16．1．2　藥物、毒物與自由基的關系

（1）四氯化碳、三氯甲烷和其他鹵代碳化氫。甲烷（CH₄）氣體與氯氣同時存在時，在紫外線的照射下可進行一系列反應，是一種典型的自由基鏈反應。生成的產物主要有氯甲烷（CH3Cl）、二氯甲烷（CH₂Cl₂）、三氯甲烷（CHCl₃，氯仿）和四氯化碳（CCl₄）。在一定條件下四氯化碳（四氯甲烷）可產生三氯甲基自由基（），在體內四氯化碳轉化為是由細胞色素P450分子催化的。實驗表明，CCl₄誘發(fā)肝細胞損傷是通過進行的。首先對膜脂類的多烯酸脂肪酸進行攻擊，造成膜脂過氧化分解，最后造成內質網酶活性下降、結構破壞，可溶性酶泄漏，從而造成肝細胞損傷。

氯仿（CHCl₃）曾在外科上被用為一種麻醉劑，但很快被停用了，因為它損害肝臟。肝損傷也是由于自由基原因，經研究CHCl₃能誘發(fā)產生F₃CHCl自由基，這種自由基會對肝細胞造成損傷。

（2）乙醇毒性。雖然體內吸入少量的乙醇可被肝中的醇脫氫代謝掉而形成乙醛，但過量的乙醇則能嚴重地損傷肝臟，因為乙醇本身較易變成自由基。當機體內有內源自由基時，乙醇會與之作用并生成乙氧基自由基（C₂H5O），此外，乙醇也能與體內的羥自由基形成羥乙基自由基（CH₃HOH）。

乙醇產生的自由基會對甘油三酯的代謝產生嚴重影響，并產生一系列有害反應，例如抑制脂蛋白的排泄或破壞脂肪酸的ω－氧化體系?？梢钥隙?，長期攝入過量乙醇與脂肪代謝的退行性變化和肝硬化有密切聯(lián)系。自由基清除劑能有效地減緩肝中甘油三酯含量的積累，從而起到一些保護作用。

圖16－1　芳胺、酰胺、胺、硝基和亞硝基化合物活化后在N位置上產生的中間體

（4）亞硝胺類。當硝酸鹽和亞硝酸鹽加入肉類及其他食物中儲藏時，它們就產生亞硝胺這一強烈致癌物，在酶的羥化作用下形成烷化劑，例如烴基正碳離子，如圖16－2所示。

圖16－2　N－亞硝胺類活化后產生的中間體

一般地說，前致癌物都可在氧自由基的作用下形成自由基，如圖16－3所示。

圖16－3　前致癌物形成自由基

（5）博萊霉素的毒性。博萊霉素（bleomycin，BLM）雖有抗癌作用，但也有很大的副作用；其主要副作用在于損傷肺，使肺纖維化而威脅生命，這主要是由于超氧自由基的緣故。

博萊霉素發(fā)揮作用時，首先需激活活性中間體?；罨^程有超氧陰離子自由基（）的參加。所形成的活性中間體是一種三元配合物：BLM－Fe^2＋－O₂，活化過程應有肺微粒體配合，且需鐵離子。值得注意的是，在體內只有這種配合物才能降解DNA而起到抗癌作用，且除鐵以外的其他金屬離子與博萊霉素的配合物都不能降解DNA。由于DNA的降解需要氧，因而如果細胞能維持在低氧條件下的話，博萊霉素的毒性就會降低。