血管內(nèi)皮曾一度被認(rèn)為僅是血液和血管壁之間的一層屏障。目前已知內(nèi)皮合成并分泌血管活性物質(zhì)，其中最重要的是由Furchgott和Zawadski發(fā)現(xiàn)的EDRF。他們發(fā)現(xiàn)，通過EDRF的釋放，乙酰膽堿可使內(nèi)皮完整的血管產(chǎn)生劑量依賴性的擴張。后來的研究證實這種內(nèi)皮介導(dǎo)的EDRF是NO。NO是以L－精氨酸為原料，由NO合成酶合成的。許多藥物，包括乙酰膽堿、緩激肽、三磷酸腺苷、二磷酸腺苷、血栓素、血清素、組胺和P物質(zhì)，均可以促使功能完整的內(nèi)皮釋放NO，增加血流量和切應(yīng)力的生理刺激也可促進(jìn)NO釋放。很多研究證實了內(nèi)皮介導(dǎo)的NO在調(diào)節(jié)血管張力中的重要作用。隨著導(dǎo)管技術(shù)的應(yīng)用，研究人體冠狀動脈的血管運動成為可能。Ludmer等人首次證實了乙酰膽堿在冠狀動脈造影正常的患者可引起劑量依賴性的血管擴張，而在有動脈粥樣硬化的患者則引起血管收縮。隨后的研究通過使用L－精氨酸——NO通路抑制藥（亞甲藍(lán)、游離血色素和NG－單甲基－L－精氨酸）令人信服地證明了人體內(nèi)乙酰膽堿誘導(dǎo)的冠狀動脈血管擴張是由NO介導(dǎo)的。

已經(jīng)證實，動脈粥樣硬化或存在動脈粥樣硬化危險因素的患者冠狀動脈的內(nèi)皮依賴的血管擴張功能受損。由于給予硝酸甘油（一種直接作用于血管平滑肌的血管擴張藥）仍可使這些患者的冠狀動脈擴張，所以推斷乙酰膽堿所誘導(dǎo)的這種血管收縮是由于內(nèi)皮功能障礙和EDRF擴張血管的拮抗作用喪失所致。正常個體和動脈粥樣硬化患者對其他藥物（血清素、P物質(zhì)）和可增加交感神經(jīng)張力或血流的生理刺激（運動、起搏、精神緊張、冷加壓試驗）的冠狀動脈血管運動的反應(yīng)也不同。血管內(nèi)超聲研究顯示內(nèi)皮功能異常的出現(xiàn)早于可辨別的內(nèi)膜增厚，提示內(nèi)皮依賴的血管擴張功能的喪失可能是動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)。

冠狀動脈血流量測定技術(shù)的引進(jìn)使得研究冠狀動脈微循環(huán)成為可能。已經(jīng)證實，心外膜血管存在動脈粥樣硬化病變的患者的冠狀動脈阻力血管對各種內(nèi)皮依賴性的刺激的血流反應(yīng)減低。研究提示，心血管病危險因素可損害阻力血管的內(nèi)皮依賴的血管舒張功能，而動脈粥樣硬化病變不影響這些微血管，這提示內(nèi)皮功能障礙可發(fā)生在沒有粥樣硬化病變的血管并可促進(jìn)其發(fā)展。事實上，已有證據(jù)顯示在進(jìn)展性和分層的病變中內(nèi)皮依賴的血管舒張功能喪失。乙酰膽堿和血清素誘導(dǎo)的血管舒張的喪失早于血流介導(dǎo)的和冷加壓誘導(dǎo)的血管舒張喪失。乙酰膽堿誘導(dǎo)的血管舒張功能減弱提供了最早期的內(nèi)皮功能障礙的證據(jù)。

體內(nèi)試驗的強有力的證據(jù)表明，動脈粥樣硬化病變的各階段中阻力血管的內(nèi)皮功能均受到損害。這些證據(jù)提示，動脈粥樣硬化患者的內(nèi)皮功能障礙是一全身性的過程，而并不局限于出現(xiàn)粥樣硬化病變的血管。這一概念的確立使得用無創(chuàng)的方法在外周動脈評價內(nèi)皮功能成為一項有意義的檢查。