯單藥和聯(lián)合拉夫米定治療初治患者也可有效降低阿德福韋酯耐藥的發(fā)生率。

◎聯(lián)合治療是耐藥患者的有效治療策略　阿德福韋酯單藥或聯(lián)合治療拉米夫定耐藥患者，可顯著提高治療的應答率。2007年歐洲肝病研究學會（EASL）年會上報告了YMDD變異的HBeAg陰性慢性乙肝患者接受阿德福韋酯單藥或阿德福韋酯、拉夫米定聯(lián)合治療3年的研究結果：無論單藥還是聯(lián)合治療，患者的各項關鍵指標都獲得了顯著改善，而耐藥發(fā)生率，聯(lián)合治療組則明顯優(yōu)于單藥組。阿德福韋酯與拉夫米定聯(lián)合治療組患者治療3年時未發(fā)現(xiàn)阿德福韋酯基因型耐藥，阿德福韋酯單藥治療組則為11%。該研究提示，無論換用或加用阿德福韋酯，都可有效治療拉米夫定耐藥患者，加用阿德福韋酯則可能降低長期治療的耐藥發(fā)生率。

◎小結?、俪醪阶C實初治患者采用核苷類似物加干擾素聯(lián)合治療療效較單藥治療更優(yōu)，但還需進行更多大樣本、設計嚴謹?shù)难芯浚虎诔踔位颊卟捎煤塑疹愃莆锫?lián)合治療可以延緩耐藥的發(fā)生；③耐藥患者聯(lián)合治療耐藥發(fā)生率低于單藥治療，且在HBV-DNA滴度較高時療效更優(yōu)。慢性乙肝需要長期抗病毒治療，至于是選擇單藥還是聯(lián)合，當下還很難下結論。以上雙方的精彩辯論幫助大家回顧了證據(jù)，理清了思路，相信這將會引發(fā)醫(yī)生的深入思考，在日后的臨床工作中加以研究。無疑，這將實實在在地推動慢性乙肝治療領域的發(fā)展。

26. 抗病毒治療過程中應如何隨訪

在治療初始時，應每月檢測1次ALT和（或）HBV-DNA；在治療過程中，至少每3個月監(jiān)測1次，如果應用阿德福韋酯治療，還應監(jiān)測腎功能。在干擾素治療過程中對不良反應的監(jiān)測是必須的。

在治療結束后的最初3個月內(nèi)，患者應每月監(jiān)測1次ALT和HBVDNA水平，以便早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)。對于肝硬化和HBeAg、HBV-DNA仍為陽性的患者，隨后每3～6個月監(jiān)測1次，以觀察病毒學應答情況。對于無應答的患者，應進一步監(jiān)測乙肝標志物以確定延遲應答情況，并計劃當出現(xiàn)治療指征時再行治療。

保肝抗炎治療

1. 保肝抗炎藥物的種類與作用

保肝抗炎治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高的患者或者肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎和保肝藥物。不宜同時應用多種保肝抗炎藥物，以免加重肝負擔以及因藥物間相互作用而引起的不良效應。目前常用的保肝抗炎藥物主要有以下幾類。

第一類，緩解炎癥藥物

◎甘草酸制劑　主要有強力寧、甘利欣和甘草甜素片，還有美能（復方甘草酸苷片）和異甘草酸鎂。

強力寧：具有類腎上腺皮質(zhì)激素的作用，但是沒有激素的副作用；具有利膽、解毒、抑制體內(nèi)自由基的產(chǎn)生和過氧化脂質(zhì)的形成，以及降黃疸和氨基轉移酶的作用，可用于治療急性肝炎、慢性肝炎、重癥肝炎。副作用偶見有高血壓、水腫、低血鉀等。

甘利欣：是新一代同類產(chǎn)品的藥物，其主要成分是甘草酸二銨。具有較強的抗炎，保護肝細胞膜及其改善肝功能的作用。適用于伴有谷丙轉氨酶升高的慢性遷延性肝炎及慢性活動性肝炎，療效似略強于強力寧。嚴重低血鉀癥、高血鈉癥、高血壓、心力衰竭、腎衰竭的患者忌用。妊娠婦女也不宜使用，新生兒、嬰幼兒的劑量和不良反應尚未確定，暫不使用。治療過程中，應定期監(jiān)測血壓和血清鉀、鈉的濃度。在治療過程中如出現(xiàn)高血壓、血鈉滯留、低血鉀等情況，應暫停給藥或適當減量。

甘草甜素片：系以我國特有藥材甘草為原料，用科學的方法提取精制得到的甘草甜素，經(jīng)壓片制成，甘草甜素是甘草的主要成分之一，是甘草中甜味的代表性成分，故通常稱為甘草甜素。它具有腎上腺皮質(zhì)激素樣作用和解毒、抗炎、抗變態(tài)反應、退黃疸、抑制潰瘍的形成、改善脂質(zhì)代謝、鎮(zhèn)痛、解痙以及利尿等作用，并且具有調(diào)節(jié)免疫的作用以及保肝和抗纖維化的作用，上述作用是治療慢性乙型肝炎的基礎。藥理實驗和多年臨床治療結果表明，甘草甜素片具有明顯減輕肝細胞脂肪變性以及壞死，減輕肝細胞間質(zhì)炎癥反應，抑制肝細胞纖維增生，降低肝硬化發(fā)生率，促進肝細胞再生等作用，對慢性遷延性肝炎、慢性活動性肝炎均有較好的療效。功能主治：抗肝炎藥。能消除改善臨床癥狀、回縮肝脾、退黃降濁、降酶、使HBcAg陽性轉陰，用于急、慢性病毒性肝炎、中毒性肝炎、肝硬化等。具有頭暈、惡心、胸悶、口干、乏力、皮疹、低熱、低血鉀、血壓升高、輕度面部或下肢水腫、體毛增生等不良反應。大劑量應用甘草甜素片可致全身水腫。長期大劑量應用應監(jiān)測血鉀、血壓變化?？诜蟠蟛糠衷谖竷?nèi)分解為甘次酸，易發(fā)生類似醛固酮增多癥的臨床表現(xiàn)。

美能（復方甘草酸苷片）：可以治療慢性肝病，改善肝功能異常。主要成分是甘草甜素、甘氨酸、蛋氨酸。不良反應有低血鉀癥、血壓上升、鈉及液體貯留、水腫、尿量減少、體重增加等假性醛固酮增多等。對于急慢性肝炎轉氨酶升高者療效較佳，并且具有一定的退黃作用。

異甘草酸鎂：是一種肝細胞保護藥，其主要成分是18-α甘草酸，為一種平性植物藥，具有抗炎、保護肝細胞膜以及改善肝功能的作用。適用于慢性病毒性肝炎、改善肝功能異常，不良反應較少。甘草酸制劑由于增量或長期使用，可出現(xiàn)低鉀血癥，增加低鉀血癥的發(fā)病率，存在血壓上升、鈉和體液潴留、水腫、體重增加等假性醛固酮癥的危險。

天晴甘平：是中藥甘草有效成分的第三代提取物，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善肝功能的作用。該藥在化學結構上與醛固酮的類固醇環(huán)相似，可阻礙可的松與醛固酮的滅活，從而發(fā)揮類固醇樣作用，但無皮質(zhì)激素的不良反應。適用于伴有丙氨酸轉氨酶升高的急、慢性肝炎的治療。

◎苦參堿　是豆科槐屬植物苦豆子的種子中提取的生物總堿，性寒味苦，具有清熱利濕、退黃解毒和利尿作用。能緩解肝炎癥，降酶迅速，停藥后可能出現(xiàn)反跳，但是重復應用仍然可能有效，部分報道本品具有抑制乙型肝炎HBeAg復制，有一定的抗病毒作用。

◎秋水仙堿　是一種生物堿。因最初從百合科植物秋水仙（colchicum autumnale）中提取出來，故名。主要用于病變活動明顯的慢性肝炎和肝硬化。目前已經(jīng)較少應用。

◎其他護肝藥物

水飛薊素：具有對抗肝毒性的作用，對四氯化碳、半乳糖、硫化乙酰胺、乙醇等引起的肝損傷，可以通過其穩(wěn)定肝細胞膜的作用而保護肝細胞以及改善肝的功能，五仁醇是五味子的有效成分，具有降低血清丙氨酸轉氨酶的作用。具有益肝滋腎，解毒祛濕的作用。用于肝腎陰虛，濕毒未清引起的脅痛、納差、腹脹、腰酸乏力、尿黃等癥；或慢性肝炎氨基轉氨酶增高者。水飛薊素是一種抗自由基的天然產(chǎn)物，其主要作用特點有：

①抗自由基活性：水飛薊素是呼吸鏈中斷抗氧化劑或者為自由基清除劑，對于由四氯化碳、半乳糖胺、醇類和其他肝毒素造成的肝功能損害具有保護作用。

②抗脂質(zhì)過氧化作用：水飛薊素減少四氯化碳的代謝激活生成的自由基和對這些自由基有清除作用，具有防止四氯化碳誘導的脂質(zhì)過氧化作用。

③抗脂氧酶作用：水飛薊素在動物實驗模型中，顯示具有較好的脂氧酶抑制的作用。還有對由角叉菜膠引起的急性炎癥的抑制作用。

④與谷胱甘肽（GSH）的協(xié)同作用：谷胱甘肽被認為是對抗化學誘導細胞毒最重要的生物分子。谷胱甘肽能參與活性異生物質(zhì)的清除、氫過氧化物的還原或者直接清除自由基。谷胱甘肽在異生物質(zhì)誘導肝損傷的過程中的保護作用已經(jīng)被實驗所證實。水飛薊素具有對異生物質(zhì)，包括毒傘素、鵝膏覃堿、鐠、四氯化碳、乙硫酰胺引起的肝毒性具有保護作用。水飛薊素不同于其他抗氧化的黃酮類似物，它可以增加肝和其他組織中的谷胱甘肽的水平。

⑤水飛薊素還有一定的抗腫瘤作用。

⑥降血脂作用：水飛薊素體外實驗具有抑制3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A的作用。水飛薊素對總膽固醇、極低密度脂蛋白-C和低密度脂蛋白-C以及亞型高密度脂蛋白a和高密度脂蛋白b都有顯著的升高作用。總之，水飛薊素治療乙型肝炎的原理為抗自由基活性、抗脂質(zhì)過氧化作用和抗脂氧酶的作用?？捎糜谥委煾餍筒《拘愿窝?、藥物性肝炎、酒精性肝炎、急性肝炎、慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、中毒性肝損害，如服食某種特效藥物或經(jīng)常大量飲酒對肝細胞有損害，可兼服。主要產(chǎn)品有利加隆、西利賓胺等。

丹參：主要成分是丹參酮，具有活血化瘀、養(yǎng)血安神之功效。近年來研究發(fā)現(xiàn)，丹參能改善肝內(nèi)微循環(huán)，降低血液黏稠度，降低肝門靜脈的壓力，增加肝細胞血流量，改善肝細胞的缺氧狀態(tài)，調(diào)節(jié)免疫功能，減輕肝細胞變性壞死，促進肝細胞的再生，抗肝纖維化并且使得早期形成的肝纖維溶解以及具有抗腫瘤的作用。能夠促進肝竇廣泛開放，使部分原先休止的肝竇也可開通，提高肝的血流灌注，有利于促進細胞DNA的合成?？捎糜谥委熂毙渣S疸型肝炎、慢性肝炎以及淤膽型肝炎。

肝制劑：如肝提取物、肝精、肝浸膏等，是在許多國家應用的一種傳統(tǒng)藥物，含有豐富的維生素B2、維生素B12、葉酸、肝細胞刺激因子、嘌呤核苷和各種氨基酸，對實驗性肝損傷的肝細胞具有修復作用。

肌苷：是腺嘌呤的前體，腺嘌呤則是ATP、輔酶A、核糖核酸的組成成分，參與物質(zhì)代謝和能量代謝。肌苷的細胞膜通透性良好，能直接進入細胞，轉變?yōu)榧≤账幔M而變?yōu)锳TP參與物質(zhì)代謝，提高許多酶的活性，可能促使受損害的肝功能和肝細胞恢復。改善臟器的功能，對白細胞、血小板也可能有效。

易善復（多烯磷脂酰膽堿）：為一種強力肝細胞膜修復劑。當患有肝病的時候，肝的代謝活力受到嚴重損傷。易善復可提供高劑量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰膽堿，這些多烯磷脂酰膽堿在化學結構上與重要的內(nèi)源性磷脂一致。磷脂是構成細胞和亞細胞膜的重要成分，肝細胞膜含有65%的磷脂，主要是磷脂酰膽堿。易善復中含有的磷脂酰膽堿主要進入肝細胞，并以完整的分子與肝細胞膜及細胞器膜相結合，另外，可分泌入膽汁。具有修復肝細胞生物膜、促進肝細胞代謝酶活性、改善血液脂質(zhì)代謝、抗脂質(zhì)過氧化和抗纖維化等功效。因此，易善復具有下列生理功能：使受損的肝功能和酶活力恢復正常，調(diào)節(jié)肝的能量平衡，促進肝組織再生，將中性脂肪和膽固醇轉化成容易代謝的形式，穩(wěn)定膽汁。因而為治療脂肪肝和保肝抗纖維化的一種有效的藥物。可用于防治各種原因所致的脂肪肝、酒精性肝病、急性肝炎和慢性肝炎、中毒性肝病、肝硬化、膽汁淤積性肝炎以及肝膽手術前后的保肝治療等。

還原型谷胱甘肽：還原型谷胱甘肽（GSH）是人類細胞質(zhì)中自然合成的一種肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成，含有巰基（-SH），廣泛分布于機體各器官內(nèi)，對于為維持細胞的生物功能有重要的作用。它是甘油醛磷酸脫氫酶的輔基，又是乙二醛酶及丙糖脫氫酶的輔酶，參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝。本品能激活多種酶[如巰基（-SH）酶等]，從而促進糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝，并能影響細胞的代謝過程；它可以通過巰基與體內(nèi)的自由基結合，可以轉化成容易代謝的酸類物質(zhì)從而加速自由基的排泄，通過轉甲基及轉丙氨基反應完成，還原型谷胱甘肽還具有保護肝的合成、解毒、滅活激素等功能，并能促進膽酸代謝，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性維生素（A、D、E、K）。

葡醛內(nèi)酯（肝泰樂）：是肝解毒的重要物質(zhì)之一。葡醛內(nèi)酯進入機體后在酶的催化下，內(nèi)酯環(huán)被打開，變?yōu)槠咸侨┧岫l(fā)揮作用，可降低肝淀粉酶的活性，阻止肝糖原分解，使肝糖原含量增加，脂肪貯量減少；并能與肝內(nèi)及腸內(nèi)的毒物結合，使之變?yōu)闊o毒的葡糖醛酸結合物而排出，故具有保肝及解毒作用。用于急慢性肝炎的輔助治療。凡含有羥基、羧基的化合物均可以在肝內(nèi)與葡萄醛酸結合而被解毒，因此可以通過解毒作用而防止毒物對肝的損傷。

硫普羅寧：是一種含有游離巰基的甘氨酸衍生物，促進電子傳遞功能的恢復，改善肝細胞的功能。在一定程度上促進肝細胞的再生，所含的巰基能與自由基可逆性結合而成為二硫化合物，清除自由基。促進重金屬由體內(nèi)經(jīng)多種代謝途徑排出。用于改善各類急性肝炎和慢性肝炎的肝功能；可用于脂肪肝、酒精性肝病、藥物性肝損傷的治療以及重金屬的解毒。

第二類，降酶藥物

聯(lián)苯雙酯：聯(lián)苯雙酯（biphenyldicarboxylate，bifendate）的化學名稱為：4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯聯(lián)苯，是我國研制的治療肝炎的降酶藥物，是合成的五味子丙素的中間體。藥理實驗表明，小鼠口服后可減輕因四氯化碳引起的血清丙氨酸轉氨酶（ALT）的升高；對四氯化碳所致的肝微粒體脂質(zhì)過氧化、四氯化碳代謝轉化為一氧化碳有抑制的作用，并能夠降低四氯化碳代謝過程中還原型輔酶Ⅱ以及氧的消耗，從而保護肝細胞生物膜的結構和功能。亦可降低潑尼松誘導的肝ALT升高，能促進部分肝切除小鼠的肝再生。聯(lián)苯雙酯的降酶作用并非直接抑制血清以及肝的ALT的活性，也不加速血液中ALT的失活，可能是反映了肝組織損害減輕的程度。對細胞色素P450酶活性有明顯誘導作用，從而加強對四氯化碳以及某些致癌物的解毒能力。聯(lián)苯雙酯可用于治療肝炎，有報道認為聯(lián)苯雙酯對部分肝炎患者具有改善蛋白質(zhì)代謝的作用，使白蛋白升高，球蛋白降低。

對HBsAg以及HBeAg沒有轉陰的作用，也不能使腫大的肝和脾縮小。聯(lián)苯雙酯可用于各種輕度或者中度的慢性肝炎伴ALT升高的患者，也可用于化學毒物、藥物引起的ALT的升高。個別病例可出現(xiàn)口干、輕度惡心，偶有皮疹的發(fā)生，一般加用抗變態(tài)反應的藥物后即可消失。肝硬化患者禁用，慢性肝炎（重度）的患者慎用。少數(shù)患者用藥的過程當中會出現(xiàn)ALT的回升，加大劑量可以使之降低。停藥以后部分患者可出現(xiàn)ALT的反跳，但是繼續(xù)服藥以后仍然有效。個別患者于服藥的過程中可以出現(xiàn)黃疸以及病情的惡化，應當停藥。禁用于孕婦以及哺乳期婦女，慎用于老年患者。兒童用藥劑量應酌情減少。

合用肌苷，可以減少本品的降酶反跳現(xiàn)象。通過臨床自身對照和對照組對比分析，聯(lián)苯雙酯有明顯的降酶作用，服藥1個月以后ALT大幅度降低，對80%以上的慢性肝炎有效，降酶作用伴隨療程的延長而提高。劑量為15mg，每日3次口服，用藥1個月仍無下降趨勢者，可加大劑量，直至每次30mg。慢性肝炎病變較輕、近期開始有病變活動、沒有反復活動史的病人降酶效果較好。

大劑量較長時間應用聯(lián)苯雙酯而ALT沒有明顯下降者，多為重度慢性肝炎患者或者炎癥壞死較重的肝硬化患者。停用聯(lián)苯雙酯以后容易出現(xiàn)ALT的反跳，半數(shù)以上病人在半年內(nèi)ALT會出現(xiàn)反跳，再次給藥仍然有效。

為了防止ALT的反跳，ALT下降之后必須繼續(xù)服用聯(lián)苯雙酯2～3個月?？梢悦堪雮€月檢查一次ALT，如無波動一次減藥5mg，可以經(jīng)過2～3個月觀察后停用聯(lián)苯雙酯。

聯(lián)苯雙酯不良反應罕見。聯(lián)苯雙酯的突出優(yōu)點是降酶效應迅速、應用方便、罕有不良反應。但長期臨床應用的經(jīng)驗表明，聯(lián)苯雙酯主要降低ALT，而對其他肝酶無明顯影響，至少與對ALT的效應不一致。對天冬氨酸轉氨酶（AST）的作用遠不及對ALT的作用明顯，在慢性肝病中僅病變較輕者AST可以隨著ALT下降，病變較重者常見ALT下降而AST持續(xù)異常。

聯(lián)苯雙酯有利于肝病變的恢復，但是其降酶效應似與肝病變的恢復不完全一致。因而，當前醫(yī)生們根據(jù)各自的經(jīng)驗對聯(lián)苯雙酯持有不同的態(tài)度。聯(lián)苯雙酯是重要的輔助藥物之一，必須與不同作用的其他輔助藥物一同使用。α干擾素和拉米夫定都必須以ALT作為觀察病情的指標，聯(lián)苯雙酯不宜與抗病毒藥物聯(lián)合使用。多用于輕度或者無黃疸的慢性肝炎。

雙環(huán)醇（百賽諾）：雙環(huán)醇可清除實驗動物細胞內(nèi)的自由基，保護肝細胞膜和線粒體，減輕肝的炎性損傷，防止肝纖維化；可增強肝蛋白質(zhì)的合成作用，促進肝細胞再生。此外，可誘導HepG2細胞凋亡，抑制HepG2.2.15細胞株分泌HBsAg、HBeAg和復制HBV-DNA。雙環(huán)醇片安全性好，可明顯改善慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎病人的臨床癥狀，有效地降低血清氨基轉移酶并且作用穩(wěn)定、持續(xù)，同時對血清病毒學標志的轉換也初步提示有一定的作用。用于治療伴有血清氨基轉移酶異常的輕、中度慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎以及非病毒性肝病。

垂盆草：垂盆草制劑是由垂盆草制成的各種藥物。垂盆草為景天科植物，藥用全草，主要成分為垂盆草甙，水溶性。動物實驗表明，垂盆草具有明顯降低丙氨酸轉氨酶（ALT）的作用以及解毒的作用。垂盆草制劑能促進肝的代謝，具有免疫抑制的功能。垂盆草沖劑是治療急性肝炎以及慢性肝炎的有效藥物，可清利濕熱，尤其是對丙氨酸轉氨酶升高的患者具有明顯的療效。對肝細胞損傷有保護作用，對肝炎患者的口苦、胃口不好、小便黃等濕熱癥狀有減輕和消除的效果。

有報道認為，垂盆草沖劑能提高機體對甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎的非特異性體液免疫水平，阻止病毒對肝細胞的進行性損害，恢復肝的功能。而且無毒、無明顯副作用，安全可靠，對藥物性肝炎和酒精所引起的轉氨酶升高也有顯著的效果。垂盆草沖劑降轉氨酶的作用迅速而又持久，用藥2～4周以后丙氨酸轉氨酶可降低至正常范圍之內(nèi)。如果快速停藥，則會有較高的反跳率。療程應大于6個月，緩慢減量至停藥為止，其顯效率在70%～80%。

護肝寧片，其主要成分是垂盆草、虎杖、丹參、靈芝等。黃色糖衣片，除去糖衣以后顯示為棕褐色。味苦、微酸、澀。主要用于清熱利濕、益肝化瘀、疏肝止痛；退黃，降低血清丙氨酸氨基轉移酶。用于治療急性肝炎和慢性肝炎。

山豆根注射液：是從山豆根中提取的生物堿。性苦寒，有清熱、解毒、消腫、止痛之功效，它能減輕肝細胞的變性和壞死、促進肝細胞的再生和白蛋白的合成，調(diào)節(jié)免疫功能。適應證：用于治療急慢性肝炎，證明對慢性活動性肝炎療效顯著，療程以2個月較為適宜。停藥以后有些病人出現(xiàn)有反跳現(xiàn)象，但是加大劑量以后或者重復療程同樣有效。少數(shù)病人有口咽干燥、咽喉癢感、輕度頭暈、注射處疼痛等不良反應。

五味子制劑：五味子醇提取物以及五味子甲素、乙素、丙素、醇甲、醇乙、酯甲、酯乙等對化學毒物引起的動物肝細胞損傷有明顯的保護作用，可抑制轉氨酶的釋放，使ALT的活性降低。具有顯著的肝細胞損傷拮抗作用，能通過增加肝細胞中游離型核糖體蛋白和rRNA進而加速膜固有蛋白質(zhì)的合成，使細胞的結構和功能加強，從而增強了肝細胞對毒物的抵御能力和損傷修復能力，有效地阻斷毒物所致肝細胞膜損傷后的ALT、AST等酶釋放與漏出。并能明顯誘導小鼠和大鼠肝微粒體細胞色素P450的活性，增加肝解毒能力，使得微粒體細胞蛋白含量明顯增加，并能提高NADPH-細胞色素C還原酶、苯并芘羥化酶等的活性，防止肝內(nèi)谷胱肝肽（GSH）的耗竭，有利于增強肝細胞解毒功能及抗突變功能。對于外源性以及內(nèi)源性的自由基損傷具有顯著的拮抗作用，其含有的活性成分對VitC-NADPH系統(tǒng)或者半胱氨酸系統(tǒng)誘發(fā)的肝、腦、腎細胞微粒體脂質(zhì)過氧化MDA（丙二醛）的生成具有明顯的抑制作用，五味子制劑所具有的強抗氧化性對于抗疲勞、增強衰老機體免疫能力、減少疾病發(fā)生等方面具有重要的臨床意義?？纱龠M肝細胞內(nèi)蛋白質(zhì)和糖原的生物合成，加速氨基酸滲入肝的速率，改善機體對糖的利用，糾正糖原紊亂，改善脂肪代謝，提高機體能量供應，有利于肝細胞功能的恢復。五味子對四氯化碳經(jīng)肝微粒體代謝轉化后生成的一氧化碳及其在代謝過程中對NADPH的消耗亦能有抑制作用。單味五味子有降酶的作用，是益氣養(yǎng)五臟的良藥，久服沒有副作用。該藥有護肝、促進肝蛋白的合成以及肝細胞再生的功能，并能夠增強肝的解毒功能，可以使血清ALT明顯下降，但是停藥以后容易反跳，因而目前多為復方制劑，如五靈丸、五酯膠囊等。

小柴胡湯制劑：該制劑用于肝炎治療有多個方面的作用。除了降酶作用以外，有作者認為還可以促進肝細胞的再生，誘生內(nèi)源性干擾素，增強巨噬細胞活力和自然殺傷細胞的活力，從而抑制肝炎病毒。

清開靈：為安宮牛黃丸改制的復方注射液，具有清熱、解毒、鎮(zhèn)靜、安神等多項效用。此外，對損傷的肝細胞有修復作用。還可以降酶退黃，適用于急性肝炎、亞急性重癥肝炎，靜脈滴注比肌內(nèi)注射效果好。

其他：具有降酶作用的中藥制劑還包括田基黃、云芝多糖、豬苓多糖、枸杞多糖、黃芩苷等，均有良好的效果。

第三類，退黃疸藥物

苯巴比妥：為長效鎮(zhèn)靜催眠藥，具有酶誘導的作用。

①誘導脲嘧啶二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶，促使膽紅素與葡萄糖醛酸結合，加速其從腸道和尿中的排泄；

②誘導肝內(nèi)Y蛋白，促進膽紅素的運輸；

③誘導毛細膽管膜上的Na+/K+-ATP酶活性，使膽汁分泌增加，誘導膽固醇降解酶，促使膽固醇分解成膽酸而排出體外，從而增加膽汁和膽酸的生成。臨床上主要用于淤膽型肝炎，但是苯巴比妥對肝有輕微的損害作用，對肝功能損害較重的肝炎須慎用。

熊去氧膽酸（UDCA）

①能拮抗疏水性膽酸的細胞毒作用疏水性的鵝去氧膽酸、去氧膽酸可與細胞膜中的脂質(zhì)相互作用，使膜的通透性增高，膜分子極性消失，具有潛在的細胞毒性作用。而親水性的UDCA極性強，其本身不能形成微膠粒，但能與疏水性的鵝去氧膽酸結合在一起形成非毒性微膠粒，非極性的鵝去氧膽酸處于中央，外層由UDCA組成，UDCA沒有明顯的去污效應，因而有助于保護磷脂豐富的細胞膜免受鵝去氧膽酸等疏水性膽酸的損害。

②促進內(nèi)源性膽汁酸的排泌并抑制其吸收膽汁淤積：膽汁生成障礙，膽汁酸及其他具有潛在毒性的膽汁成分在肝內(nèi)貯留，導致肝細胞損傷，進一步影響膽汁生成。UDCA可以促進內(nèi)源性膽汁酸的排泌，外源性給予UDCA，通過Ca2+和α-蛋白激酶C依賴性機制增強肝細胞的分泌能力，促進膽汁酸向膽小管排泌，其他的可能機制為促進肝細胞負責膽汁分泌的膜轉運蛋白的表達合成；UDCA還競爭性抑制膽酸在回腸的重吸收，因而降低內(nèi)源性膽汁酸的濃度。

③抑制細胞凋亡、抑制炎癥和抗氧化作用：UDCA可抑制疏水膽汁酸和其他毒性物質(zhì)所導致的肝細胞和膽管細胞凋亡，其機制可能為UDCA抑制了肝細胞和膽管細胞線粒體膜的通透性增加以及可能通過活化表皮生長因子受體及促分裂原活化蛋白激酶而誘導肝細胞的生存信號。UDCA還能降低原發(fā)性膽汁性肝硬化患者體內(nèi)炎癥介質(zhì)PGE2的濃度，具有抑制炎癥的作用，以及具有清除氧自由基和抗氧化作用。

④免疫調(diào)節(jié)作用：UDCA可以降低原發(fā)性膽汁性肝硬化患者肝細胞膜和膽管上皮主要組織相容性抗原MHC-1的過度表達；抑制外周血單核細胞和B淋巴細胞受刺激后抗體的產(chǎn)生；抑制阿地白介素（又稱白細胞介素-2）、白細胞介素-4、腫瘤壞死因子和干擾素的產(chǎn)生，提高白細胞介素-10、白細胞介素-12的水平；通過直接與糖皮質(zhì)激素受體結合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。UDCA可用于慢性肝炎、淤膽型肝炎、肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化以及原發(fā)性硬化性膽管炎。

茴三硫（膽維他）：具有促進細胞內(nèi)谷胱甘肽含量升高，增強肝細胞活力，促進膽汁分泌等作用，是治療慢性肝炎及膽囊炎的理想藥物之一。

苦黃注射液：是由苦參、大黃、茵陳、柴胡、大青葉五味中藥提取的滅菌注射液。其中茵陳、大黃都具有良好的退黃作用，柴胡能疏肝解郁、引藥入肝經(jīng)，苦參、大青葉能清熱解毒、利濕，所以苦黃注射液具有利濕退黃、清熱解毒的作用。

茵梔黃注射液：主要成分為茵陳提取物、梔子提取物、黃芩苷、金銀花提取物等。功能主治：清熱解毒，利濕退黃。有退黃疸和降低丙氨酸轉氨酶的作用。

茵梔黃在治療肝炎方面有以下作用：

（1）能通過誘導肝酶系統(tǒng)增加肝對膽紅素的攝取、結合和排泄的能力。

（2）減輕肝實質(zhì)炎癥，防止肝細胞變性壞死，促進肝細胞修復和再生。

（3）增強肝的解毒功能，增加肝細胞內(nèi)的糖原蓄積，還有抑菌作用。用于濕熱毒邪內(nèi)蘊所致急性、遷延性、慢性肝炎和重型肝炎，也可用于其他重型肝炎（酒精性肝病、脂肪肝、肝硬化、肝癌）的綜合治療。主要特點：

①高精度提取的基因活性物質(zhì)與去氧核糖核酸多聚酶羥基結合使其失活，從而破壞了乙型肝炎cccDNA共價閉鎖環(huán)的結構，殺滅了乙型肝炎病毒，形成了新的鏈狀結構并且具有有效地防止病毒的復制和保護肝的功能。

②清除細胞免疫復合物以及肝組織、肝細胞核內(nèi)血液中過氧化合物，凈化體內(nèi)循環(huán)和肝的代謝環(huán)境，降低轉氨酶，激活并增強T細胞和NK免疫細胞的活性損害，激發(fā)肝細胞再生提高機體內(nèi)干擾素的水平，快速殺滅清除乙型肝炎毒素，從根本上瓦解病毒的存在和再生，達到康復目的。

③能有效地清除病毒細胞顆粒修復肝細胞，提高肝良性細胞再生能力并且增強再生細胞的免疫力，抑制肝炎病毒DNA的復制、消除肝纖維化，降低肝門靜脈壓力，回縮脾。激發(fā)免疫，清除毒素，轉陰不反復。經(jīng)北京多家醫(yī)院臨床觀察對周身不適癥狀有效率高達91.23%，轉陰率為81.7%，總有效率為93.76%。

門冬氨酸鉀鎂：又稱脈安定，含有天冬氨酸、鉀離子、鎂離子等。最早是用于治療洋地黃中毒引起的心律失常，后來發(fā)現(xiàn)它有退黃疸的作用。天冬氨酸在人體內(nèi)是草酰乙酸的前體，在三羧酸循環(huán)以及鳥氨酸循環(huán)中起著重要的作用，使氨與二氧化碳生成尿素，這是肝細胞為維持其正常功能所必不可少的生化代謝。鉀離子是細胞生命所必需的，是高能磷酸化合物合成分解的催化劑。鎂離子是生成糖原以及高能磷酸脂不可缺少的物質(zhì)，是糖代謝中許多酶的活性催化物，還可以增強天冬氨酸鉀鹽的治療效應。

舒肝寧注射液：舒肝寧注射液是依據(jù)《傷寒論》方茵陳蒿湯加減而成的純中藥制劑，在組方時充分兼顧急慢性病毒性肝炎以及多種類型肝損害的發(fā)病機制及臨床特征，通過現(xiàn)代科學工藝技術提取藥物有效成分研制出的新一代治療的急慢性病毒性肝炎和各種肝病的中藥注射制劑，主要由黃芪、板藍根、茵陳和靈芝等提取成分組成。具有調(diào)節(jié)機體免疫功能，保肝、退黃之功效。

腺苷蛋氨酸（思美泰）：腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子。它作為甲基供體（轉甲基作用）和生理性硫基化合物（如半胱氨酸，?；撬?，谷胱甘肽和輔酶A等）的前體（轉硫基作用）參與體內(nèi)重要的生化反應。在肝內(nèi)，通過使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝細胞膜的流動性，而且通過轉硫基反應可以促進解毒過程中硫化產(chǎn)物的合成。只要肝內(nèi)腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范圍內(nèi)，這些反應就有助于防止肝內(nèi)膽汁郁積。而肝硬化時肝內(nèi)腺苷蛋氨酸的合成明顯下降，這是因為腺苷蛋氨酸合成酶（催化必需氨基酸蛋氨酸向腺苷蛋氨酸轉化）的活性顯著下降所致。這種代謝障礙使蛋氨酸向腺苷蛋氨酸轉化減少，因而削弱了防止膽汁郁積的正常生理過程。結果使肝硬化病人飲食中的蛋氨酸血漿清除率降低，并造成其代謝產(chǎn)物，特別是半胱氨酸，谷胱甘肽和?；撬崂枚鹊南陆?。而且這種代謝障礙還可以造成高蛋氨酸血癥，使發(fā)生肝性腦病的危險性增加。有研究證明體內(nèi)蛋氨酸累積可導致其降解產(chǎn)物（如硫醇，甲硫醇）在血中的濃度升高，而這些降解產(chǎn)物在肝性腦病的發(fā)病機制中起重要作用。

由于腺苷蛋氨酸可以克服腺苷蛋氨酸合成酶不足的障礙，故應用腺苷蛋氨酸可以使巰基化合物合成增加，但不增加血循環(huán)中蛋氨酸的濃度。給肝硬化病人補充腺苷蛋氨酸可以使一種在肝病時生物利用度降低的必需化合物恢復其內(nèi)源性水平。在各種試驗模型中確已發(fā)現(xiàn)腺苷蛋氨酸的抗膽汁郁積作用與其下列作用有關：①促進腺苷蛋氨酸-依賴性質(zhì)膜磷脂的合成（降低膽固醇/磷脂的比例）而恢復細胞質(zhì)膜的流動性。②克服轉硫基反應障礙，促進了內(nèi)源性解毒過程中硫基的合成。因此，腺苷蛋氨酸（思美泰）適用于肝硬化前和肝硬化所致的肝內(nèi)膽汁郁積以及妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積。

綜上所述，保肝抗炎藥物種類較多，多為廣大臨床醫(yī)生長期使用以后經(jīng)驗積累所得，多年使用對緩解病情行之有效。即使是抗病毒治療最有效的人群，其最初階段部分病人轉氨酶升高，也需要保肝抗炎藥物等輔助治療。既往數(shù)據(jù)表明，我國慢性乙型肝炎病人的病程長，轉歸優(yōu)于國外同類病人，這固然受多方面因素調(diào)控，其中保肝抗炎藥物的干預和保護是重要的因素。雖然抗病毒治療正在改變與病毒活躍相關的慢性乙型肝炎病人的命運，但是不能取代保肝抗炎治療，兩者不可偏廢。兩類藥物會在治療不同適應證的過程中發(fā)揮各自的優(yōu)勢，在現(xiàn)有基礎上可以提高治療效果。

案例

患者，男性，28歲。因乏力、納差、尿黃5天入院?；颊呷朐汉蟛楦喂δ苁荆篈LT 1059U/L，總膽紅素：89μmol/L。查乙型肝炎標記物：HBsAg（+），HBeAg（+），抗-HBcIgM（+）。查HBV-DNA2.7×107拷貝/毫升。患者既往無慢性乙型肝炎病史，查乙型肝炎標記物一直陰性，無乙型肝炎的家族史，因此本次發(fā)病診斷為“急性乙型肝炎”。入院后使用美能、還原型谷胱甘肽、舒肝寧等保肝、降酶、退黃治療，3周后患者ALT水平降至正常范圍，膽紅素正常，乙型肝炎標記物仍然為HBsAg（+），HBeAg（+），抗-HBcIgM（+），但是HBV-DNA下降為3.5×104拷貝/毫升，患者癥狀、體征消失，好轉出院。出院以后口服維生素C、肝泰樂等護肝藥物，隨訪半年，患者一直無不適主訴，肝功能一直保持在正常范圍之內(nèi)，乙型肝炎標記物為：抗-HBs（+）、抗-HBe（+）、抗-HBc（+），HBV-DNA為低于檢測極限。

點評

該患者入院后擬診為“急性乙型肝炎”。急性乙型肝炎是一種相對自限性的疾病。其治療原則是早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，盡量減少和避免病情發(fā)展或者遷延不愈。強調(diào)隔離、充分休息、合理飲食、適當增加營養(yǎng)。用藥以退黃、降酶、保肝、提高機體免疫力為主要原則。90%以上的急性乙型肝炎可以自愈，在治療過程中表現(xiàn)為血清HBV-DNA定量逐漸下降直至無法檢出的水平，HBsAg逐漸消失，抗-HBs出現(xiàn)；e抗原血清轉換至e抗體消失；HBc抗體可以長期存在。這些轉變自發(fā)病開始，一般在6個月內(nèi)完成。急性乙型肝炎一般不需要抗病毒治療，但是有些急性乙型肝炎會慢性化，其發(fā)病率一般在5%～10%，這些人往往存在免疫功能低下，包括：移植、化療和使用免疫抑制藥的患者等。在感染乙型肝炎以后無法徹底清除病毒，需要短時間使用抗病毒藥物，盡快控制體內(nèi)的病毒復制。對于明確診斷為急性乙型肝炎的患者，動態(tài)觀察血清學變化，在6個月左右HBV-DNA定量仍然陽性者（＞103拷貝/毫升）和（或）HBsAg陽性者，可以使用抗病毒藥物，最好選擇干擾素治療。

2. 熱點問題解答

◎慢性乙肝病人是否什么保肝抗炎藥物都能服用?

答：某些肝炎患者因求治心切，往往相信虛假宣傳，服用各種自制的所謂保肝抗炎藥物；有的長期服用所謂“偏方”、“驗方”、“秘方”等，有的使用藥物不符合適應證，硬性亂用；有的重復大量使用所謂保肝藥物；有的誤認為中藥沒有不良反應，不加選擇地隨便使用。肝在這些凌亂、復雜的藥物形成化學反應的影響下，中毒情況越來越嚴重，肝損害日見加重，出現(xiàn)了藥物性的肝損傷。事實上，保肝抗炎藥物導致的“藥物性肝損”也是屢見不鮮的，甚至會造成嚴重的肝功能衰竭。專家提醒，乙型肝炎患者不應該盲目聽信一些所謂的偏方、秘方和不實廣告宣傳，自行停用藥物和換用藥物，因為這樣會耽誤了治療的時機，嚴重者還可能加重病情。在抗病毒治療的基礎上可以適當?shù)剡x用抗炎和保肝藥物，但是不宜同時應用多種保肝抗炎藥物，以免加重肝負擔以及因藥物之間的相互作用而引起的不良反應。

◎乙肝患者什么時候選用保肝抗炎藥物?

答：在《慢性乙型肝炎防治指南》中明確將保肝抗炎治療作為一個很重要的部分寫進了《指南》之中，應該說慢性乙型肝炎的治療首先是抗病毒治療，其次可以考慮保肝抗炎抗纖維化的治療，這是和抗病毒治療本身并不沖突的，但是保肝抗炎治療不能取代抗病毒治療，所以一定要在抗病毒治療基礎上進行保肝抗炎治療。一般來說，抗病毒治療如果有效，這個病人的炎癥就會消失，但是剛開始抗病毒治療之后炎癥并不會馬上消失，病情會持續(xù)一段時間，并且可能會出現(xiàn)病情進展。在抗病毒治療的基礎上實行保肝抗炎治療，一定要注意不要單純強調(diào)保肝抗炎。我們國家的保肝抗炎藥物特別多，實際上保肝抗炎藥物對病情進展的控制是十分有限的，因此我們現(xiàn)在的態(tài)度是首選抗病毒藥物是關鍵的，保肝抗炎藥物治療可以作為輔助治療。如果病人轉氨酶水平正常，平時擔心有病情活動等，可以考慮選用一些保肝抗炎藥物，但是我們不能強調(diào)轉氨酶正常的患者總是吃藥，因為這時使用所謂“保肝藥物”是沒有價值和沒有意義的?，F(xiàn)在很多藥物都有潛在的肝毒性問題，藥物性肝炎的情況現(xiàn)在也越來越多，因此應當堅持盡量少用藥物的原則。所有的藥物都是從肝代謝的，多用藥物反而加重了肝的負擔，沒有必要平時就用保肝抗炎的藥物，如果病人轉氨酶水平確實升高了，可以考慮用一些保肝抗炎的藥物。

◎治療乙肝是保肝抗炎重要還是抗病毒治療重要?

答：隨著新藥的不斷開發(fā)并應用于臨床，慢性乙型肝炎的治療已經(jīng)進入一個新的階段。原來慢性乙型肝炎治療就是傳統(tǒng)的保肝抗炎治療，有少部分采用干擾素藥物的抗病毒治療，或者免疫調(diào)節(jié)劑治療。最近這些年，隨著大量核苷（酸）類似物的開發(fā)，慢性乙型肝炎的抗病毒治療越來越受到大家的關注，并且也提到非常重要的位置，原因就是抗病毒治療是一個關鍵。在感染性疾病的治療過程中，病原學治療是關鍵的。乙型肝炎病毒感染是所有病程發(fā)展的一個根本原因，因此抗病毒治療應該是最重要的。隨著核苷（酸）類似物的開發(fā)，我們越來越強調(diào)抗病毒的治療。

面對慢性乙型肝炎，有不少醫(yī)生和病人仍停留在保肝抗炎的層面，對抗病毒治療知之甚少。其實，保肝抗炎治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對于ALT明顯升高者或者肝組織學明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎上可適當選用抗炎和保肝藥物。不宜同時應用多種保肝抗炎藥物，以免加重肝負擔以及因藥物之間的相互作用而引起的不良反應。

◎目前慢性乙肝抗病毒治療是主流，是否保肝抗炎治療就不用了?

答：我國慢性乙型肝炎患者以青壯年男性為主，病毒活躍與病情活動密切相關的人數(shù)巨大，已經(jīng)采用抗病毒治療者不到1/4，治療遠未到位。諸多臨床數(shù)據(jù)說明，抗病毒治療顯著提高了慢性乙型肝炎患者的生活質(zhì)量，其利遠大于弊。慢性乙型肝炎的治療已經(jīng)進入了抗病毒治療的時代，改善病人的生活質(zhì)量是醫(yī)學發(fā)展的動力和目標。因此，需要大力推廣抗病毒治療的新理念、新方法，調(diào)整治療方案，提高臨床水平。對此不僅要向患者進行宣教，而且要樹立醫(yī)生治病求本，抗病毒治療是關鍵的理念，要掌握應用抗病毒藥物的適應證和方法，讓最新醫(yī)學成果為更多的病人服務。治療方案的形成是由循證醫(yī)學的證據(jù)、醫(yī)生的知識結構與經(jīng)驗、病人的意愿綜合而決定的，因此需要冷靜的分析。慢性乙型肝炎是病毒引發(fā)的免疫損傷，與人體的自身免疫狀況密切相關，有些人經(jīng)過一次發(fā)病以后，即使沒有經(jīng)過抗病毒治療，病情也可能長期穩(wěn)定。因此，臨床上既要遵循治病求本，又要符合個性化的治療原則。還應該明確指出，目前抗病毒治療藥物并不完善，干擾素屬非特異性治療，不良反應較多，療效有限；核苷（酸）類似物只是抑制病毒復制，不能清除病毒，因此停藥后的高反復率、用藥后病毒的變異耐藥問題、需要無限期用藥等情況均不能讓人滿意，這就從根本上影響了抗病毒藥物的推廣和使用。很多病人在做了性價比、風險比以后，仍然愿意接受傳統(tǒng)的保肝抗炎治療。此外，長期大額的醫(yī)療費用限制了在平民慢性乙型肝炎患者中開展抗病毒治療。隨著新藥的開發(fā)，這些問題會逐步得到解決的，使抗病毒治療達到理想的效果?？共《局委熯€受到病情、時機、傳播方式、合并癥、免疫狀況等多方面影響。例如學齡前兒童，孕前、孕中、哺乳期婦女，免疫耐受或者過強者，60歲以上的病人等均不宜使用干擾素。我國流行的乙型肝炎病毒基因型以C型為主，C型較A型對干擾素治療不敏感，其有效率在20%～30%，這就促使很多醫(yī)生和患者不愿去嘗試干擾素治療。慢性乙型肝炎的發(fā)病機制是由病毒與機體的免疫狀態(tài)相互作用決定的，當前抗病毒治療應當考慮最佳適應人群和最佳的時機，因肝功能異常住院治療的病人中，大約25%以上病人的病原并不活躍，有些病毒雖然活躍，但肝功能損害并不嚴重或者并不處于抗病毒治療最佳時機，如果患者病情需要抗病毒治療，也應該做到知情同意，因為一旦開始治療便需要長期用藥，部分病人用藥后療效不滿意或者不優(yōu)于保肝抗炎治療。慢性肝炎病程長，允許觀察，這就形成了目前選擇治療方案時有些人放棄抗病毒治療而選取保肝抗炎治療。保肝抗炎藥物以中藥占絕大多數(shù)，多年使用對緩解病情行之有效。即使是抗病毒治療最有效的人群，其最初階段部分病人轉氨酶升高，也需要保肝抗炎等輔助治療。既往數(shù)據(jù)表明，我國慢性乙型肝炎病人的病程長，轉歸優(yōu)于國外同類病人，這固然受多方面因素調(diào)控，其中保肝抗炎的干預和保護是重要的因素?？共《局委熣诟淖兣c病毒活躍相關的慢性乙型肝炎病人的命運，但是不能取代保肝抗炎治療，兩者不可偏廢。兩類藥物會在治療不同適應證的過程中發(fā)揮各自的優(yōu)勢，在現(xiàn)有的基礎上提高療效。

◎如何合理應用保肝抗炎藥物?

答：目前，保肝藥物種類繁多，作用各異，價格相差也很大。雖然本類藥物一般而言不良反應輕微，安全性較好，但如果選擇和用藥方法不當，也會影響治療效果，增加患者經(jīng)濟負擔，甚至產(chǎn)生某些不良反應。因此，合理使用保肝抗炎藥物對臨床醫(yī)生來說非常重要。

①急性病毒性肝炎：多為自限性經(jīng)過，保肝藥物應用宜遵循簡單、安全的原則，忌大量、多種濫用。一般給予維生素、肝泰樂，可再選用一種中藥如茵梔黃等。

②慢性病毒肝炎：病程遷延，病毒難于清除，肝損傷與自身免疫反應有關，保肝治療是主要手段。此時選用保肝抗炎藥物更為適當，適當輔以營養(yǎng)補充類藥物和中草藥，比如甘草酸類、維生素類、水飛薊素類等，一般選一種藥物即可。

③自身免疫性肝?。和枰獞眉に睾兔庖咭种扑?，保肝藥物選用有類激素作用的抗炎類藥物為佳，如強力寧、雙環(huán)醇片或復方甘草甜素片等。本類疾病多有膽汁淤積表現(xiàn)，須加用利膽藥物如腺苷蛋氨酸、熊去氧膽酸等。

④藥物性肝炎：發(fā)病機制包括藥物直接損傷肝細胞和過敏反應等，往往伴有肝內(nèi)膽汁淤積，重癥須應用糖皮質(zhì)激素，較輕者以選用抗炎類藥物（如復方甘草酸單銨）和利膽藥物為主；同時可以加用解毒類藥物如還原型谷胱甘肽（泰特）等，減輕藥物毒性反應，促進藥物排出。

⑤脂肪肝：多因肝細胞內(nèi)脂肪堆積或酒精攝入過多造成、不良飲食生活方式所致。治療以低脂肪飲食、戒酒等為主，肝功能異常明顯者用必需磷脂類如多烯磷脂酰膽堿等，還可在加上雙環(huán)醇片（百賽諾）。也可以試用熊去氧膽酸。

⑥先天性疾?。褐饕歉味範詈俗冃?，過多銅沉積于肝組織，應用青霉胺和硫普羅寧。對于各種先天性黃疸患者，目前各種藥物效果均不理想。

⑦其他疾病并發(fā)肝損害：如全身重癥感染或肝膿腫等，以治療原發(fā)病為主，保肝抗炎治療參考急性病毒性肝炎。以上基本包括了臨床上應用保肝抗炎藥物的各種情況，當然一些更具體的問題，比如是靜脈用藥還是口服用藥?同類藥物選擇哪種?這些都需要結合患者的實際情況包括經(jīng)濟條件而定。總之，臨床應用保肝抗炎藥物應當遵循簡單、安全、有效、經(jīng)濟的原則。

肝纖維化的治療

1. 什么是肝纖維化

在肝硬化的表現(xiàn)一節(jié)中我們已經(jīng)提及，如果我們體表的皮膚被弄破了，會有傷口，長好后就留下瘢痕。這種瘢痕是由纖維組織形成，結瘢的過程就叫做纖維化。如果傷口小，形成的瘢痕就少，纖維化程度輕；反之傷口大、切口不齊，缺損部位需要由纖維組織來填充，形成的瘢痕大，纖維化程度就較重。肝纖維化情況類似于這種結瘢的過程，不過結瘢的場所是肝。肝內(nèi)因炎癥而損傷的肝細胞壞死后被機體清除，缺損的部位如被增生的肝細胞修復，則肝纖維化程度輕甚至沒有纖維化；如果纖維組織不斷增生，侵入肝組織內(nèi)，破壞正常肝組織的結構，形成許多由纖維組織包繞的結節(jié)，肝質(zhì)地變硬，這就是肝硬化?？梢姼卫w維化是一種病理過程的概念，肝纖維化和肝硬化之間是一個由量變到質(zhì)變的關系。病理專家們把肝纖維化的病理改變劃分為4個等級，稱為“期”，用S表示。S1表示肝纖維化程度最輕，S4表示肝纖維化程度最重，已達到早期肝硬化的程度。

從醫(yī)學的角度來看，肝纖維化是指肝內(nèi)彌漫性纖維結締組織沉積，是一種對炎癥壞死等組織損傷的修復反應。是指肝內(nèi)不同部位有不等量膠原纖維增生（膠原纖維是細胞外基質(zhì)中的主要成分）。它是肝組織修復過程中有許多因子參與和調(diào)節(jié)的間質(zhì)增生性反應的結果，代表損傷后的不完全修復過程。目前研究認為在肝中有許多的細胞參與了膠原纖維的合成，其中有種肝星狀細胞（由于細胞的形狀呈星形而得名）是膠原纖維的主要產(chǎn)生細胞。如果產(chǎn)生的膠原纖維太多，機體自身的調(diào)節(jié)機制能將過多的纖維降解。如果膠原纖維產(chǎn)生太多，而降解纖維的機制又有障礙，就會使纖維在肝組織里過多沉積，影響了肝的結構和功能。

病例分析

曾是老師的魏女士，因肝硬化、胃底靜脈曲張、反復出血而病休一年，于2006年5月15日，到當?shù)蒯t(yī)院咨詢。當時魏老師面色蒼白，重度貧血外貌，精神極差，血色素只有53克/升。采用抗纖維化治療3個月后，面色較前大有好轉，肝區(qū)不適消失；再復查：血色素86克/升。興奮的魏老師如今又上班了。

由此病例可以看出肝纖維化是可以治療的。肝纖維化是慢性肝病的必經(jīng)過程，任其進展，少則幾年，多則二十幾年就會發(fā)展成肝硬化。一些慢性肝病患者自我感覺還可以，認為肝硬化還離自己遠著呢，殊不知這種錯誤的想法帶來的后果是貽誤了控制肝纖維化的時機。近20年來，肝纖維化作為重要的肝病研究領域國際性課題，多方研究證明肝纖維化的過程并非靜止不動，而是動態(tài)變化的，因此，各類慢性肝病患者均存在肝纖維化向肝硬化發(fā)展的潛在危險，慢性肝病抗肝纖維化治療刻不容緩。

2. 肝纖維化與肝硬化的關系

在病理學上，慢性炎癥壞死首先導致肝纖維結締組織增生和沉積，繼而導致肝小葉結構的破壞和假小葉形成，最終發(fā)展為肝硬化。實際上，由肝纖維化向肝硬化的發(fā)展是一個連續(xù)的動態(tài)過程，在臨床上無法將兩者截然分開。

肝纖維化是肝硬化的早期階段，并不明顯影響肝的結構和功能。但是到了肝硬化階段，尤其是后期階段，一般認為已進入肝病的晚期，不可能逆轉。肝硬化可根據(jù)病變情況不同而有不同的結局。主要表現(xiàn)為兩個方面：一是形成門靜脈高壓，導致脾大、腹水生成和胃底食管靜脈曲張，有上消化道曲張靜脈破裂出血的潛在危險；二是正常肝細胞之間的血液微循環(huán)通道因纖維組織成分的沉積而造成循環(huán)障礙，影響肝細胞的血液供應，使因炎癥受損的肝細胞不易修復甚至加重損傷，直至功能正常的肝細胞愈來愈少，最后導致肝功能衰竭。兩大危害都是致命的。

3. 肝纖維化是否可以逆轉

肝纖維化在以往被認為是不可逆轉的。經(jīng)過多年來科研人員的不懈努力，證明肝纖維化甚至早期肝硬化可以逆轉。與大多數(shù)疾病的診療一樣，早診斷、早治療是治療肝纖維化的重要條件，有助于減輕、逆轉甚至治愈肝纖維化。對于肝硬化患者，抗肝纖維化治療可以減慢疾病發(fā)展的速度，延長生命。

4. 肝纖維化的治療時機

肝纖維化程度分為4期（S1～S4），肝纖維化治療貴在“早”字，S1、S2階段效果最好，可以使其逆轉，使病變的肝組織結構恢復正常；S3階段療效大打折扣，肝纖維化常不易被逆轉；因S4階段是肝纖維化程度最重的階段，實際上已屬肝硬化，想要逆轉可能性很小。一些慢性肝病患者常錯誤地認為肝纖維化看不見摸不著，離肝硬化還遠，到時再治不遲，殊不知這會貽誤“戰(zhàn)機”。那么應何時開始抗肝纖維化治療呢?

◎根據(jù)B超報告　如果見到肝包膜不（欠）光滑、粗糙、肝內(nèi)網(wǎng)格狀、血管走向不清等描述，可以認定已經(jīng)纖維化了，并且程度可能已較嚴重，此時進行抗肝纖維化治療已不算早了。

◎根據(jù)玻璃酸、Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原和層粘連蛋白等肝纖維化血清學指標　如高于正常參考值說明肝纖維化了，但血清學指標并不完全與肝纖維化病理改變相對應，它們數(shù)值的高低也不能完全代表纖維化程度的高低。

◎根據(jù)病史　急性肝炎遷延不愈超過1年，就進入慢性化階段。此時患者肝纖維化程度可能很輕，也可能纖維化病理改變還不明顯。如是前者，肝纖維化逆轉的可能性很大；如是后者，則可以預防肝纖維化。

5. 肝纖維化治療的基本原則

◎病因治療

除去引發(fā)肝纖維化的病因是防止肝纖維化最有效的措施。

病情持續(xù)、反復活動的慢性病毒性肝炎，根本的治療方法就是抗病毒。臨床上，有抗病毒作用的藥物主要為兩大類，即干擾素類和核苷類似物。干擾素多是α-干擾素，而口服核苷類似物則已有拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋和替比夫定等藥物。臨床研究已經(jīng)顯示α-干擾素治療乙型肝炎能改善肝纖維化的程度，肝纖維化的指標明顯下降?？诜塑疹愃幬锬苡行б种艸BV-DNA的復制，并有部分患者的血清轉換，同時肝纖維化的程度也可以減輕。

◎緩解肝纖維化的幾類治療措施

肝細胞保護類：該類藥物主要具有抗氧化抑制肝細胞進一步損傷的作用，包括谷胱甘肽（GSH）、維生素E、S-腺苷蛋氨酸（SAM）、水飛薊素（silymarin tablets）、超氧化物歧化酶（SOD）、維生素C、白細胞介素10（IL-10）、馬洛替酯（Malo-tilate）、硫酸鋅、熊去氧膽酸（UDCA）、鈣通道阻滯藥如尼群地平（nitrendipine）、維拉帕米（verapamil）等。

抑制肝星狀細胞活化增殖類：血管緊張素系統(tǒng)的抑制藥：血管緊張素Ⅱ（AT-Ⅱ）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的主要介質(zhì)，循環(huán)中血管緊張素原主要來源于而肝。有研究顯示，選擇性AT-R阻滯藥坎地沙坦（candesartan）能減輕豬血清誘導的HF，減少肝組織中平滑肌肌動蛋白（SMA）陽性的HSC數(shù)目。抑制HSC活化增殖類，還包括干擾素（IFN）、肝素、維甲酸（ATRA）等。

抑制細胞外基質(zhì)合成，促進細胞外基質(zhì)降解：實驗研究表明，脯氨酸-4-羥化酶抑制藥等可競爭性抑制脯氨酸-4-羥化酶活性而促進膠原的降解，抑制膠原合成。

中醫(yī)中藥：肝纖維化和肝硬化在中醫(yī)屬血瘀證的范疇，因此對慢性肝炎及早期肝硬化的治則以活血化瘀為主，兼以益氣補虛、養(yǎng)血柔肝或滋補肝腎。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)抗肝纖維化比較有效的單味中藥有丹參、黃芪、柴胡、桃仁、當歸等；而各家根據(jù)中醫(yī)理論、臨床經(jīng)驗或動物實驗研究結果擬定的抗肝纖維化中藥方劑，如復方861合劑、319方及鱉甲軟肝片等均取得較好的效果。

6. 早期肝硬化需注意什么

◎不要過于勞累　適當注意休息不要過度勞累，可參加一般輕工作。

◎飲食調(diào)理　飲食以高熱量、高蛋白質(zhì)為主，多吃含有豐富維生素（新鮮蔬菜與水果）而易消化的食物，不要吃過硬而粗糙的食物，禁忌飲酒，勿用損害肝的藥物。

◎藥物治療應在專科醫(yī)生指導下　采用保護肝的中西藥物治療，需在醫(yī)生指導以改善肝功能。如果患者體內(nèi)乙肝病毒復制指標陽性（如HBV-DNA陽性，HBeAg陽性）可應用核苷類抗病毒藥物。但是，用藥不能太多，否則會加重肝負擔，對肝病恢復不利。

◎?qū)υ缙诟斡不幵绨l(fā)現(xiàn)、早治療　當肝病變尚處于纖維化階段，通過積極治療，病情可以逆轉，有可能完全恢復。若疾病已進展到肝硬化，則通過治療只能爭取緩解。若疾病已發(fā)展到晚期肝硬化，患者常出現(xiàn)一些并發(fā)癥如肝性腦?。ǜ位杳裕⑸舷莱鲅?、腹水、肝腎綜合征、感染等，則預后不良。

7. 熱點問題解答

◎怎么知道自己是否有肝纖維化?

答：僅從臨床癥狀和體征，或常規(guī)的肝功能檢查無法了解是否已有肝纖維化。目前診斷肝纖維化的方法可分為三大類：

（1）病理學診斷：到目前為止，肝組織活檢病理學檢查仍是診斷肝纖維化最可靠的方法。通過肝穿刺病理學檢查，不僅可以知道肝是否已發(fā)展至纖維化，而且可以弄清楚肝纖維化發(fā)展到何種程度，這對指導臨床治療和估計預后很有幫助。目前在臨床上，肝穿刺的設備和技術已很完善，病人的痛苦也很小，在有經(jīng)驗的肝病?？漆t(yī)生手中發(fā)生嚴重并發(fā)癥者極少。

（2）影像學診斷：B超、CT及核磁共振成像等影像學檢查可以發(fā)現(xiàn)肝纖維化的某些征象，如肝輪廓、大小、及肝實質(zhì)信號強弱的改變，肝血管內(nèi)徑及血流方向、速度的改變，脾大小的改變等。但是，目前這些影像學檢查尚不能對纖維化做出確診，更難于準確判斷肝纖維化的嚴重程度，故只能作為一種輔助診斷。

（3）血清指標：血清指標是目前研究得最為廣泛的肝纖維化診斷方法，其中血清Ⅲ型前膠原氨基端前肽（PⅢP）、Ⅳ型膠原、玻璃酸（HA）、層連蛋白（1N）等應用較為廣泛。對于某一病人來說，往往很難根據(jù)一次化驗指標高低來確定肝纖維化的程度。但是血清化驗的優(yōu)點是取材方便、容易復查，如果能定期檢查（如每半年或1年）則可以根據(jù)這些指標是升高或降低的總趨勢來了解肝纖維化的發(fā)展變化情況，也可大致了解抗纖維化治療的臨床效果。

◎什么是肝活檢?

答：肝活檢就是肝的活體組織檢查，簡單講就是用各種方法從病人的肝上取下一點肝組織來進行病理學檢查。雖然我們有各種各樣的化驗，有先進的B超、CT、核磁共振等，但所有這些檢查都是間接的。如同我們買西瓜，再有經(jīng)驗的人挑來挑去也不如一刀切開看一看，是好是壞一目了然，其實這種切開來看一看就是活檢。肝究竟有沒有病變，病變是什么性質(zhì)的，嚴重程度如何，要給出最確切的答案，只有通過在顯微鏡下觀察肝組織和肝細胞的情況，才能作出結論。因此病理檢查是疾病診斷的最后的裁判官。只有肝活檢才能給出最確切的診斷。

◎乙肝患者不符合抗病毒治療指征，是否需要抗肝纖維化治療?何時開始治療?

答：發(fā)現(xiàn)很多所謂“小三陽”攜帶病毒者實際上還是病人。盡管他們表面上如健康人，但實際上他們的肝穿刺標本中有炎癥病理改變及纖維化改變。有炎癥就有纖維化，炎癥不控制，纖維化程度就會加重。這些患者平時不注意體檢，又被告知不需治療，久而久之肝纖維化程度逐漸加重。直到出現(xiàn)腹水等癥狀，這時常常已是肝硬化中晚期了，錯過了抗肝纖維化治療的最佳時機。建議乙肝患者如果肝轉氨酶活性持續(xù)超過正常值上限的，最好能做肝穿刺病理檢查以明確肝是否有炎癥和纖維化，便于及時采取有針對性的治療。如果患者實在不愿做肝穿刺檢查，建議不要拒絕保肝抗肝纖維化治療。臨床經(jīng)常碰到一些最近體檢時才發(fā)現(xiàn)肝硬化的患者，他們平素從不覺身體有病，此前從不做體檢，更不知何時得了肝炎。因此，每年主動接受規(guī)范的體格檢查是十分重要的，一旦發(fā)現(xiàn)肝病，盡早正確治療，可收到事半功倍的療效。

◎慢性乙肝抗病毒治療的同時，是否需要抗肝纖維化治療?

答：很有必要。肝纖維化時還有一個病理特點是肝竇毛細血管化。此種病理變化，影響了肝竇對肝細胞的血液供應，從而使肝細胞與肝竇之間的物質(zhì)交換發(fā)生障礙。通過抗肝纖維化，可以抑制甚至逆轉肝竇毛細血管化，改善肝血液微循環(huán)，改善肝細胞的血液供應，也能使吸收在血液中的抗病毒藥物和保肝降酶藥物成分更多更好地與肝細胞接觸，發(fā)揮藥效。而抗病毒有效的結果，則是減輕肝內(nèi)的炎癥，減少肝細胞的損傷，從而減少對肝星狀細胞的“旁分泌”激活。

◎常服“保肝護肝藥”能阻止肝硬化的發(fā)生嗎?

答：這里存在一個認識上的誤區(qū)，實際上，保肝藥的應用只是慢性肝病的輔助治療，而降酶藥的應用只是針對部分慢性肝病轉氨酶過度增高的應急措施，而并非是“治本”的常規(guī)方法，長期應用有時只會掩蓋真相，貽誤病情。因而，僅僅常服“保肝護肝藥”是不能阻止慢性肝病發(fā)展為肝硬化的！有效的控制慢性肝病發(fā)展為肝硬化的策略是針對病因的抗病毒治療與針對肝硬化的基礎病變-抗肝纖維化的治療相結合。

免疫調(diào)節(jié)治療

1. α-干擾素與聚乙二醇干擾素的抗病毒作用及不良反應

從乙型肝炎發(fā)病的本質(zhì)來說它是因病毒感染引起的機體免疫紊亂的疾病，所以免疫調(diào)節(jié)對乙肝的發(fā)病機制、治療、預后等貫穿始終，能夠引起的抗病毒藥物只有干擾素。因此，干擾素確切地說，它的機制就是既有抗病毒又有免疫調(diào)節(jié)的雙重作用。

◎α-干擾素

（1）α-干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用很強，能增強對病毒感染細胞的免疫殺傷活性。α-干擾素還能增強巨噬細胞的吞噬功能和細胞毒活性。臨床治療劑量為500萬單位，每周3次，療程4～6個月。持久療效為25%～40%。干擾素的不良反應發(fā)生率比較高，最常見的是發(fā)熱及流感樣綜合征，患者體重減輕、脫發(fā)、情緒激動，骨髓抑制致血細胞、血小板減少，輕度貧血，偶可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷，影響內(nèi)分泌系統(tǒng)功能，亦有產(chǎn)生干擾素抗體者。

（2）干擾素的常見不良反應及處理方法

①流感樣綜合征：患者發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身不適，肌痛、頭痛等，有時還可出現(xiàn)鼻塞、流涕、頭暈、尿急等，而以發(fā)熱最為常見。不論應用干擾素的途徑和劑量大小，患者均可有發(fā)熱，一般在第1次注射后2～6小時發(fā)生，體溫可升至38～40℃，6～12小時達到高峰，但24小時內(nèi)均能自然消退。若發(fā)熱不高，可不必做特殊處理，38℃者多喝開水，臥床休息，但若發(fā)熱較高甚或高熱者，則應給予物理降溫；亦可給布洛芬0.2克口服，消炎痛栓0.5～1枚直腸給藥，體溫便會很快下降。

②造血系統(tǒng)改變：抑制骨髓，降低外周血白細胞及血小板；白細胞減少通常發(fā)生于使用后數(shù)小時至數(shù)日。使用第1周，白細胞減少至40%～60%，而后趨于穩(wěn)定。停藥或間歇5天以上使用，白細胞可迅速恢復。主要是干擾素能可逆性地阻斷白細胞從骨髓釋放的緣故。長期應用可導致血色素性貧血，引起免疫介導的溶血性貧血和血小板減少，但極少見。通?？煽诜B(yǎng)血飲、復方阿膠漿等來糾正，亦可服利血生、鯊肝醇等藥以升高白細胞及血小板。

③消化系統(tǒng)反應：如食欲缺乏、味覺異常、惡心、嘔吐、泄瀉、腹脹等。藥量越大，癥狀越頻繁，但一般不需治療，較重者可對癥處理。嚴重者應考慮減量或停藥。

④皮膚反應：使用超過4個月者的最常見的不良反應是輕、中度脫發(fā)，偶有停藥后更嚴重者。斑丘疹多發(fā)生于軀干和四肢，但多為暫時性的；還可發(fā)生潛在特異性反應，表現(xiàn)為彌漫性紅斑及蕁麻疹等。輕度皮疹多呈自限性，不必處理；嚴重者應考慮停藥或減量，并給抗過敏治療。

⑤腎臟損害：最常見者為輕度蛋白尿，很少有大于每日0.1克的，亦不伴有血漿蛋白的減少。其他腎臟損害雖有報道但極少見。通常無須特殊處理，囑患者多喝開水即可。

⑥對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響：11-羥皮質(zhì)類固醇增加，雌激素水平下降，高密度脂蛋白降低，出現(xiàn)糖尿，偶見高血鉀、低血鈣等癥，還能提高血漿三酰甘油含量，但對膽固醇無影響。

⑦抗干擾素抗體的產(chǎn)生：部分患者治療初期甚至未應用干擾素時即出現(xiàn)抗干擾素抗體，影響治療效果。估計與個體差異有關，而與應用劑量、給藥途徑、時間長短及患者年齡無明顯關系。

⑧其他表現(xiàn)：可出現(xiàn)嗜睡、精神錯亂、周圍神經(jīng)感覺異常等神經(jīng)、精神癥狀，以及對心血管、骨髓系統(tǒng)的影響和對生長的抑制等。

◎聚乙二醇干擾素　聚乙二醇干擾素是相對于常規(guī)干擾素在藥動學和用藥頻次上有很大改進的一種干擾素，是通過最新科技在干擾素分子上安裝了一個無活性的PEG分子，這樣不僅使干擾素的分子量得到了增加，延緩了干擾素的吸收，而且PEG分子還可以保護干擾素與分解酶的直接接觸，降低其清除速度，這就像給超人穿了一件防護衣，不僅藥物濃度得以維持在一個平穩(wěn)水平，而且由于清除減慢，用藥的周期也得以大幅延長，血藥濃度維持在一個比較理想的水平，避免了普通干擾素用藥后的濃度的大幅波動，從而使治療的療效也得到大幅提高。而且由于用藥間期可以從每周3次延長到每周1次，患者的用藥依從性也可以得到明顯改善。由于在干擾素之外有了聚乙二醇的保護作用，減少了干擾素與免疫細胞的直接接觸，其免疫原性也得到了降低，不良反應因此也就更少。臨床研究結果表明聚乙二醇干擾素在治療慢性乙型肝炎方面顯示出了令人鼓舞的效果。

免疫治療是慢性乙肝治療的重要手段之一

針對慢性乙肝的免疫治療非常重要，乙肝的免疫治療應該是非常有前景的，目前的抗乙肝治療藥物主要分為兩大類，一類是核苷類似物，可以抑制病毒復制。另一類是干擾素，有直接的抗病毒作用，同時還有免疫調(diào)節(jié)作用。但無論是核苷類似物長期抗病毒治療還是固定療效的長效干擾素治療，都難以達到徹底清除病毒的目的。如何徹底清除或控制體內(nèi)的乙肝病毒，這就凸顯了免疫治療的重要性。最理想的方案可能是將藥物抗病毒治療與免疫治療有機地聯(lián)合起來，才能達到很好的控制病毒甚至是清除乙肝萬惡之源——cccDNA的作用。免疫治療包括兩方面的內(nèi)容，一是免疫調(diào)節(jié)，即用物理、化學和生物學手段調(diào)節(jié)機體的免疫功能，使原有的免疫功能增強或減弱；二是免疫重建，即將免疫功能正常個體的造血干細胞或淋巴細胞移植給患有免疫功能缺陷的個體，使后者的免疫功能正常全部或部分得到恢復。在《慢性乙型肝炎防治指南》中也明確指出“免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一”。

2. 胸腺激素類免疫調(diào)節(jié)藥

胸腺激素類制劑是自健康豬或小牛胸腺中提取的多肽物質(zhì)，能促使T淋巴細胞分化、增殖、提高細胞免疫功能的作用；還可激活自然殺傷細胞活性及促進與免疫相關的細胞因子如阿地白介素（又稱白細胞介素2）、α干擾素和γ干擾素等的產(chǎn)生。

◎胸腺肽α1　胸腺肽α1是胸腺肽中的高端產(chǎn)品，該藥物是由胸腺素組分5（TF-5）中分離純化出的一種小分子生物活性多肽，由28種氨基酸排列而成，是目前公認的特異性調(diào)節(jié)免疫失衡狀態(tài)，增強免疫力最有效的免疫分子，對治療慢性乙型肝炎有一定療效，多與其他抗病毒藥物聯(lián)合應用。治療慢性乙型肝炎的推薦劑量：每次1.6mg，每周2次，兩次相隔3～4天。連續(xù)給藥6個月（共52針），用藥期間不應間斷。

其免疫學活性可概括為：

增強機體特異T細胞免疫儲備能力：如果把特異性T細胞免疫作為人體抵御外來入侵的“特種部隊”，那么胸腺肽α1是用來組建數(shù)量充足的“特種部隊”，只有保證特種部隊即T細胞有充足的數(shù)量，才能在病毒、腫瘤入侵時產(chǎn)生特異、高效的清除作用。胸腺肽α1的作用靶點之一正是在于T細胞的成熟過程。

調(diào)動特異性細胞免疫、體液免疫，增強巨噬細胞功能，清除抗原病毒——增強“特種部隊”的殺敵戰(zhàn)斗力，增強正規(guī)部隊的作戰(zhàn)能力，抵御外敵入侵。最終目的為促進特異性細胞免疫及體液免疫過程，使免疫系統(tǒng)有效抑制并清除外來病原體。

恢復低下、受損的細胞免疫、體液免疫功能——補充“特種部隊”不足的兵力，并增強其作戰(zhàn)能力?；謴蜋C體特異性免疫能力，特別是細胞免疫；提高非特異性免疫，調(diào)動機體的免疫抗感染能力，預防和治療嚴重感染。

◎胸腺肽　胸腺肽是胸腺產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì)和多肽激素，是一種生物反應調(diào)節(jié)因子，能促進淋巴細胞成熟，調(diào)節(jié)和增強人體免疫機制。胸腺肽制劑在我國臨床應用已有20多年的歷史，主要成分為健康小牛等動物的胸腺組織提取物。但由于各種制劑的生產(chǎn)工藝，標準不同，產(chǎn)品質(zhì)量及臨床療效也有較大的差異。

◎胸腺五肽　胸腺五肽（TP-5）由精氨酸、賴氨酸、天冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸五種氨基酸組成，是胸腺分泌物的一種胸腺生成素Ⅱ的有效部分。胸腺生成素Ⅱ是從胸腺激素中分離出來的單一多肽化合物，由49個氨基酸組成，而其中由5個氨基酸組成的肽鏈片段，卻有著與胸腺生成素Ⅱ相同的全部生理功能，所以就把這個五肽片段稱為胸腺五肽。目前我國的胸腺五肽制劑是以氨基酸為原料，通過高科技手段人工合成的化合物，結構明確，純度高。

3. 左旋咪唑

左旋咪唑是一種有效的免疫調(diào)節(jié)藥。近年來用于臨床上的左旋咪唑涂布藥，可外涂于皮膚表面，涂抹72小時后，藥物吸收率在90%以上，具有提高細胞免疫和體液免疫功能，劑量為5毫升，外涂軀干及四肢皮膚表面，保持24小時不洗去，每周2～3次，療程為6個月。有研究證實，左旋咪唑聯(lián)合乙型肝炎疫苗對慢性乙型肝炎患者和乙型肝炎病毒攜帶者具有治療作用，且沒有明顯不良反應。

4. 豬苓多糖合用乙肝疫苗

豬苓多糖是從中藥豬苓中提取的多糖，是一種有效的免疫增強藥。可提高細胞免疫和增強巨噬細胞功能。應用豬苓多糖合用乙肝疫苗治療慢性乙型肝炎能夠取得一定的療效。劑量及用法為：豬苓多糖40mg，肌內(nèi)注射，每日1次，連續(xù)注射20天，停藥10天，共1個月為1次，重復3次，3個月為1個療程；乙肝疫苗30μg（基因工程疫苗為15μg），皮下注射，每2 周1次，3個月為1個療程。一般無明顯不良反應。少數(shù)病人在注射局部有輕微疼痛。但由于豬苓多糖為一混合多糖體，有效成分尚未確定，影響質(zhì)控。而不同制劑所含有效成分不同，嚴重影響療效的穩(wěn)定。

5. 雙嘧達莫合用卡介苗

雙嘧達莫（又稱潘生?。┛梢栽谌梭w誘生干擾互助，發(fā)揮抗病毒及免疫調(diào)節(jié)作用。治療方法為潘生丁25mg口服，每日3次，同時于前臂三角肌皮內(nèi)注射卡介苗0.1ml，每月1次，療程為6個月。注射前須作結核菌素試驗，用1∶2 000結核菌素5單位。如皮試結果為陰性或硬結19mm者，可以注射卡介苗，口服潘生丁可引起頭暈、面部潮紅及灼熱感，但本療法價格低廉，對慢性乙型肝炎有一定療效。

6. 免疫核糖核酸

是一種免疫增強藥，用于慢性乙型肝炎的輔助治療，可使部分細胞免疫功能低下的患者恢復正常，臨床適應證與轉移因子相似。治療慢性肝炎方法：每周注射1次，每次1支（3mg）；療程一般為4～6個月。6個月以上者改為2周注射1次，最長為1年。一般無明顯不良反應，少數(shù)患者有畏寒、發(fā)熱、皮疹等。提示：免疫核糖核酸仍缺乏嚴格、科學的臨床研究資料，尚難肯定其療效。

7. 轉移因子

轉移因子是從健康人白細胞中提取制得的一種多核苷酸和多肽小分子物質(zhì)，為細胞免疫促進藥。具有能獲得特異和非特異的細胞免疫功能，并能促進釋放干擾素。劑量為2～4ml，皮下或淋巴結周圍注射，每周1～2次，療程2～3個月。不良反應有畏寒、發(fā)熱、全身不適、皮疹和皮膚瘙癢等。

8. DNA疫苗

資料顯示，乙型肝炎DNA疫苗曾引起廣泛關注，有研究人員曾先后于小鼠、轉基因鼠及北京鴨進行試驗，證明DNA疫苗有較強的細胞免疫反應及抗體應答；然而，在隨后的I期臨床試驗中對于DNA疫苗的報道較少。

9. 治療性疫苗

傳統(tǒng)的疫苗設計一般是將病原體殺死、減毒或取其中一部分亞單位，注入健康的人體內(nèi)，以激活人體內(nèi)正常的免疫功能，從而達到預防的效果。但對于已經(jīng)感染的病人，傳統(tǒng)的疫苗一般不起任何作用。治療性疫苗可使機體產(chǎn)生免疫應答或克服免疫耐受狀態(tài)。現(xiàn)有治療慢性乙肝的抗病毒藥對慢性乙肝病毒攜帶者療效不佳，其主要原因是這些抗病毒藥可以抑制乙肝病毒復制，但不能清除乙肝病毒；對機體的免疫耐受狀態(tài)的逆轉沒有肯定的作用。從發(fā)展趨勢來看，乙肝病毒治療性疫苗將成為21世紀對慢性乙肝病毒感染特別是慢性乙肝病毒攜帶者治療研究領域的熱點，它與現(xiàn)有抗乙肝病毒藥物的聯(lián)合應用，成為一種新的治療方法。目前，科技部通報的兩個治療性乙肝疫苗研究項目，兩者的設計思路并不相同，一個是利用一種合成肽將侵入體內(nèi)的乙肝病毒“當場擊斃”，另一個則是一種抗原-抗體復合型疫苗，目的是激活人體的免疫應答，對病毒“實施拘押”，兩者都是讓病毒無法繼續(xù)為害。

此前，國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）已經(jīng)批準的抗病毒藥物都無法勝任“清道夫”的角色——將乙肝病毒從患者體內(nèi)徹底清除。病毒在肝內(nèi)持續(xù)復制，肝細胞的傷害就會持續(xù)發(fā)生。因此，科學家將希望重新寄托于人體自身的免疫力，力圖通過激發(fā)患者體內(nèi)的免疫應答來消除乙肝病毒，治療性乙肝疫苗就是基于這種基本設想來研發(fā)的，目前正在臨床試驗階段。

目前認為，免疫治療尚不是十分完善，不少免疫調(diào)節(jié)藥對慢性乙型肝炎的療效有待進一步驗證及提高。主要是由于人體免疫機制十分復雜，包括天然免疫和獲得性免疫，是一張非常復雜的免疫網(wǎng)絡，具體的調(diào)節(jié)機制尚未闡明，因此免疫調(diào)節(jié)藥作用的確切機制還不清楚。目前檢查免疫功能的方法尚不完備和可靠，不能確切反映人體的免疫狀態(tài)，使免疫調(diào)節(jié)藥的治療缺乏針對性和有效的免疫學標志。

案例

自己開公司的王總曾經(jīng)因為乙肝病毒復制活躍、肝功轉氨酶升高5倍，服用拉米夫定治療2年多，出現(xiàn)e抗原轉陰、e抗體產(chǎn)生，并且血液里測不到乙肝病毒，肝功能一直保持正常，但是1年前總感覺到疲乏、易感冒，到醫(yī)院就診，醫(yī)生建議注射α1胸腺肽，王總堅持注射6個月后，身體狀況明顯好轉，最近連續(xù)出差也沒有感到勞累，一直未出現(xiàn)頻繁感冒的現(xiàn)象。

點評

醫(yī)生建議王總應用了免疫調(diào)節(jié)治療，增強和恢復了機體特異性免疫能力，特別是細胞免疫；提高非特異性免疫，調(diào)動機體的免疫抗感染能力。

10. 熱點問題解答

◎使用聚乙二醇干擾素有什么禁忌嗎?

答：有的。禁用于已知對α-干擾素、聚乙二醇或?qū)θ魏纬煞诌^敏的患者；有精神病、自身免疫性疾病、糖尿病、甲狀腺功能異常、心肺腎功能不良、銀屑?。ㄅＦぐ_）、眼底病變患者要慎用干擾素。

◎免疫調(diào)節(jié)治療在治療乙型肝炎中的地位如何?

答：免疫耐受是造成慢性乙肝病毒攜帶者呈持續(xù)病毒感染狀態(tài)的主要原因之一，也是治療上最難解決的問題?，F(xiàn)有治療慢性乙肝的抗病毒藥對慢性乙肝病毒攜帶者療效不佳，其主要原因是這些抗病毒藥可以抑制乙肝病毒復制，但不能清除乙肝病毒；對機體的免疫耐受狀態(tài)的逆轉沒有肯定的作用。

從發(fā)展趨勢來看，從免疫調(diào)節(jié)入手，特別是乙肝病毒治療性疫苗將成為21世紀對慢性乙肝病毒感染特別是慢性乙肝病毒攜帶者治療研究領域的熱點，它與現(xiàn)有抗乙肝病毒藥物的聯(lián)合應用，將成為一種新的治療方法。

◎治療性乙肝疫苗是否適用于臨床?

答：治療性乙肝疫苗目前引起廣泛注意，是因為它跟以往的抗病毒藥物不同，能夠“喚醒”乙肝病毒攜帶者體內(nèi)的免疫細胞，從而為殺滅乙肝病毒創(chuàng)造條件，而且它適用于所有的乙肝病毒攜帶者。通常，疫苗是起預防作用的，治療性疫苗很少見，現(xiàn)在只知道治療性乙肝疫苗對外稱能喚醒攜帶者體內(nèi)免疫細胞，但以何種途徑、什么方式喚醒，是利用一種合成肽將侵入體內(nèi)的乙肝病毒“當場擊斃”還是利用一種抗原抗體復合型疫苗激活人體的免疫應答，目前都沒有十分明確的答案，因此人們要想真正體驗到這種治療效果，還需要耐心等待和經(jīng)過時間驗證。目前來說，符合抗病毒指征的病人堅持服用抗病毒藥物依然是最佳選擇。

◎胸腺五肽、胸腺肽α1與胸腺肽注射劑的區(qū)別?

答：胸腺肽、胸腺五肽、胸腺肽α1都是胸腺激素類的免疫調(diào)節(jié)藥，具有調(diào)節(jié)T淋巴細胞發(fā)育、分化和成熟的作用，同時能修復受損的T淋巴細胞，在人體免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用。胸腺肽是動物胸腺提取物，含有各種胸腺激素，而胸腺五肽是胸腺生成素的活性中心，由5個氨基酸構成。它的免疫學活性優(yōu)于胸腺肽。胸腺肽α1是人體胸腺激素中重要的活性組分，由人工合成，有效成分確切，能特異性調(diào)節(jié)免疫失衡狀態(tài)，增強免疫力，無須皮試。

◎乙肝表面抗原陽性轉變?yōu)殛幮缘膯栴}?

答：這似乎是患者和醫(yī)生都夢寐以求的結果。但是首先需要了解的是，在成人感染乙肝病毒時，大多是急性乙肝過程，是自愈的過程，這種情況下，血清乙肝表面抗原陽性轉變?yōu)殛幮允呛茏匀坏?。許多口口相傳所謂乙肝治愈“陽轉陰”的奇跡也常常是這種本來就會自然轉換的例子。而且，即便排除急性乙肝感染后，表面抗原轉陰在慢性乙肝患者和攜帶者中同樣可以是自然發(fā)生的，只是這個概率極低。曾有報道稱我國乙肝病毒攜帶者血清表面抗原年自然陰轉率為0.58%。而所謂“乙肝表面抗原陽轉陰”包治包好，就目前的治療水平，哪怕是國際最先進水平，都是不可能的。所以碰到自稱能夠包治，包括那些自稱有很大機會“表面抗原陽轉陰”的方法都是有意或無意的欺騙。即便是最令人興奮的文獻（有臨床數(shù)據(jù)作為真實客觀依據(jù)）都不敢說某種治療方案年轉陰率是超過5%的（甚至更低）。

◎乙肝e抗原陽性轉變?yōu)殛幮缘膯栴}?

答：“血清乙肝e抗原陽性轉變?yōu)殛幮浴蓖瑯右智宄ο?。在急性感染時，它轉換的情況類似于血清乙肝表面抗原的情況。在這里，我們討論的是慢性乙肝病毒感染者。他們發(fā)生HBeAg/HBeAb血清學轉換，通常表示病毒由復制活躍（高傳染性）轉變?yōu)閺椭旗o止（低或無傳染性），由病變活動、病情反復逐漸趨于穩(wěn)定和靜息，此時血清HBVDNA一般呈陰性，該類患者稱為HBsAg攜帶者。在HBeAg陽性患者的抗病毒治療過程中，出現(xiàn)HBeAg血清轉換亦是判斷抗病毒藥物療效和療程的重要指標。這些是值得高興的“陽轉陰”。但是，有部分病人的“陽轉陰”則并不值得高興。這些人的乙肝病毒由于出現(xiàn)前C區(qū)變異，變異后不能合成完整的前核蛋白，導致血中檢測不到HBeAg，但不影響核殼蛋白（核心抗原）的合成，因此病毒仍可大量復制，稱為HBeAg陰性的慢性乙型肝炎。該類病人一般病情較重，容易進展為肝硬化、肝癌，且抗病毒療程更長，療效更差。

◎血清乙肝病毒陽性轉變?yōu)殛幮缘膯栴}?

答：“血清乙肝病毒陽性轉變?yōu)殛幮浴?，嚴格來講，其實是不可以這樣說的，因為就目前國際最先進的檢測水平，病毒檢測不到也只是說明病毒的量低于檢測下限，而無法確切知道是完全沒有病毒還是有非常低的病毒量。因此，除了依然要強調(diào)急性感染的自愈情況外，需要說明的是由于檢測方法的限制，HBV-DNA轉“陰”（檢測不到）也不能絕對說明感染已經(jīng)不存在或是治愈了，查不到病毒有可能是由于現(xiàn)有儀器水平不能測到更精確的程度。就慢性乙肝的自然病程而言，病毒量轉變?yōu)殛幮钥梢允锹砸腋胃腥镜牡谌A段為低水平或無復制階段。在慢性乙肝抗病毒治療中，血清乙肝病毒陽性轉變?yōu)椤瓣幮浴笔鞘紫刃枰_到的目標，這并不難達到，更不是可遇不可求的目標。

其他“陽轉陰”，比如HBcAb的“陽轉陰”，意義又是不同。HBcAb的免疫球蛋白有IgM和IgG兩種類型，其中HBcAb-IgM是病毒復制的指標，見于急性乙型肝炎或者慢性感染急性發(fā)作期。HbcAb-IgG即便在感染康復后也可持續(xù)8～10年或更長，它在一般情況下多表示人體對乙肝病毒的免疫反應，與病毒復制及傳染性無明顯關系。換言之，HBcAb-IgM或IgG的“陽轉陰”都不需要過于關注。

我們回過來看我國慢性乙型肝炎防治指南中的治療目標：最大程度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝失代償、肝硬化、原發(fā)性肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間?？梢钥吹?，在目前治療條件下，乙肝病毒的抑制和消除是首先關注的，同時也是可以達到的，但是并沒有強調(diào)其他的“陽轉陰”。過于關注所謂的“乙肝陽轉陰”，再加上外界有意無意的誤導，患者也就會誤入歧途。因此，作為患者，到有資質(zhì)的?？崎T診診治和隨訪，要遠比一味追逐“陽轉陰”重要得多。

11. 具有免疫促進和免疫調(diào)節(jié)作用的中藥

淫羊藿：淫羊藿（別名：仙靈脾、羊藿葉、三枝九葉草、剛前、干雞筋、鐵菱角）為小檗科植物淫羊藿、箭葉淫羊藿、柔毛淫羊藿、巫山淫羊藿或朝鮮淫羊藿的干燥地上部分。其有效成分有淫羊藿黃酮和淫羊藿多糖。淫羊藿對巨噬細胞有調(diào)節(jié)作用。

牛膝：牛膝的別名：百倍、懷牛膝、雞膠骨。性味歸經(jīng)：平；苦、甘、酸；歸肝、腎經(jīng)。功能主治：補肝腎，強筋骨，逐瘀通經(jīng)，引血下行。用于腰膝酸痛，筋骨無力，經(jīng)閉瘢瘕，肝陽眩暈。禁忌：中氣下陷，脾虛泄瀉，下元不固，夢遺滑精，月經(jīng)過多及孕婦禁服。從中藥牛膝中分離得到的牛膝多糖是一種小分子量的多糖化合物，藥效學研究表明，牛膝多糖具有顯著的增強機體免疫功能的作用，它能夠升高血清溶血素和脾內(nèi)抗體形成細胞數(shù)，提高血清免疫球蛋白IgG的水平；能夠激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，激活巨噬細胞促腫瘤壞死因子和阿地白介素（白細胞介素-2）的生成；促進淋巴細胞的增殖，增強NK細胞（全稱自然殺傷靶細胞）和CTL細胞的活性（全稱細胞毒性T細胞）。牛膝多糖幾乎沒有毒性。

蜂膠：蜂膠是由蜜蜂采集樹脂中的特殊成分與唾液混合后在蜜蜂的喉嚨腺發(fā)酵而成的脂狀物質(zhì)。蜜蜂將蜂膠涂布于整個蜂巢，使陰暗潮濕的蜂巢呈現(xiàn)無菌狀態(tài)，花粉、蜂蜜、蜂王漿不會腐敗，故研究人員稱蜂膠是一種“天然抗生素”。同時科學家們還發(fā)現(xiàn)蜂膠內(nèi)含有豐富的對人體有著重要功能的生物性物質(zhì)，包括30多種黃酮類化合物，多種萜烯類、20多種氨基酸，多種維生素和活性酶類、34種人體必需微量元素以及多糖類，因此對人體有著很多有益的功效，可增強天然免疫力、活性細胞、去除毒素、抗炎、抗過敏、護肝、降糖、降脂、抗衰老、抑制腫瘤等。故蜂膠又有“健康保護神”，“蜂膠能治百病”等美譽。蜂膠是一種稀有的、珍貴的蜂產(chǎn)品，一般情況下，每群蜂每天只能生產(chǎn)0.2克左右蜂膠。蜂膠的基本組成成分是樹香脂復合物、多酚類物質(zhì)、多糖類物質(zhì)等。蜂膠中主要的具有保健作用的功效成分是黃酮類化合物，目前已經(jīng)分離確認的就有30多種，還有阿魏酸等10多種芳香酸、香豆酸苯乙酯等30多種芳香酯、當歸酸等30多種脂肪酸及其酯類化合物、賴氨酸等20多種氨基酸、沒藥醇等10多種萜烯類化合物、鋅等30多種礦物質(zhì)、維生素P等多種維生素、胰蛋白酶等多種活性酶。但人工合成的蜂膠，并沒有蜂膠的多種生物活性以及不可替代的保健功效。

蜂膠的主要功效成分是黃酮類化合物，黃酮是人體必需營養(yǎng)素之一，體內(nèi)不能合成，只能從飲食中攝取。對調(diào)節(jié)生理功能，提高生命運動質(zhì)量，具有極其重要的意義。國家衛(wèi)生部已經(jīng)正式批準蜂膠黃酮為保健食品功效成分。研究證實，黃酮能調(diào)節(jié)免疫功能，增強巨噬細胞吞噬能力和自然殺傷細胞活性，增加抗體產(chǎn)量，增強體液免疫和細胞免疫功能，提高抗病力與自愈力。降低血管的脆性與滲透性、改善血液循環(huán)狀態(tài)、凈化血液、降血壓、降血脂、降血糖、降膽固醇、降低血液黏稠度，抗動脈硬化和抗血栓形成。對飲食中的致癌物質(zhì)表現(xiàn)出很強的抗變異原性，抑制致癌物的代謝活性，調(diào)節(jié)細胞周期，促進腫瘤壞死因子的生成。能通過血腦屏障，抗氧化、清除自由基、延緩衰老、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能，對胸腺、胰腺、性腺、甲狀腺、腎上腺以及內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生有益的影響。促進組織再生、修復內(nèi)臟器官組織的病變損傷、利肝、利膽、利腎，并且可以中和不同途徑進入體內(nèi)的有害物質(zhì)。消炎、止癢、止痛、止血、防凍、防裂、防曬、營養(yǎng)保護肌膚。抗病原微生物、抗感染、抗?jié)?、抗痙攣、抗輻射、抗缺氧、抗疲勞等多種生理活性。

蜂膠中另一類重要成分是有機酸，如阿魏酸。阿魏酸是科學界公認的美容因子，能改善皮膚質(zhì)量，使其細膩、光澤、富有彈性，同時還有抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛、保肝、抗氧化、清除自由基、抗凝血、抗血栓形成、升白細胞、調(diào)節(jié)內(nèi)分泌等功能。

蜂膠中含有豐富的礦物質(zhì)，據(jù)測定有鈣、鎂、鉀、鈉、磷等常量元素和鐵、鋅、銅、錳等微量元素。礦物質(zhì)是人體細胞和器官組織的構成成分，是酶系統(tǒng)的重要組成部分和活化劑，具有調(diào)節(jié)和維持機體生理功能的作用。

蜂膠中還含有胰蛋白酶（維持胰臟正常功能）等多種活性酶和萜烯類物質(zhì)（抗癌），以及多種具有活性的酚類、醇類、醛類、多糖類（抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗腫瘤）等多種對人體有益的天然物質(zhì)。蜂膠免疫佐劑具有良好的免疫增強的作用，它能夠增強補體性和吞噬的能力，促進抗體的產(chǎn)生，提高機體的特異性和非特異性免疫力。

靈芝：是祖國中醫(yī)藥寶庫中的珍品，素有“仙草”之譽。古今藥理與臨床研究均證明，靈芝確有防病治病、延年益壽之功效。東漢時期的《神農(nóng)本草經(jīng)》、明代著名醫(yī)藥學家李時珍的《本草綱目》，都對靈芝的功效有詳細的極為肯定的 記載?，F(xiàn)代藥理學與臨床實踐進一步證實了靈芝的藥理作用，并證實靈芝多糖是靈芝扶正固本、滋補強壯、延年益壽的主要成分?，F(xiàn)在，靈芝作為藥物已正式被國家藥典收載，同時它又是國家批準的新資源食品，無不良反應，可以藥食兩用。

科學研究表明，靈芝的藥理成分非常豐富，其中有效成分可分為十大類，包括靈芝多糖、靈芝多肽、三萜類、16種氨基酸（其中含有七種人體必需氨基酸）、蛋白質(zhì)、甾類、甘露醇、香豆精苷、生物堿、有機酸（主含延胡索酸），以及微量元素鎘、磷、鐵、鈣、錳、鋅等。靈芝對人體具有雙向調(diào)節(jié)作用，所治病種涉及心腦血管、消化、神經(jīng)、內(nèi)分泌、呼吸、運動等各個系統(tǒng)，尤其對腫瘤、肝病變、失眠以及衰老的防治作用十分顯著。

靈芝的應用范圍非常廣泛。就中醫(yī)辨證看，由于本品入五臟，補益全身五臟之氣，所以無論心、肺、肝、脾、腎臟虛弱，均可服之。靈芝所治病種涉及呼吸、循環(huán)、消化、神經(jīng)、內(nèi)分泌及運動等各個系統(tǒng)；涵蓋內(nèi)、外、婦、兒、五官等各科疾病。其根本原因，就在于靈芝有扶正固本、增強免疫功能、提高機體抵抗力的巨大作用。它不同于一般藥物對某種疾病而起治療作用，亦不同于一般營養(yǎng)保健食品只對某一方面營養(yǎng)素的不足進行補充和強化，而是在整體上雙向調(diào)節(jié)人體機能的平衡，調(diào)動機體內(nèi)部的活力，調(diào)節(jié)人體新陳代謝的功能，提高自身免疫能力，促使全部的內(nèi)臟或器官功能正?；?。

我國研究者對靈芝多糖進行了較為系統(tǒng)和深入的研究，發(fā)現(xiàn)靈芝多糖不僅能增強正常小鼠的細胞免疫和體液免疫以及非特異性免疫反應，還能拮抗免疫抑制藥、抗腫瘤藥物、應激以及衰老所致的免疫功能低下的水平，使之恢復到正常的水平。靈芝多糖可以使得T淋巴細胞增多，加強網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的功能，明顯增強抗原結合的細胞數(shù)，可以升高正常者或者白細胞減少者的白細胞數(shù)。

枸杞子：枸杞子是一味常用的補肝益腎中藥，其色鮮紅，其味香甜?，F(xiàn)代醫(yī)學研究證實其含有甜菜鹼、多糖、粗脂肪、粗蛋白、胡蘿卜素、維生素A、維生素C、維生素B1、維生素B2以及鈣、磷、鐵、鋅、錳、亞油酸等營養(yǎng)成分，對造血功能有促進作用，還能抗衰老、抗突變、抗腫瘤、抗脂肪肝以及降低血糖等作用。性味與歸經(jīng)：甘，平。歸肝、腎經(jīng)。功能與主治：滋補肝腎，益精明目。用于虛勞精虧，腰膝酸痛，眩暈耳鳴，內(nèi)熱消渴，血虛萎黃，目昏不明。

其作用：

（1）對免疫功能的影響：有增強非特異性免疫功能的作用，小鼠灌服枸杞子水提取物或肌內(nèi)注射醇提取物和枸杞多糖，均有提高巨噬細胞的吞噬功能，增強血清溶菌酶的作用，提高血清中抗綿羊紅細胞抗體的效價，還能增加鼠脾中抗綿羊紅細胞的抗體形成細胞的數(shù)量。從生藥枸杞子中分離，純化到5個糖肽類化合物不同的枸杞糖肽，其免疫活性有的表現(xiàn)為細胞免疫功能強，有的表現(xiàn)為體液免疫功能強，有的還具有顯著的抗脂質(zhì)過氧化作用，抑制低密度脂蛋白的氧化。這些糖肽類化合物中不但整體分子具有免疫活性，而且分子中的多糖鏈也具有免疫活性，有的甚至比整體分子的作用還要強。

（2）延緩衰老作用：枸杞子提取液0.5mg/kg小鼠灌胃，共20天可明顯抑制肝脂質(zhì)過氧（LPo）生成，并使血中谷肽過氧化物酶（GSHPx）活力和紅細胞超氧化物歧化酶（SOD）活力提高；人體試驗顯示可明顯抑制血清LPo生成，使血中GSH-Px活力增高，但紅細胞SOD活力未見升高，提示枸杞子提取液具有延緩衰老的作用。

（3）抗肝損傷：甜菜堿鹽酸鹽能使大鼠血清和肝內(nèi)的磷脂明顯增加，對長期給予四氯化碳所致的大鼠磷脂下降以及膽固醇升高具有明顯的保護作用，水溶性提取物亦有類似作用，但稍弱。

（4）降血糖：枸杞子提取物可顯著而持久地降低大鼠血糖，增加糖耐量，并且毒性較小。另外，本品還有抗腫瘤、促進造血功能等作用。

紫雛菊：紫雛菊主要含有多糖以及糖蛋白，也有多種異丁酰胺類化合物。紫雛菊的多糖部分具有刺激巨噬細胞的吞噬功能；刺激T淋巴細胞增殖；并且能顯著增強體液免疫功能；VSV感染試驗表明具有較弱的干擾素作用，可以抑制病毒的生長。

豬苓：從豬苓中得到的多聚糖豬苓多糖可以增強單核巨噬細胞系統(tǒng)的吞噬功能?？梢栽鰪夿淋巴細胞對抗原刺激的反應使抗體形成細胞數(shù)的增加。高耀華觀察了豬苓多糖和抗乙肝免疫核糖核酸對乙肝病毒標志物的影響。結果發(fā)現(xiàn)：豬苓多糖組HBeAg和HBV-DNA的陰轉率是32.5，抗乙肝免疫核糖核酸組是35，兩組沒有顯著差異，都具有明顯的抗乙肝病毒的作用。

ASD系列：ASD系列是新型中草藥免疫佐劑，動物實驗表明，ASD系列能明顯增強乙型肝炎基因工程疫苗的免疫原性，其免疫佐劑效果明顯優(yōu)于鋁佐劑，同時可以增強細胞免疫功能，如誘導CTL、NK細胞活性，誘生白細胞介素-1、阿地白介素（白細胞介素-2）、腫瘤壞死因子、γ-干擾素等細胞因子，并且毒性低，穩(wěn)定性好。

茯苓：茯苓為常用中藥，《神農(nóng)本草經(jīng)》將其列為上品。據(jù)《本草綱目》載：茯苓“主治胸脅逆氣，憂恚驚邪恐悸，心下結痛，寒熱煩滿咳逆，口焦舌干，利小便。久服，安魂養(yǎng)神，不饑延年。”有人說它“通神而開心，調(diào)營而理衛(wèi)，上品仙藥也?！睗h代名醫(yī)張仲景創(chuàng)造了“茯苓四逆湯”、“五苓散”等40多個以茯苓為主的方子?？茖W地統(tǒng)計了我國中醫(yī)臨床上158個名方，233種藥材中，茯苓是運用最多的前5種藥物之一；統(tǒng)計中國、韓國、日本等國的中藥藥方，以使用的次數(shù)多少計算，茯苓排名第四，可以說中醫(yī)幾乎無藥不用茯苓。茯苓不同的部位有不同的作用。其主要有效成分包括：β-茯苓聚糖，四環(huán)三萜酸類化合物，其中包括茯苓酸、齒孔酸、塊苓酸、松苓酸等。此外尚含麥角甾醇、膽堿、腺嘌呤、卵磷脂等?，F(xiàn)代臨床證明，茯苓具有抗腫瘤、利尿、健脾、鎮(zhèn)靜、調(diào)節(jié)神經(jīng)、抑菌等作用。從多孔菌種茯苓中提取的多聚糖茯苓多糖，可以明顯增加小鼠腹腔滲出細胞的細胞毒作用，使巨噬細胞吞噬率和吞噬指數(shù)升高。

蘆薈：蘆薈屬于百合科植物，其提取物乙酰甘露糖作為馬立克病疫苗的佐劑，能增強免疫應答。蘆薈具有以下藥理作用：

（1）殺菌作用：蘆薈酊（aloetin）.是抗菌性很強的物質(zhì)，能殺滅真菌、霉菌、細菌、病毒等病菌，抑制和消滅病原體的發(fā)育繁殖，蘆薈抗菌殺菌的病菌類有：白喉桿菌、破傷風桿菌、肺炎菌、乳酸桿菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、黑死病菌、霍亂菌以及引發(fā)的中耳炎、膀胱炎、化膿癥、麻疹、狂犬病、小兒麻痹、流行性腦炎等 疾病的常見病菌。

（2）抗炎作用：蘆薈的緩基態(tài)酶與血管緊張來聯(lián)合可抵抗炎癥。尤其是蘆薈的多糖類可增強人體對疾病的抵抗力，治愈皮膚炎、慢性腎炎、膀胱炎、支氣管炎等慢性病癥。

（3）濕潤美容作用：蘆薈多糖和維生素對人體的皮膚有良好的營養(yǎng)、滋潤、增白作用。尤其是青春少女最煩惱的粉刺，蘆薈對消除粉刺有很好的效果。蘆薈大黃素等屬蒽醌甙物質(zhì)，這類物質(zhì)能使頭發(fā)柔軟而有光澤、輕松舒爽，并且具有去頭屑的作用。因此，蘆薈美容霜、蘆薈護膚霜、蘆薈染發(fā)膏等蘆薈化妝品占了歐洲化妝品市場的80%。

（4）健胃下泄作用：蘆薈中的蘆薈大黃素苷（aloin）、蘆薈大黃素（emodin）等有效成分起著增進食欲、大腸緩泄的作用。服用蘆薈，能強化胃功能，增強體質(zhì)，體質(zhì)衰弱而失去食欲的病?；颊?，服用蘆薈也能恢復食欲。健康的人，長期服用蘆薈和堅持蘆薈浴，不僅可以防治各種疾病，而且還能改善體質(zhì)，增強體力，保持精力旺盛。健康人體液呈弱堿性，過度勞累或生活緊張等原因會使體液變成酸性，易感染病毒，常用庫拉索蘆薈會使體液保持堿性，維持健康、不患感冒。蘆薈是古今中外治療便秘最有效的藥物，即使非常嚴重的便秘，服用蘆薈之后，也能在8～12小時內(nèi)通便，是因為蘆薈素成分增加大腸液的分泌，增加脂肪酶的活性，恢復失調(diào)的大腸自律神經(jīng)功能的緣故，并且，不會有任何不良反應或藥物的依賴性。

（5）強心活血作用：蘆薈中的異檸檬酸鈣等具有強心、促進血液循環(huán)、軟化硬化動脈、降低膽固醇含量、擴張毛細血管的作用，使血液循環(huán)暢通，減少膽固醇的值，減輕心臟負擔，使血壓保持正常，清除血液中的“毒素”。

（6）免疫和再生的作用：蘆薈素A、創(chuàng)傷激素和聚糖肽甘露（Ke-2）等具有抗病毒感染，促進傷口愈合復原的作用；有消炎殺菌、吸熱消腫、軟化皮膚、保持細胞活力的功能；凝膠多糖與愈傷酸聯(lián)合還具有愈合創(chuàng)傷活性，因此，它是一種治療外傷（出血性外傷、不出血性外傷）不留傷痕的理想藥品。

（7）免疫與抗腫瘤作用：蘆薈中的黏稠物質(zhì)多糖類具有提高免疫力和抑制、破壞異常細胞的生長的作用，從而達到抗癌目的。日本蘆薈研究專家添田百枝博士在《關于蘆薈的抗癌性研究》（1966年發(fā)表）的論文中指出：蘆薈中的有效成分能阻止癌細胞活動。日本蘆薈研究專家鈴木郁南博士《蘆薈素-A之抗腫瘤活動》的論文中提出了動物實驗的卓越療效。蘆薈中的高分子物質(zhì)——“蘆薈抗原”對于紅血球具有凝聚性質(zhì)，含有能與細胞膜起反應的物質(zhì)；蘆薈抗癌素-A具有強烈的生理活性，經(jīng)動物實驗確認它具有抗癌作用，能提高人體的抗癌免疫能力，增加自然殺傷靶細胞，殺死生物內(nèi)異常細胞——癌細胞等功效。用蘆薈治療癌癥的另一種理論是“自身治愈力”蘆薈具有增強人體的自身治愈能力，這個事實已經(jīng)被得到證明。

（8）解毒作用：蘆薈本身無毒無害無不良反應，不會產(chǎn)生抗體。蘆薈中的有效成分具有分解生物體內(nèi)有害物質(zhì)的作用，還能消除生物體外部侵入的毒素。放射線或核放射能治療癌癥過程中會引起的燒傷性皮膚潰瘍，有蘆薈治療不僅有解毒、消炎、再生新細胞的作用，還能增加因放射治療而減少的白血球。

（9）抗衰老作用：蘆薈中的黏液（mucin，就是蛋白質(zhì)），是以arboran A B\aloe mannan\aloetin等多糖類為核心成分，黏液類物質(zhì)是防止細胞老化和治療慢性過敏的重要成分。黏液素存在于人體的肌肉和胃腸黏膜等處，讓組織富有彈性，如果液素不足，肌肉和黏膜就會喪失了彈性而僵硬老化。構成人體的細胞，如果黏液素不足，細胞就會逐漸衰弱，失去防御病菌、病毒的能力。另外，黏液素還有壯身、強精作用。

（10）鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用：手指腫痛、牙痛而難以忍受時，在患部貼上蘆薈生葉，能消除疼痛，神經(jīng)痛、痛風、筋肉痛等，內(nèi)服加外用蘆薈，也有鎮(zhèn)痛效果。蘆薈還能預防和治療宿醉、暈車、暈船等。

（11）防曬作用：蘆薈中的天然蒽醌甙或蒽的衍生物，能吸收紫外線，防止皮膚紅、褐斑產(chǎn)生。

（12）防蟲、防腐作用：蘆薈汁液具有很好的消毒、防腐作用。夏天皮膚上涂上蘆薈汁，蚊子不咬。哥倫比亞人常給小孩腳上抹上蘆薈汁，以防止蟲害。蘆薈汁噴灑門窗和室內(nèi)，蒼蠅不入，傣族人就是用蘆薈汁防止蒼蠅進室內(nèi)的。

（13）防臭作用：蘆薈具有防止腳、口、腋等體臭的作用。很早以前，人們就用蘆薈來消除體臭。非洲剛果人打獵時，在身上抹上蘆薈汁，以免被動物聞到體臭。蘆薈的奇特功效引起了科學界，特別是醫(yī)學界的廣泛重視，尤其是以美國為代表的西方發(fā)達國家，投入了大量的人力、物力、財力研究開發(fā)應用蘆薈，因而形成了一股“蘆薈熱”。蘆薈發(fā)展非常迅速，開發(fā)成果利用顯著，經(jīng)濟效益巨大，其研究成果不僅用于醫(yī)療、美容、食品保健，而且還應用于染料、冶金、紡織、農(nóng)藥、畜牧等領域中。

雞骨草膠囊：雞骨草膠囊是根據(jù)民間驗方，經(jīng)過多年試制改進而成的。其成分是：三七、人工牛黃、豬膽汁、牛蛭、雞骨草、白芍、大棗、梔子、茵陳、枸杞子。雞骨草膠囊是中藥治療肝炎、膽囊炎的良藥。肝炎、膽囊炎屬于中醫(yī)學的黃疸脅痛范疇，主要是因濕熱阻滯、肝失疏泄所致。該方以雞骨草之甘涼，清熱解毒，舒肝散瘀為主藥，輔以茵陳清熱利濕，退黃，梔子清三焦實熱，瀉火除煩，清熱利濕，涼血解毒；三七活血止痛；牛黃開竅，既除病邪，又能消腫止痛。肝以柔為貴，故用白芍柔肝止痛，養(yǎng)血斂陰，平抑肝陽。治肝病當先實脾，為防攻伐太過，進一步損傷肝，以紅棗益氣健脾，緩和藥性；枸杞子養(yǎng)肝陰，豬膽汁苦寒，有清熱解毒潤燥之功效。以上五味為佐藥，全方相輔相成，共奏疏肝利膽，清熱解毒，消炎止痛之功。雞骨草膠囊對于慢性、遷延性肝炎以及早期肝硬化的有效率為77.5%；對于急性傳染性肝炎的有效率為92.3%；雞骨草膠囊對人體免疫功能有促進作用，并有增強T細胞功能的作用。

葫蘆素片：功能主治為解毒清熱，利濕退黃。用于濕熱毒盛所致遷延性肝炎、慢性肝炎及原發(fā)性肝癌的輔助治療。

黃芩甙：具有抗炎、抗變態(tài)反應的作用；保肝利膽的作用；降壓、利尿、鎮(zhèn)靜、解熱的作用；醛糖還原酶抑制的作用。臨床上用于傳染性肝炎、急性膽道感染、鉛中毒、清熱解毒、胸悶嘔惡、肺熱咳嗽、腫瘤瘡毒、胎動不安等。

青葉膽：來源為龍膽科植物美麗獐牙菜的全草。含黃酮甙、生物堿和香豆精。能顯著降低大白鼠四氯化碳中毒性肝炎引起的血清丙氨酸轉氨酶升高。對肝細胞有保護作用。功用主治：清肝膽濕熱，除胃中伏火。治療肝炎以及尿路感染。

案例患者，許某某，男性，29歲。1993年體檢發(fā)現(xiàn)“乙肝，小三陽”，肝功能正常。近期查：“乙肝，小三陽”、HBV-DNA 1.71×108copy/ml，肝功能（包括ALT、AST、SB）正常范圍，B超提示：慢性肝病表現(xiàn)。

初診：肝區(qū)脹痛，乏力，夜寐不寧，胃納尚平，二便調(diào)。舌質(zhì)偏紅、苔薄膩，脈細弦。中醫(yī)辨證屬肝郁脾虛、毒邪濕熱內(nèi)蘊，治以疏肝健脾、清熱解毒化濕，取柴胡疏肝散化裁。方擬：柴胡9g，枳殼6g，制香附9g，陳皮9g，丹參30g，郁金15g，玄胡12g，雞骨草30g，垂盆草30g，蛇舌草30g，龍葵30g，苦參30g，薏苡仁15，木香6g，黃連3g，竹葉3g，棗仁30g，杜仲9g，桑寄生9g，進14副，每日1劑，早晚溫服。

二診：肝區(qū)脹痛減輕，胃脘欠舒，大便不成形，余癥從前。治守前法，輔以和胃健脾。原方去杜仲、桑寄生、竹葉，加川楝子15g，炙雞內(nèi)金15g，生山楂15g，砂仁3g，姜半夏9g，肉豆蔻15g，烏藥15g，繼服藥3個月。

三診：肝區(qū)脹痛繼減，脘舒，乏力減，夜寐安，大便成形，舌脈從前。繼守前治法，擬前方去棗仁，加連翹9g，繼服藥2個月。

四診：肝區(qū)偶欠舒，舌脈從前，余無不適。繼守前治法，擬前方去砂仁，轉方后持續(xù)服藥6個月。復查肝功能保持正常，“乙肝，小三陽”、HBV-DNA（-）。

隨訪：一年后隨訪，患者訴勞累后稍乏力，余無明顯不適；查肝功能保持正常，“乙肝，小三陽”、HBV-DNA（-），B超示：肝區(qū)光點增粗。

點評

“肝為風木之臟，因有相火內(nèi)寄，體陰用陽，其性剛，主動，主升?！备尾匮B(yǎng)肝，使肝體柔和?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)疏·五臟苦欲補瀉論》又曰：“扶蘇條達，木之象也，升發(fā)開展，魂（肝）之用也。”肝主疏泄，以調(diào)暢氣機，通利氣血，促進脾胃開降等，故肝之為病，易阻遏肝氣，而失于疏泄。依據(jù)“肝喜條達而惡抑郁”的特性，王老師以為治療當順其性，因勢利導，采用疏肝之法。此例患者既往感受疫邪，伏于肝絡，阻遏肝氣，肝病傳脾，脾失健運，水濕中阻，故吾師辨為“肝郁脾虛，濕熱內(nèi)蘊”證，治以“疏肝健脾，清熱解毒化濕”，擬柴胡疏肝散化裁治之。以柴胡、香附、玄胡、枳殼等疏肝理氣，丹參、郁金、陳皮、木香、黃連、砂仁等疏肝活血、健脾和胃；且治療全程重視清熱解毒，取雞骨草、垂盆草、蛇舌草、龍葵、苦參、虎杖、連翹、米仁等清熱解毒、化濕為主治療，藥后臨床癥狀明顯改善、消失；肝功能保持正常，“乙肝，小三陽”、HBV-DNA（-），抗乙肝病毒治療顯效。

12. 熱點問題解答

◎中藥治療乙型肝炎的療效如何?

答：2005年底公布的《慢性乙型肝炎防治指南》中確定慢性乙肝的總體治療目標是：最大程度地長期抑制或消除HBV，以減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩疾病進展，減少和防止肝失代償、肝硬化、原發(fā)性肝癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而延長存活時間和改善生活質(zhì)量。因此，慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝抗炎、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應該進行規(guī)范的抗病毒治療。但是抗病毒治療有其一定的局限性，對于那些暫時沒有抗病毒治療指征的慢性乙型肝炎病人需要有其他的治療方法。因此，慢性乙型肝炎的治療是在抗病毒治療的基礎上進行的綜合治療。主要包括：抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)治療、中醫(yī)中藥治療、“保肝”藥物對癥治療、心理治療等。因此，中醫(yī)中藥治療是慢性乙型肝炎綜合治療的一部分。我們不能單純地說中醫(yī)中藥究竟是有效還是無效，只有將其放在綜合治療的大環(huán)境之中，與其他治療形成互補，方能顯現(xiàn)出中醫(yī)中藥治療的優(yōu)勢來。單純的中醫(yī)中藥本身不具有抑制病毒HBV-DNA等抗病毒的作用，因此不能作為抗病毒治療的主流藥物，但是中藥大多兼具保肝、免疫調(diào)節(jié)、抗肝纖維化和抗病毒等多種功能，更重視機體的整體功能狀態(tài)的調(diào)節(jié)，與其他治療配合使用可以提高療效，減輕不良反應，若應用得當，可使患者受益。但是同時需要指出的是，中藥并非都無不良反應，相反某些中藥，甚至是具有保肝作用的中草藥本身就有較嚴重的不良反應。因此，中醫(yī)中藥的使用必須在有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生的指導下使用，不可輕信所謂“偏方”“驗方”，造成不必要的損害。

◎中藥治療乙型肝炎的方法有哪些?

答：乙型肝炎的中藥治療包括以下幾種方法：

（1）清肝利濕促進黃疸消退。

（2）活血化瘀改善肝微循環(huán)。

（3）調(diào)理氣血調(diào)動全身免疫機能。

（4）健脾益腎改善肝炎的臨床癥狀。

（5）滋陰、補氣，治療各種并發(fā)癥。

◎為什么沒有將中藥寫進《慢性乙型肝炎防治指南》中?

答：中醫(yī)是我們中華民族的國粹，中醫(yī)的一些理念是跟中華民族的文化是相關的，所以很多人非常認可中醫(yī)的概念，我們在乙型肝炎指南當中也講到了中藥的作用，但是我們現(xiàn)在講的是西醫(yī)學，特別是講循證醫(yī)學，是要考察這些藥物對病人治療過程中某些生化學、病毒學、免疫學以及組織學指標的改變來進行評估的，是要以全球多中心的隨機、雙盲、對照的臨床試驗結果為依據(jù)的。非常遺憾的是到目前為止很少有明確的中藥經(jīng)過很嚴格的隨機臨床實驗來證明有明確的抗病毒治療的作用，因此我們在抗病毒治療藥物里面是沒有把某個中藥放進去的，但是我們相信中藥在發(fā)展，將來可能研究出來或者證實到某個中藥在隨機臨床實驗過程中是有效的，我們相信《指南》里面也會寫進去，也會推薦給大家用，但是現(xiàn)在還沒有推薦可以用的中藥。

◎有些病人用中藥治療后取得了非常好的效果，甚至出現(xiàn)了HBVDNA的轉陰，這又如何解釋?

答：醫(yī)學是一門科學，必須經(jīng)過嚴格的循證醫(yī)學論證才會證明有效。我們在臨床上是隨機選出病人，如果某個藥或者某個中藥對這個病人是有效的，又不能證明對其他的病人有效，我們就不能說這個藥物是有效的，只能說這個藥物對某些人有效。我們希望特殊例子推廣到一般的例子是應該要做被醫(yī)學界認可的循證醫(yī)學證據(jù)的研究。

◎中西醫(yī)結合治療慢性乙型肝炎有什么樣的優(yōu)勢?

答：中西醫(yī)結合治療，并不是單純的中藥加西藥。中西醫(yī)結合是祖國傳統(tǒng)醫(yī)學和現(xiàn)代醫(yī)學兩種不同理論體系的有機結合。中醫(yī)學認為，人體是一個有機的整體，構成人體的各個組成部分之間，如氣、血、津液、臟腑、經(jīng)絡等組織器官，在結構上是不可分割的，在生理功能活動中是相互協(xié)調(diào)為用的，在病理變化中是相互影響的。同時又認為，人與自然之間也是一個整體，自然環(huán)境的變化對于人體的生理、病理均有一定的影響。因此，中醫(yī)治病具有兩個突出的特點，一是強調(diào)“因人、因時、因地”而治，有著針對性很強的個性化治療方案；二是強調(diào)辨證施治，這是中醫(yī)學診斷疾病和治療疾病的基本原則，即根據(jù)氣、血、陰、陽、虛、實、寒、熱等不同病理，進行綜合調(diào)理。

大量臨床證明，中西醫(yī)結合治療肝病有著非常明顯的優(yōu)勢，與單純的使用中醫(yī)或西醫(yī)治療相比，其優(yōu)勢主要表現(xiàn)為這樣幾個方面：

（1）兩種醫(yī)學理論有機融合，優(yōu)勢互補。實踐證明，單一藥物或單一治療手段療效非常有限，且很容易發(fā)生病毒變異耐藥，增加治療困難。中西醫(yī)結合綜合治療強調(diào)抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝護肝和抗纖維化的綜合性，通過特殊途徑和手段，將藥效和療效作用于不同的病毒復制靶位，并進行適當免疫調(diào)節(jié)，可清除病毒，打破免疫耐受，又可有效破壞病毒復制模板活性和復制能力，是取得顯著療效的關鍵。

（2）機體的全面調(diào)理與疾病的針對性治療雙管齊下。乙肝病毒感染會使人體處于對病毒無應答或低免疫應答的免疫耐受狀態(tài)，使病毒得不到清除并在體內(nèi)持續(xù)存在和復制。因此，進行機體的全面調(diào)理，打破免疫耐受，是乙肝治療中的難點和關鍵。中西醫(yī)結合綜合治療，實現(xiàn)了有效調(diào)節(jié)T淋巴細胞的生長與分化，激活產(chǎn)生淋巴因子的多種細胞因子，誘導出高水平抗乙肝抗體的明顯作用，從而顯著增大了治療效果。

（3）實現(xiàn)了治療手段的多樣化。中西醫(yī)結合綜合療法強調(diào)不同藥物不同手段的交替、連續(xù)和有序治療，如體外送藥、穴位送藥、腸道送藥以及利用生物信息肝病治療儀、結腸水療儀先進設備等。多樣化的治療手段，既可減少或避免對肝的損害，更可有效降低藥物毒性、提高藥效和防止病毒變異，保證了治療效果。

這些優(yōu)勢使肝病的治療收到了事半功倍的明顯效果。從大量臨床治療中體會到，中西醫(yī)結合治療肝病有著不可限量的發(fā)展前景，我們要進一步挖掘祖國醫(yī)學寶庫的精髓，在肝病治療領域把祖國醫(yī)學更加發(fā)揚光大。

心理調(diào)適

1. 心理因素對疾病的影響

◎疾病對人心理的影響　隨著現(xiàn)代醫(yī)學從單純的生物醫(yī)學模式向生物-心理-社會醫(yī)學模式的轉變，社會心理因素對疾病的發(fā)生、發(fā)展和預后的影響也越來越受到人們的重視。一旦罹患了病毒性肝炎以后，病人會因病情、臨床表現(xiàn)、所患肝炎的病原不同以及每個人的應激反應不同而表現(xiàn)出不同程度的情感障礙。同時，又由于普通肝炎病人缺乏知識，常會對肝病望而生畏，認為一旦得了肝炎，終身不能治愈，使病人產(chǎn)生恐懼、焦慮和自卑的心理，承受了巨大的精神壓力，加上病毒性肝炎前面有“傳染”二字在作祟，使得病人常常會感到有被隔離之苦，產(chǎn)生感情被剝奪、社會信息被剝奪、遭受歧視的感覺，感到孤獨和苦悶，因而病人渴望得到醫(yī)護人員的關懷、支持、幫助和指導，出現(xiàn)了強烈的被愛與歸屬感。

◎由于擔心變得性格內(nèi)向　慢性乙型肝炎病毒攜帶者和慢性乙型肝炎患者由于對自己身體狀況的擔心，往往存在有性格相對內(nèi)向、情緒較不穩(wěn)定、精神質(zhì)（倔犟性）更明顯，其心理健康程度比正常健康人群差，容易產(chǎn)生抑郁、焦慮、敵對等情緒，行為上比正常人更為偏執(zhí)。肝炎病人感染疾病時間久了，會出現(xiàn)各種心理障礙，主要表現(xiàn)有：憂郁與沮喪、焦慮與孤獨、緊張與脆弱、絕望與任性以及對疾病的過分參與。因此，作為醫(yī)務工作者，對于肝炎病人以上的種種心理障礙現(xiàn)象，要有充分的認識和了解，并且要引起足夠的重視，因人而異地做好病人的心理疏導工作。此外，目前社會上對乙型肝炎的不正當歧視，加重了乙型肝炎患者的自卑心理。因此，對于乙型肝炎病毒攜帶者，尤其是慢性乙型肝炎患者，心理治療就顯得非常重要。

◎情緒可影響機體康復　中醫(yī)講“怒傷肝”“思傷脾”。肝炎患者保持樂觀、平靜、健康的心情，是戰(zhàn)勝疾病的良方，這樣的例子枚不勝舉。暴怒和憂思過度會誘發(fā)或加重肝病，所以肝病患者遇事要調(diào)整好自己的心態(tài)，及時化解不良緒是非常重要的。

對于那些憂郁與沮喪的病人，醫(yī)護人員應當耐心地做好解釋工作，使他們知道，只要能及早診治，就可以延緩病情的發(fā)展，甚至能阻斷病情的發(fā)展，病情可以長期穩(wěn)定。此外，目前治療病毒性肝炎的有效藥物也逐漸增多。所以，得了慢性乙型肝炎并不等于患了不治之癥。對有焦慮與孤獨感強的病人，應請其家屬及好友進行積極的配合，醫(yī)護人員應鼓勵病人與自己的親人及朋友交談，使心理壓力得到緩解。醫(yī)務人員還可以有意識地安排一些心情開朗、對自己的病情能有正確認識，樂于助人的病人與有孤獨感的病人進行交流，有時病人之間的相互交流和幫助往往可以起到事半功倍的效果。對于那些精神緊張的和神經(jīng)脆弱的病人，醫(yī)護人員要千方百計地給予他們心理支持。首先，醫(yī)護人員應以端莊的儀表、嫻熟的技術和平易近人的工作作風在病人面前樹立起良好的形象，使病人擁有信賴感和安全感。同時對病人的緊張和脆弱要表示同情和理解，但更要指出的是這種緊張和脆弱是不利于疾病恢復的。此外，醫(yī)護人員對病人的提問及疑慮要進行耐心的解釋，以消除不必要的緊張情緒。對那些感到絕望的病人，要認真分析病情，對于那些病情不十分嚴重而思想負擔過重的病人，應客觀地指出病情的可逆性，以化解病人的緊張情緒。對那些病情確實很嚴重并且難以逆轉的病人如何進行心理疏導，仍然是一個有爭議的問題。我們認為，應當根據(jù)病人的心理素質(zhì)、文化程度以及家庭成員的態(tài)度等多方面進行綜合考慮，對某些病人可以透露或暗示其真實病情，但是同時應告知病人，醫(yī)護人員正在盡一切努力進行治療，以穩(wěn)定病人的情緒。對那些過分參與治療的病人，醫(yī)護人員首先要通過自己的表現(xiàn)在病人面前樹立起令人尊敬的和可以信賴的形象；其次要肯定病人關注和參與自身疾病的治療的出發(fā)點是好的，但是有些病人過度參與疾病的治療，甚至越俎代庖，不相信醫(yī)生，自以為是，自己給自己制定治療方案。實際上，病人對治療的參與主要是指病人應如實地向醫(yī)生反映病情以及自身的感受，也可以向醫(yī)生提出一些建議，但是病人所掌握的疾病知識畢竟是有限的，對病情的認識和理解缺乏一定的科學性，且急于求成，所制定的方案必然具有很大的片面性，因此，對于病人所患的疾病最終應由醫(yī)生綜合各方面的資料，制定出完整的治療方案。要使病人懂得，積極的動機未必帶來積極的效果，有了積極的動機加上科學的治療，就有可能取得良好的效果。

2. 急性乙型肝炎病人的心理調(diào)適

當病人出現(xiàn)食欲缺乏、惡心、嘔吐、乏力、尿黃等情況，醫(yī)生告訴患者得了急性肝炎時，部分病人可以表現(xiàn)出冷靜及積極的態(tài)度，但大部分病人會表現(xiàn)出焦慮、急躁、緊張不安，渴望獲得最佳治療的心情。他們對突如其來的“傳染性肝炎”的帽子感到非?？謶?，憂慮有加。住院之后，進入了病人角色，立即就會在心理上、行為上與原來環(huán)境中的人們劃上一道鴻溝。自我價值感喪失，感到自己成了可怕的傳染源，不敢理直氣壯地說出自己患了肝炎，而告訴別人自己得了膽道感染或者膽囊炎，害怕別人歧視和厭惡自己，又害怕失去周圍人們的友情和溫暖。甚至不敢到?？漆t(yī)院就診，使病情任意發(fā)展，喪失了很多次治療的機會。當一個人患了肝炎時，在單位里被打入“另冊”，普通員工和領導都對其另眼相看。該患者罹患肝炎的消息一經(jīng)傳開，便一發(fā)不可收拾。從此，單位里病人的桌子無人敢碰，電話沒人敢接。一個人的健康危機幾乎導致一個單位的恐慌，社會給了肝炎病人巨大的心理壓力。但是病人上述的心理狀況也會隨著病情的好轉而好轉，這種境遇性的反應往往是暫時的，情感障礙具有流動和變化的性質(zhì)，病人常會把恐懼的心境轉化為憤怒的情緒，然而憤怒的情緒又會加重病情。對急性肝炎病人，最好的疏導方法是通過交流，向病人傳遞肝炎方面的信息和專業(yè)知識，對病人作詳細的解釋，急性乙型肝炎病人只要心平氣和地接受治療并保持良好的休息，一般不會轉化成慢性，痊愈后，仍可以投入正常的工作和學習，生活質(zhì)量不受影響，保持樂觀、堅韌的精神，常會使治療順利。另外，對病人傾注愛的暖流，主動接近病人，縮小因病而造成的心理上的距離，使病人孤寂的心情有了依靠。熱愛病人、熱愛生命的心理，往往能使病人如釋重負而采用積極的心態(tài)去面對疾病，拂去病人心頭的陰影，而誘導其自身的激勵機制，緩解病人的緊張心理。

3. 慢性乙型肝炎病人的心理調(diào)適

有心理研究表明，慢性乙型肝炎患者具有以下一些心理特征：

①慢性乙型肝炎患者的行為類型與健康人比較有較多的不同，具有情緒不穩(wěn)定的特點。

②人際關系明顯具有敏感、抑郁、焦慮、恐怖和偏執(zhí)等方面的表現(xiàn)。

③慢性乙型肝炎生活事件的發(fā)生比例，工作勞累或緊張、工作規(guī)律變化、個人習慣改變、飲食習慣改變等明顯高于正常人。

這些提示我們在臨床工作中對慢性乙型肝炎患者進行軀體治療的同時，應注意病人的心理變化，加強心理方面的治療，以促進疾病的康復。慢性乙型肝炎病人具有病程長、恢復慢、機體健康狀況差的生理特點，加上有時治療不順利，病人會出現(xiàn)急躁、長時間的憂郁、焦慮、恐慌、情感反應異常等情況，諸如易激惹性、情感暴發(fā)、情感脆弱、意志薄弱、對日常治療中的問題十分敏感，尤其是醫(yī)護人員的語言和行為對病人的情緒影響很大。如有的醫(yī)生用手心托藥給病人，病人感到很不清潔、不舒服、不安全，可能會將藥物扔掉。當護士為病人打點滴時，護士對病人的提問不知所云，病人會感到不安全甚至感到恐懼和不安。如有的病人剛做完胃腸造影，醫(yī)生只簡單地說一句“你再做個胃鏡吧”而不作其他任何解釋，病人很可能會回到病房哭泣，以為自己得了胃癌，極大地影響了病人的情緒，整天郁郁寡歡、以淚洗面。情緒之間具有極大的相互感染的作用，如果病人每天都面對一個表情呆板、說話生硬、查房例行公事的醫(yī)生，會加重病人的焦慮、抑郁情感，若突然換一個責任心強、面帶微笑、有耐心的醫(yī)生，病人的心情就會一下子轉好。慢性肝炎病人往往住院時間長，容易對疾病的治愈失去信心，產(chǎn)生消極的、抑郁的心理，認為自己運氣不好，甚至懷疑自己出不了醫(yī)院了，一旦肝功能出現(xiàn)反復異常，病人就會心情焦躁，尤其是那些無法報銷的病人，認為只花錢，不掙錢，而產(chǎn)生失落和失望的心理，進而造成失眠，加重病情。綜上所述，每個人面臨的應激情境反應是不同的，每個人也都要承受應激時的反應。慢性肝炎病人的心理反應中，情感障礙特別突出。疏導情緒障礙需要醫(yī)護人員具有高素質(zhì)的服務，日常醫(yī)護人員的言行直接影響了病人的情緒，而惡劣的情緒會加重病人的不適，削弱病人的免疫機制。不良的情緒變化，如恐慌、憤怒、焦慮、憂傷都會刺激交感神經(jīng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸，使兒茶酚胺分泌增多，這些物質(zhì)對免疫功能都有抑制作用。正向的情緒對免疫功能有積極的影響，并對神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)，從而維持機體的穩(wěn)定狀態(tài)。而不良的情緒反應，可使機體出現(xiàn)生理功能的紊亂，如腸蠕動增快，腹瀉便秘等，使口服藥物不能在腸道很好地吸收。機體多個系統(tǒng)出現(xiàn)功能障礙，影響肝血流量，從而加重肝細胞的壞死，影響肝細胞的再生及肝的代償能力，影響肝病的恢復。護士的情緒對病人有著直接的影響，適當利用表情和積極的暗示、知識與信息的傳遞、熱情而含蓄的感情會使病人忘掉病痛，而引起病人心底強烈的體驗與共鳴。醫(yī)護人員在工作中，給病人一個微笑、一股力量、一種安全、一種自信、一種在應激下的適應狀態(tài)，讓病人感受到有一種高尚情感力量的支持，從而擺脫焦慮不安的束縛，保持良好的心態(tài)，更有利于疾病的恢復。

4. 肝硬化病人的心理調(diào)適

當臨床醫(yī)生根據(jù)病人的臨床表現(xiàn)、化驗結果以及B超的提示而確診病人已患肝硬化時，病人往往開始想否認這個事實，懷疑B超機器出了問題或者檢驗結果有誤。有的病人會產(chǎn)生絕望的情緒，尤其是中年人，不僅要面臨著忍受疾病的折磨，而且事業(yè)受挫，感情生活也出現(xiàn)了危機，悲觀失望之余，極容易接受消極的暗示。這時，最需要醫(yī)護人員及家屬的情感支持，切實幫助，特別希望醫(yī)護人員能幫他分析病情并且?guī)椭浠謴透喂δ埽释谌烁裆系玫阶鹬?。某些暴躁的病人常表現(xiàn)為不通情理，行為退化，執(zhí)拗。當遇到診療不周或者不能滿足其求治心切的心理需要時，常常會大發(fā)雷霆，擔心自己不久就轉為肝癌。聯(lián)想豐富，只要同病房、同室有病人病情惡化，就會聯(lián)想到那就是自己要走的路，而產(chǎn)生消極的情緒，使病情加重。表現(xiàn)憂傷者，覺得自己將不久于人世，害怕死亡的來臨。對自己家庭和孩子的眷戀，尤其對自己奮斗了幾十年的事業(yè)依戀難舍，感到無力與疾病抗爭。部分病人會有罪惡感，長期治療，親友為之解囊，并把全家拖得筋疲力盡，故采取絕食的辦法，消耗自己的體力。有的病人出現(xiàn)被動依賴的情緒，甚至主管醫(yī)生休息時，心里就會感到不安全，全身發(fā)抖，常有孤獨感和自憐感，此時的病人，非常希望得到醫(yī)護人員的關懷與溫暖，得到親友的體貼與愛護、支持與幫助。此時，醫(yī)護人員或者親朋好友若伸出仁愛之手，給予精神上的安慰，病人就有可能渡過難關，延緩病情的發(fā)展，若周圍的人神情冷漠、漠不關心，將極大地傷害病人的情緒，反而加重病情，即使使用各種藥物也無濟于事。

案例

一位年輕的女病人患慢性乙型肝炎3年，兩對半為“小三陽”，肝功能轉氨酶經(jīng)常波動在正常值與100U之間，精力體力尚好，能在機關上班。每當全心身投入工作，她就能忘卻煩惱。一旦觸景生情想起身患乙肝，想到那黃疸、腹水、肝癌的可怕結局時，她便心驚膽戰(zhàn)，坐臥不安，肝區(qū)隱痛、腹脹、乏力接踵而至，肝功能轉氨酶就升高。還有一位中年男病人患慢性乙型肝炎活動，凡認為有效的藥物沒少用，但黃疸始終難以減退，轉氨酶也高出正常值2～4倍，精力體力均很差。他“久病成醫(yī)”，深知乙型肝炎活動難以治療，對康復失去信心，一度陷入悲觀絕望之中。后來，朋友給他送來一則報道，說一位慢性重癥乙型肝炎的病人在多家醫(yī)院久治未愈，出院后靠信心和決心戰(zhàn)勝病魔，以及科學的動靜結合的自我康復方法，戰(zhàn)勝了死亡，重新獲得了健康。他讀了一遍又一遍，備受鼓舞。又經(jīng)心理醫(yī)生的心理治療，徹底從一蹶不振的消極等死狀態(tài)中解脫出來。在乙肝專家的具體指導下，他依靠食療、睡眠療法、臥床、醫(yī)療體操等方法，一切安排得合理、科學和適合自己。7個月后他的癥狀便明顯改善，黃疸消退；1年半后肝功能接近正常，晦暗的面孔變得有光澤了。盡管B超仍顯示他的脾有點大，肝仍有炎癥樣變化，但“e抗原”轉變成“e抗體”了，精力體力均還不錯，轉氨酶也恢復正常，他可以上班了。

點評乙型肝炎患者的心理問題很多是由于患者對乙肝的慢性化、肝硬化和肝癌的過分憂慮恐懼，加之來自社會、家庭、親朋好友的疏遠等壓力，使他們產(chǎn)生很大的心理負擔，一旦患上了乙肝，或查出兩對半有問題，便情緒低落，憂愁焦慮，并且有苦不敢對別人說，本來身體感覺還蠻好的也變得這兒也難受，那兒也不舒服。有人想快些讓病好了，輕信廣告，四處求醫(yī)，亂治療，亂用藥，不但療效不好，花費錢財，甚至越治越重，心理“包袱”越背越重，嚴重影響了康復。情緒影響肝功能，負性情緒會加劇乙型肝炎的慢性化和惡化，良好心態(tài)有利于病情從活動性病變向穩(wěn)定方向逆轉，這有很多可見到的事實。

乙型肝炎預后多良好，乙肝人群總感染率較高，這是一個不爭的事實，特別是隨著抗病毒治療的進展和保肝抗炎治療藥物的增多，重癥肝炎的生存率在提高，雖然乙肝表面抗原轉陰并非易事，但感染者也可望與病毒長期“和平共處”，可以照常工作和學習。由此看來，乙肝感染后大多數(shù)人預后良好，不應當悲觀，我們應當增強信心，有了信心就有了力量！

實踐證明，憂愁焦慮，乙肝難治，良好情緒能提高免疫力。我們在治療乙肝時，不僅應當避免濫用無可靠療效的藥物，而且應當在“善治者必先治其心”上多下一些工夫。尤其是久治不愈者都有自己的苦處，如何從這種“苦”中解脫出來，首先要改變思想認識，對疾病有認識，對自己有認識，讓自己的“心”積極起來，光明起來，好的心情勝過許多良藥。

5. 熱點問題解答

◎如何疏導肝炎病人的心理障礙?

答：肝炎病人在心理上有很多異常，不管是急性肝炎、慢性肝炎、還是肝硬化病人其情感障礙表現(xiàn)尤為突出，依病情、病程的長短不同，表現(xiàn)障礙的程度也不同。對情感障礙進行疏導，不是件容易的事，主要從以下幾方面進行疏導：

（1）語言交流：病人在患病的過程中太需要感情的交流。在交流過程中，幫助病人分析病情，以專業(yè)知識與通俗語言相結合的藝術，向病人傳遞專業(yè)知識和社會信息，給予積極的暗示。通過對病人各方面情況的分析，作出一些有根據(jù)的保證十分重要，絕不能一味滿足病人脆弱心理的需要，造成病人過高的奢望，一旦不能實現(xiàn)，病人的精神就會崩潰。如對于某些得知病情后，表現(xiàn)出恐懼、憤怒、焦慮、失望等多種情感障礙交織的病人，甚至采取非常消極方式，不吃不喝，造成神經(jīng)性厭食，出現(xiàn)乏力、貧血等癥狀者。面對這種認知障礙、情感障礙、移動障礙集于一身的狀況，我們首先應引導病人通過發(fā)泄內(nèi)心情感，釋放壓抑情緒，給予情感糾正，發(fā)揮自我調(diào)節(jié)和適應環(huán)境的潛在能力。同時給予理解和同情，和病人一起分析其病情，根據(jù)病情的輕、中、重度作出客觀的分析，讓患者了解自己的身體狀況，盡可能使其具有樂觀的情緒配合醫(yī)生的治療。與營養(yǎng)師、護士等共同努力，使病人盡可能恢復肝功能，并樹立長期治療的信心。

（2）提倡高尚的情愛觀：已婚夫婦應以病人身體健康為前提，肝硬化病人應克制性生活，家屬對病人應重視精神上的安慰，傳遞對病人的深情，盡自己最大努力給病人最大的幫助。

（3）放松療法：如配合氣功，漸進性地從頭至腳放松，使機體處于一種松弛反應狀態(tài)，產(chǎn)生輕松和安寧感。

（4）情感支持：這種病人由于與人群隔離所帶來的明顯孤獨感，但病人對生理、社會及精神的需要與健康人是同等的，醫(yī)護人員應竭力給予補償，并動員家庭的力量，提高病人的自信心，創(chuàng)造一個富有感情色彩、理解和同情的氣氛，以減輕焦慮，保持心情愉快。

（5）激發(fā)病人多種潛能：因病人暗示性強，給病人舉同種病治愈的例子，使病人看到自己的前景，調(diào)動病人自身的積極性，勇敢面對當前的困難，病人是有可塑性的，在調(diào)動內(nèi)因后，發(fā)揮病人生理的、心理的、信息的、專業(yè)知識的、有吸引力的、生命活力及創(chuàng)造性的潛能，促其病情緩解和改善。

（6）健康教育：病人常常缺乏有關的保健知識，應幫助病人學習這方面的有關知識，通過知識、態(tài)度、信念的改變，而改良病人及家庭成員的行為，目的是幫助病人擔負起自我保護的責任。

（7）音樂治療：和諧的音樂可以使人的神經(jīng)系統(tǒng)處于良好的工作狀態(tài)，繼而使人產(chǎn)生一種美的享受，精神上得到滿足，緩解因肝病引起的心理反應。

◎從中醫(yī)角度看情緒對肝的影響?

答：病人情緒的變化對肝功能的影響是肯定的。根據(jù)中醫(yī)學理論，七情，就是指喜、怒、憂、思、悲、恐、驚七種情志活動，中醫(yī)認為它是人體對外界環(huán)境的生理反應，一般情況下是不會直接致人生病的。但是，倘若情志活動劇烈、過度，超越人體能夠承受的限度，并持久不得平靜，就必然影響臟腑氣血功能，導致全身氣血紊亂。如《素問.舉痛論》說：“怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下，驚則氣亂，思則氣結”。又如“怒傷肝、喜傷心、思傷脾、憂傷肺、恐傷腎”等，都說明了七情的過度偏激對人體的氣血、臟腑均有一定的損害?！芭?，指人一旦遇到不順心的事情，或因事未遂，而出現(xiàn)的氣憤不平、怒氣勃發(fā)的現(xiàn)象。中醫(yī)講，肝氣宜條達舒暢，肝柔則血和，肝郁則氣逆。當人犯怒時，破壞了正常舒暢的心理環(huán)境，肝失條達，肝氣就會橫逆。故當生氣后，人們常感到脅痛或兩肋下發(fā)悶而不舒服；或不想吃飯、腹痛；甚至出現(xiàn)吐血等癥。中醫(yī)術語稱其為“肝氣橫逆，克犯脾土”。暴怒和憂思過度會誘發(fā)或加重肝病，所以肝病患者遇事要調(diào)整好自己的心態(tài)，及時化解不良情感的影響。

◎如何從自己不良的心理陰影中走出來?

答：什么是心理暗示?總想著自己是個病人，這病能好嗎?所以，乙肝病人首先要從自己不良的心理陰影中走出來才是重要的。臨床上發(fā)現(xiàn)，很多肝病患者，尤其是乙肝患者，都存在這樣或那樣的心理問題。心理障礙，已成為影響肝病患者康復的重要因素。在這類心理障礙中，有的患者總擔心自己疾病會惡化，擔心自己有一天會發(fā)展成為肝硬化和肝癌，從而寢食不安，惶惶不可終日；嚴重者甚至會出現(xiàn)“社交恐懼綜合征”，不敢交友、不敢去公共場合，把自己變成了一個“套中人”。換句話說，這不是一種心理暗示嗎，不良的心理嗎?即便吃再好的藥，病能好嗎?這樣非常不利于康復。乙肝病毒攜帶者中只有不足10%的人最終會演變成肝炎，肝炎患者中又有約20%的人會最終惡化成肝硬化、肝癌，但這個過程往往需要幾十年的時間。因此，患者或病毒攜帶者只要保持良好的心態(tài)和生活習慣，配合治療，絕大多數(shù)不會發(fā)展到這一地步。相反，如果一旦得了乙肝就憂心忡忡、惶惶不可終日，那么發(fā)生病情惡化的概率就非常大。得乙肝，只要密切隨訪、及時治療、注意休息，就可以將其危害性降低至最少。

◎心理干預治療對慢性乙型肝炎病人有效嗎?

答：由于慢性乙型肝炎具有傳染性、病程長、易反復等特點，有70%以上的患者不能以樂觀、平穩(wěn)的情緒面對疾病，其壓力來自于事業(yè)、家庭、社會及經(jīng)濟等各方面。致使患者出現(xiàn)焦慮、抑郁和悲觀等負性情緒以及嚴重的認知歪曲心理，使軀體和心理功能紊亂，并繼發(fā)一系列的精神和行為問題。這種不良情緒又與慢性乙型肝炎的發(fā)生、發(fā)展、預后和轉歸有密切的關系，如果不及時進行綜合心理干預，最終有可能使患者進入一個不可想象的地步和惡性循環(huán)當中，嚴重影響患者的生活質(zhì)量和疾病的治療效果。進行綜合心理干預是生物、心理、社會醫(yī)學模式等的綜合應用?；颊咚媾R的各種心理社會問題日益廣泛地受到重視，對其進行恰當?shù)男睦砀深A可以改變患者不正確的認知活動和情緒反應，恢復現(xiàn)實中的自我角色意識。有一項研究顯示：在心理干預前，有55.8%～57.5%的患者存在焦慮情緒，有48.8%～50.0%的患者存在抑郁情緒。心理干預后，觀察組焦慮、抑郁情緒的發(fā)生率分別下降到25.6% 和23.3%，而對照組不明顯。表明對慢性乙型肝炎患者進行綜合心理干預能較好地轉變認知、態(tài)度、信念，對應激的適應能力增強，減輕焦慮、抑郁情緒，心情平靜，使全身舒適，精力充沛，促進患者康復。綜上所述，對慢性乙型肝炎患者進行綜合心理干預，減輕焦慮、抑郁情緒有明顯的治療效果。在日常護理工作中，對患者實施護理干預，制定干預措施時，要因人、因時、因地而異，善于發(fā)現(xiàn)患者的不良心理反應及影響因素，建立良好的醫(yī)患和護患關系，做好衛(wèi)生宣傳教育，使患者掌握防治肝炎的知識和科學信息。用良好的語言誘導、肯定的語氣和恰當?shù)募记蓪颊哌M行綜合心理護理干預，減輕焦慮、抑郁情緒，正確面對現(xiàn)實，而且對于患者出院后繼續(xù)堅持長時期服藥、鞏固療效、降低或緩解疾病的復發(fā)率、定期來院隨訪有一定的積極作用。

◎很多病人對長期抗病毒治療出現(xiàn)了抵觸情緒，該怎么辦?

答：慢性乙型肝炎的抗病毒治療是近幾年來肝炎治療的一個巨大的進展。研究表明，自從慢性乙型肝炎患者進行了抗病毒治療以后，其發(fā)生肝功能失代償、肝硬化和肝細胞肝癌的發(fā)生率大大降低，延緩了疾病的進展，延長了病人的生命。但是抗病毒治療存在著長期治療的問題，治療終點尚不明確，并且核苷類藥物還存在著耐藥的問題。許多患者對于長期服藥的方案不能夠接受，認為一旦服藥，則終生不能斷藥，豈不是成了服用“鴉片”。實際上核苷類藥物的服用盡管時間很長，但是確實存在著治療終點的。根據(jù)2009年歐洲肝病年會的指南：當病人HBVDNA持續(xù)正常、轉氨酶持續(xù)正常、HbeAg轉成HbeAb持續(xù)1年以上時可以考慮停藥，但是最好的治療終點是達到表面抗原的血清學轉換，這需要相當長的時間。從以上可以看出，慢性乙型肝炎的抗病毒治療是一個長期的、馬拉松的過程。這就需要患者有一個良好的心態(tài)，接受這一治療方案。醫(yī)務工作者應當向病人耐心解釋抗病毒治療的必要性，讓病人知道如果不接受抗病毒治療所帶來的危害，增強抗病毒治療的信心，并且做好長期治療的準備，使他們認識到慢性肝炎是一種慢性疾病，目前尚沒有徹底根治的方法，但是只要堅持抗病毒治療，是有可能使病情保持長期穩(wěn)定的。病人只要具有了良好的心態(tài)，那么治療就成功了一半。