糖尿病的病因和發(fā)病機制十分復雜,至今還未完全闡明。不同類型糖尿病的病因不盡相同,即使是同一類型糖尿病其病因也各異。目前認為遺傳因素及環(huán)境因素共同參與了其發(fā)病過程。

(一)1型糖尿病(T1DM)

1.遺傳因素　遺傳因素不論在1型或2型糖尿病均較肯定,目前研究提示遺傳缺陷是T1DM的發(fā)病基礎,不同的人種或民族,遺傳作用的強弱并不相同。

(1)家族史:T1DM有一定的家族聚集性。有研究報告雙親有糖尿病史,其子女1型糖尿病發(fā)病率為4%～11%;兄弟姐妹間T1DM的家族聚集發(fā)病率為6%～11%;同卵雙生子T1DM發(fā)生的一致性不到50%。

(2)多基因遺傳因素:現(xiàn)已證實某些人類白細胞抗原(HLA)與T1DM的發(fā)生有強烈的相關(guān)性。HLA基因位于第6對染色體短臂上,為一組密切連鎖的基因群,由HLA復合體所編碼。它通過主要組織相溶性復合體(MHC)限制,參與T淋巴細胞識別抗原和其他免疫細胞的相互作用以及自身耐受的形成和維持,在識別自身和異己、誘導和調(diào)節(jié)免疫反應等多個方面均具有重要作用?？梢?HLA在許多自身免疫性疾病包括T1DM的發(fā)生、發(fā)展中占有非常重要的地位。在一個有T1DM的家族中,相同HLA的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機會為5%～10%,而非HLA相同的兄弟姐妹發(fā)生糖尿病的機會不到1%。HLA-DQ基因是T1DM易感性更具特異性的標志,決定胰島B細胞對自身免疫破壞的易感性和抵抗性。研究發(fā)現(xiàn)HLA-DQ和HLA-DR位點的聯(lián)合出現(xiàn)較單獨出現(xiàn)對T1DM有更高的危險性。這些等位基因構(gòu)成1個單倍體,在遺傳過程中,HLA單倍體作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代,更能反映與1型糖尿病的關(guān)聯(lián)。不同民族、不同地區(qū)T1DM易感性關(guān)聯(lián)的單倍體不盡相同。

2.環(huán)境因素

(1)病毒感染:T1DM發(fā)生常與某些感染有關(guān)或感染后隨之發(fā)生。常見的感染源有腮腺炎病毒、風疹病毒、巨細胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、腦炎病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒及Epstein-Barr病毒(又稱人類皰疹病毒,EBv)等。但病毒感染后,糖尿病發(fā)生的易感性或抵抗性可能由先天決定。若兩個人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同樣的病毒感染,可能表現(xiàn)為病毒抗體的相同升高,然而糖尿病可能僅在一個人身上發(fā)生,這可能是由于內(nèi)在的遺傳易感因素的差異。易感性可能意味B細胞對某一病毒特定劑量的敏感性、或?qū)δ骋槐磉_在B細胞病毒抗原或輕微B細胞損害過程中釋放的自身抗原發(fā)生自身免疫反應的傾向性。

(2)化學毒性物質(zhì)與飲食:四氧嘧啶、鏈脲佐菌素及滅鼠藥吡甲硝苯脲等對胰島B細胞有毒性作用,被人和動物攝入后,可引起糖耐量減低或糖尿病,屬于非自身免疫性胰島B細胞破壞(急性損傷)或自身免疫性胰島B細胞破壞(慢性損傷)。有研究報告顯示,出生后3個月內(nèi)用牛奶或牛奶配方制品喂養(yǎng)的兒童發(fā)生T1DM的危險性較高,引起不少關(guān)注。研究認為牛奶中某些蛋白質(zhì)成分可能是導致糖尿病的因素之一,如牛血清蛋白,已在大多數(shù)T1DM患者體內(nèi)檢測到針對牛血清蛋白的抗體,該抗體能與胰島B細胞溶解物中的分子量69　000Da(69k D)蛋白質(zhì)發(fā)生沉淀,導致交叉的體液和細胞免疫反應,最終導致B細胞破壞?？贵w的產(chǎn)生被認為是嬰幼兒腸道通透性允許蛋白質(zhì)進入循環(huán),被當成外來抗原而誘導體液免疫產(chǎn)生。另外,β-乳球蛋白和酪蛋白亦被認為是T1DM的獨立危險因素。也有推測應用較高熱量配方的牛奶喂養(yǎng)嬰兒可在幼年期引起胰島素分泌升高和胰島B細胞抗原遞呈作用增強。但也有認為牛奶與T1DM的關(guān)系不明確,有關(guān)牛奶蛋白作為T1DM的始發(fā)因素仍有較大的爭論,有待更進一步研究。

3.遺傳-環(huán)境因素相互作用　遺傳和環(huán)境因素對某一個體發(fā)生T1DM的影響程度不一。有關(guān)環(huán)境因素如何啟動胰島B細胞的自身免疫反應過程仍不完全清楚,一般情況下,人類T1DM需要易感性的遺傳背景,即一些環(huán)境物質(zhì)誘發(fā)具有遺傳易感性個體B細胞發(fā)生自身免疫,環(huán)境因素主要充當導火索和催化劑的角色。假說:一旦環(huán)境因素對B細胞的損害超過個體遺傳決定的B細胞損害的耐受程度,此時便發(fā)生T1DM。環(huán)境因素通過釋放細胞因子,如白介素-1(IL-1)或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等特異或非特異性損害B細胞。遺傳因素起到允許作用和決定B細胞最初遭受自身免疫啟動的易感性。罕見的情況是:特異性B細胞毒性物質(zhì)跳過自身免疫導致B細胞大量受損。比較常見的情況是:反復的B細胞損傷在遺傳易感的個體中誘發(fā)繼發(fā)性抗-B細胞自身免疫;如此自身免疫亦可能在無環(huán)境因素的參與下而自發(fā)發(fā)生。胰島B細胞凋亡的最終共同途徑可能來自產(chǎn)生過多的氧自由基或一氧化氮(NO)對B細胞的破壞。

4.自身免疫　絕大多數(shù)T1DM是自身免疫性疾病,經(jīng)血清或DNA檢查可發(fā)現(xiàn)免疫反應指標或基因標志。某些外界因素作用于有遺傳易感性的個體,激活T淋巴細胞介導的一系列自身免疫反應,引起選擇性胰島B細胞破壞和功能衰竭,體內(nèi)胰島素分泌不足進行性加重,導致糖尿病。T1DM存在著遺傳特異性,按照HLA表現(xiàn)型對T1DM亞型化,對臨床和病因的區(qū)別是有意義的。一般認為若HLA表現(xiàn)為HLA-DR3/DR3將導致原發(fā)性自身免疫疾病,而HLA-DR4/DR4代表原發(fā)性環(huán)境因素為主要誘因,結(jié)果為繼發(fā)性自身免疫反應。伴有HLA-DR3的T1DM常合并存在其他自身免疫性疾病(如腎上腺皮質(zhì)功能減退、橋本甲狀腺炎等),并以女性多見,起病年齡較大。而伴有HLA-DR4的T1DM患者與其他免疫內(nèi)分泌疾病幾乎無關(guān),以男性多見,起病年齡較輕。有報告745例1-19歲起病的T1DM者,根據(jù)HLA分型顯示:HLA-DR3患者較HLA-DR4患者起病時病情較輕,酮尿輕,隨后部分緩解的傾向大。

(二)2型糖尿病(T2DM)

T2DM的病因不是十分明確,現(xiàn)一般認為是具有強烈的遺傳或為多基因遺傳異質(zhì)性疾病。其發(fā)病主要是由于胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足,胰島素抵抗一般先于胰島素分泌障礙、或胰島素分泌不足為主伴或不伴有胰島素抵抗。雖然T2DM具有遺傳異質(zhì)性,但大多數(shù)T2DM和空腹高血糖的患者特征性表現(xiàn)為胰島素抵抗、胰島素分泌障礙和肝葡萄糖產(chǎn)生增加。

1.遺傳因素　T2DM是一種一致性、多基因遺傳病。目前發(fā)現(xiàn)和其有關(guān)的基因有胰島素受體底物-1(IRS-1)基因、解偶聯(lián)蛋白2基因等。T2DM無HLA特殊標志。

2.環(huán)境因素　包括老齡化、現(xiàn)代生活方式、營養(yǎng)過剩、體力活動不足、子宮內(nèi)環(huán)境以及應激、化學毒物等。在遺傳因素和環(huán)境因素共同作用下所致的肥胖,特別是中心性肥胖,與胰島素抵抗和T2DM的發(fā)生有密切關(guān)系。

3.胰島素抵抗和胰島B細胞功能缺陷　在存在胰島素抵抗的情況下,如果B細胞能代償性增加胰島素分泌,則可維持血糖正常;當B細胞功能有缺陷,對胰島素抵抗無法代償時就會發(fā)生T2DM。胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是T2DM發(fā)病機制的兩個要素,不同患者其胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷所具有的重要性不同,同一患者在疾病進展過程中兩者的相對重要性也可能發(fā)生變化。

4.葡萄糖毒性和脂毒性　在糖尿病發(fā)生發(fā)展過程中所出現(xiàn)的高血糖和脂代謝紊亂可進一步降低胰島素敏感性和損傷B細胞功能,分別被稱為葡萄糖毒性和脂毒性,是糖尿病發(fā)病機制中最重要的獲得性因素,而脂毒性還被認為可能是T2DM發(fā)病機制中的原發(fā)性因素。

5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用　已知下丘腦室旁核、視上核、弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核等產(chǎn)生的神經(jīng)肽Y(NPY)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)、脂肪細胞分泌的瘦素,以及下丘腦和胰腺、腎上腺、脂肪細胞之間的相互作用并通過過氧化物酶體增殖激活受體(PPAR)γ及β3受體調(diào)節(jié)糖代謝、能量儲耗平衡、攝食行為及脂肪分布等,這些調(diào)節(jié)因子的異常與肥胖、胰島素抵抗有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病動物腦內(nèi)和胰腺的NPY表達均增加。胰島素治療可降低腦和胰腺NPY含量,中樞神經(jīng)系統(tǒng)這些激素調(diào)控與糖尿病發(fā)病的關(guān)系目前還缺乏研究。推測在糖尿病發(fā)病中起一定作用。

(三)與妊娠期糖尿病有關(guān)的因素

1.激素異?！∪焉飼r胎盤會產(chǎn)生多種供胎兒發(fā)育生長的激素,這些激素對胎兒的健康成長非常重要,但卻可以阻斷母體內(nèi)的胰島素作用,因此引發(fā)糖尿病。妊娠24～28周是這些激素產(chǎn)生的高峰時期,也是妊娠期糖尿病好發(fā)的時間段。

2.遺傳基礎　發(fā)生妊娠糖尿病的患者將來出現(xiàn)T2DM的危險很大(但與T1DM無關(guān))。因此有人認為引起妊娠期糖尿病與引起T2DM的基因可能彼此相關(guān)。

3.肥胖癥　肥胖癥不僅容易引起T2DM,同樣也可引起妊娠期糖尿病。