【概述】

微循環(huán)是全身血液循環(huán)的終端網(wǎng)絡(luò),是實(shí)現(xiàn)機(jī)體通過血液循環(huán)向組織器官進(jìn)行氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)供給、傳遞信號(hào)物質(zhì)、帶走代謝產(chǎn)物的場(chǎng)所。一般定義,微循環(huán)由直徑< 100um的微動(dòng)脈、微靜脈和毛細(xì)血管組成。目前臨床與試驗(yàn)研究共識(shí)性地集中在直徑<20μm的微血管,而真正進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所則在真毛細(xì)血管,直徑<10μm。大量研究證實(shí)微循環(huán)功能障礙在嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克的發(fā)生機(jī)制上起關(guān)鍵性作用,被稱為“膿毒癥的發(fā)動(dòng)機(jī)”。微循環(huán)功能障礙不僅成為危重病的預(yù)后指標(biāo),也很可能成為評(píng)價(jià)治療措施的指南。多個(gè)研究顯示,治療措施如果不能改善危重患者的微循環(huán)狀況,則患者的預(yù)后會(huì)很差。

【病理機(jī)制】

微循環(huán)血流灌注受循環(huán)壓力、微動(dòng)脈張力、血液流變狀態(tài)和毛細(xì)血管開放程度的影響。嚴(yán)重膿毒癥時(shí),炎癥介質(zhì)釋放、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、凝血異常、中性粒細(xì)胞扣押、微環(huán)境代謝及調(diào)控異常是微循環(huán)功能障礙的基本病理因素,而內(nèi)皮細(xì)胞則是其中的核心,通過一氧化氮的作用負(fù)責(zé)調(diào)控微血管血栓、促纖溶、白細(xì)胞黏附、微血管張力,通透性和微血流,所以一氧化氮似乎是其中的關(guān)鍵信號(hào)分子。

膿毒癥時(shí),在器官區(qū)域內(nèi),微循環(huán)功能障礙可主要表現(xiàn)為功能性毛細(xì)血管密度下降,微動(dòng)脈和微靜脈之間的分流增加,氧向組織細(xì)胞的彌散距離增加和微循環(huán)血流的不均一性增加。上述變化可以在全身血流動(dòng)力學(xué)還沒有出現(xiàn)異常的時(shí)候就發(fā)生,提示微循環(huán)功能障礙相對(duì)獨(dú)立于大循環(huán)的變化,是其自身微血管異常改變的結(jié)果。微循環(huán)的“衰竭”會(huì)明顯破壞氧輸送,導(dǎo)致組織缺氧,多臟器功能衰竭也就隨之發(fā)生。

膿毒癥時(shí)各主要臟器的微循環(huán)改變?cè)跁r(shí)相上也不盡一致。

【臨床治療共識(shí)】

1.改善微循環(huán)的時(shí)機(jī) 通過對(duì)抗微循環(huán)衰竭而改善組織灌注逐漸被認(rèn)可為膿毒癥復(fù)蘇治療的新策略,然而這種策略似乎只在膿毒癥復(fù)蘇早期有治療效果。有研究顯示,以改善微循環(huán)灌注指標(biāo)為目標(biāo)的復(fù)蘇治療在膿毒癥早期有效,微循環(huán)狀況會(huì)隨著大循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)的改善而改善,到了晚期大循環(huán)的改善并不能有效改善微循環(huán),治療也往往失敗,這可能與膿毒癥晚期線粒體窘迫綜合征起主導(dǎo)作用有關(guān)。因此,強(qiáng)調(diào)改善微循環(huán)應(yīng)在早期復(fù)蘇階段。

2.改善微循環(huán)的藥物 膿毒癥時(shí),在改善大循環(huán)和氧輸送的基礎(chǔ)上,能改善微循環(huán)的藥物最有可能通過以下途徑起效:①內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)劑;②開放低流速微循環(huán)單元的血管擴(kuò)張藥;③改善血液流變學(xué),如對(duì)抗血小板集聚和微血栓形成。

但是迄今為止,尚無一種藥物真正通過臨床驗(yàn)證證明能確實(shí)改善微循環(huán)。

有臨床研究顯示多巴酚丁胺能通過強(qiáng)心作用改善膿毒癥患者舌下黏膜微循環(huán),也有臨床和實(shí)驗(yàn)研究提示活化蛋白C通過抗血栓和促纖溶能改善微循環(huán)血流指標(biāo)。

最初認(rèn)為一氧化氮在膿毒癥中對(duì)機(jī)體是有害的,因?yàn)樯险{(diào)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)并松弛微血管張力會(huì)造成低血壓。然而,抑制一氧化氮合成酶雖然可以提升血壓,但是同時(shí)會(huì)惡化白細(xì)胞黏附、血小板聚集、微血栓形成和毛細(xì)血管通透性增加,從而惡化微循環(huán)灌注和組織氧輸送。一氧化氮在理論上對(duì)微循環(huán)是有益的,其可能的機(jī)制是:調(diào)節(jié)白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的交互作用;擴(kuò)張微血管。

有臨床研究提示靜脈滴注硝酸甘油(一氧化氮供體)能改善被破壞的舌下微循環(huán)血流。因?yàn)橄跛岣视挽o脈滴注有可能誘發(fā)或加重膿毒癥時(shí)候的低血壓狀態(tài),吸入性一氧化氮(INO)就成為一個(gè)熱門的候選制劑。

【救治難點(diǎn)與爭(zhēng)議】

盡管微循環(huán)功能障礙在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中起著極其重要的作用,但是如何在臨床上評(píng)價(jià)微循環(huán)狀態(tài)以及由此引發(fā)的如何“改善”微循環(huán)尚存在很大的不確定性和爭(zhēng)議。

難點(diǎn)一:微循環(huán)相對(duì)獨(dú)立于大循環(huán),而且在膿毒癥和多臟衰竭的發(fā)展過程中,微循環(huán)的變化先于大循環(huán)的變化,現(xiàn)有的反映系統(tǒng)性氧代謝變化的指標(biāo),如乳酸、混合靜脈血氧飽和度、氧輸送\氧消耗等,無法敏感地反映微循環(huán)的變化。近年來,顯微影像技術(shù)的進(jìn)步使得危重患者的床邊微循環(huán)狀況監(jiān)測(cè)成為可能,已進(jìn)入臨床研究的新技術(shù)包括活體視頻顯微鏡、毛細(xì)血管顯微鏡、激光多普勒、正交偏振光譜成像技術(shù)(OPS)、側(cè)流暗視野成像術(shù)(SDF)。在圖像識(shí)別和分析軟件的幫助下,微循環(huán)狀況的定量監(jiān)測(cè)更為精簡(jiǎn)和準(zhǔn)確。然而,上述器材設(shè)備尚未廣泛進(jìn)入臨床,對(duì)微循環(huán)的圖像采集缺乏標(biāo)準(zhǔn),對(duì)微循環(huán)圖像的數(shù)據(jù)分析還不能得到實(shí)時(shí)結(jié)果。

難點(diǎn)二:在同一病理機(jī)制下,各組織臟器的微循環(huán)變化也很不一致,有先后和程度上的差別。因此,臨床上觀察表面組織器官的微循環(huán)變化,如甲床、舌下、頰黏膜甚至腸黏膜,未必能代表其他主要臟器的微循環(huán)變化。通過SDF成像技術(shù)研究發(fā)現(xiàn),肝和腎表面的微循環(huán)全部由微靜脈組成,膿毒癥時(shí)組織細(xì)胞腫脹,部分微靜脈受壓,微血流減慢或停止,而鄰近的肝小葉或腎小單位的微靜脈則擴(kuò)張,血流增加,造成在肝和腎內(nèi)部血流的重新分布,而整個(gè)器官的血流可以沒有明顯變化。胃腸道系統(tǒng)的微循環(huán)則由典型的微動(dòng)脈、微靜脈和毛細(xì)血管組成,如舌下黏膜和腸黏膜。此外,膿毒癥時(shí)不同臟器的微循環(huán)改變?cè)跁r(shí)間順序上也不盡相同。

難點(diǎn)三:以改善微循環(huán)為目標(biāo)的臨床復(fù)蘇治療尚未取得成功。微循環(huán)功能障礙僅僅是膿毒癥發(fā)展為多臟衰竭的機(jī)制之一,線粒體衰竭和細(xì)胞凋亡也在臟器功能衰竭的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。目前直觀觀察微循環(huán)的技術(shù)尚無法反映組織細(xì)胞對(duì)氧氣的利用。

【展望】

在微循環(huán)功能監(jiān)測(cè)評(píng)價(jià)方面,應(yīng)發(fā)展出針對(duì)器官微循環(huán)的無創(chuàng)性監(jiān)測(cè)技術(shù),并將器官的功能障礙和微循環(huán)改變聯(lián)系起來。在治療方面,除了祛除病因和維持有效的大循環(huán)灌注外,改善微循環(huán)應(yīng)從多靶點(diǎn)綜合入手,包括對(duì)過度炎癥反應(yīng)的有效控制、維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的完整性和功能、有效的抗凝和纖溶等綜合干預(yù)措施。以改善微循環(huán)為導(dǎo)向的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期,因?yàn)樵谀摱景Y后期,線粒體功能衰竭與臟器功能衰竭的關(guān)系更為密切。

(管 軍 林兆奮)