盡管CKD合并SHPT的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，但低鈣血癥、高磷血癥和1，25（OH）2D3減少是眾所周知的三大環(huán)節(jié)。

維持正常細(xì)胞外鈣濃度需維生素D、PTH及降鈣素的協(xié)同作用。當(dāng)細(xì)胞外鈣濃度降低時(shí)，甲狀旁腺即能察覺，并釋放PTH，PTH刺激骨吸收，釋放鈣至細(xì)胞外間隙，同時(shí)刺激腎小管鈣重吸收；1，25（OH）2D3增加腸道鈣吸收，維持體內(nèi)鈣平衡。CRF患者，由于低鈣血癥的不斷刺激，使PTH分泌增多，增多的PTH以維持血鈣正常水平，于是導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。因此，低鈣血癥、高磷血癥以及腎臟生成1，25（OH）2D3障礙，在甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)生、發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。

一、鈣代謝紊亂

（一）鈣對(duì)甲狀旁腺增生的調(diào)節(jié)

多種因素通過誘導(dǎo)甲狀旁腺的細(xì)胞功能變化來控制PTH的釋放。鈣是調(diào)節(jié)PTH分泌的最重要因素，通過改變細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度來實(shí)現(xiàn)。細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增高通過多種細(xì)胞機(jī)制如抑制cAMP的積聚或作用、刺激細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)合成的PTH的降解來影響PTH的分泌。無論在生理還是病理情況下，細(xì)胞外鈣離子都是快速調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素分泌的重要因素。血鈣水平的降低對(duì)PTH分泌具有顯著的刺激作用，PTH水平增高從而促進(jìn)鈣的重吸收，并使尿磷排泄增多。研究表明：血鈣下降可在數(shù)分鐘內(nèi)迅速刺激儲(chǔ)存于甲狀旁腺細(xì)胞分泌泡中PTH釋放增加，同時(shí)抑制PTH在分泌泡內(nèi)降解，促進(jìn)降解片段的再利用；數(shù)小時(shí)或數(shù)天后PTH mRNA表達(dá)明顯增加。低鈣血癥同時(shí)還可以通過轉(zhuǎn)錄后機(jī)制調(diào)節(jié)使PTH mRNA的降解顯著減少；數(shù)周或數(shù)月后低鈣血癥還能刺激甲狀旁腺組織的DNA復(fù)制、細(xì)胞分裂及組織增生，進(jìn)一步導(dǎo)致PTH合成增多，釋放增加。

（二）CKD血鈣降低的原因

慢性腎病時(shí)低鈣血癥的發(fā)生至少有3種假設(shè)機(jī)制：①磷潴留；②骨骼對(duì)PTH脫鈣作用的抵抗；③維生素D的代謝異常。這些假說的各自支持者們給人的印象是對(duì)低鈣血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的發(fā)生機(jī)制存在很大分歧。實(shí)際上這些機(jī)制不是相互排斥而是相互關(guān)聯(lián)的。這些因素綜合在一起形成了對(duì)CKD低鈣血癥統(tǒng)一完整的解釋，為解決CKD的礦物質(zhì)和骨代謝異常問題提供了很好的理論框架。

事實(shí)上，當(dāng)腎小球?yàn)V過率低于60ml／min時(shí)，1，25（OH）2D3的生成就可能減少，使腸道鈣吸收減少。也就是說在腎小球?yàn)V過率低于60ml／min時(shí)，便可出現(xiàn)PTH增加及血鈣降低，即已存在引起骨病的基礎(chǔ)；至腎小球?yàn)V過率低于20～30ml／min時(shí)，由于磷從腎小管排泄減少而出現(xiàn)高磷血癥使腸道吸收鈣減少；而高磷血癥及骨對(duì)PTH的抵抗性造成阻礙骨內(nèi)鈣的動(dòng)員；出現(xiàn)酸中毒時(shí)加速了鈣從腎臟排泄而造成血鈣進(jìn)一步降低。

（三）鈣敏感受體（CaR）減少

CaR位于甲狀旁腺細(xì)胞膜上。這個(gè)受體蛋白在甲狀旁腺辨別血中離子鈣濃度變化的能力中起重要作用，即CaR介導(dǎo)了鈣對(duì)甲狀旁腺分泌PTH的調(diào)節(jié)。1993年，Brown等首先發(fā)現(xiàn)了牛甲狀旁腺鈣敏感受體（bovine parathyroid calcium-sensing receptor，BopCaSR）的eDNA，長度為5．3kbp，編碼含1 085個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，該受體存在于甲狀旁腺和腎細(xì)胞上，是一種分布于細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)，不僅能結(jié)合鈣離子，還能與其他2價(jià)、3價(jià)的多價(jià)陽離子結(jié)合。細(xì)胞外鈣的變化可直接通過甲狀旁腺細(xì)胞膜上的鈣通道傳入胞內(nèi)，也可通過細(xì)胞外鈣敏感受體而發(fā)揮作用。它有3個(gè)主要結(jié)構(gòu)區(qū)域：①胞外親水N末端區(qū)；②含7個(gè)疏水螺旋區(qū)的胞膜中心區(qū)域，屬于G蛋白耦聯(lián)受體（G-protein-coupled receptor，GPR）的超家族；③位于胞質(zhì)內(nèi)的C末端區(qū)。該受體對(duì)細(xì)胞外Ca2＋敏感，能通過改變磷酸肌醇及細(xì)胞內(nèi)鈣的轉(zhuǎn)化而調(diào)節(jié)PTH分泌。此后，在人甲狀旁腺細(xì)胞、甲狀腺C細(xì)胞及其他與Ca2＋平衡無關(guān)的多種細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)有CaSR的表達(dá)。

PTH合成完畢后便儲(chǔ)存在細(xì)胞的分泌顆粒中。當(dāng)細(xì)胞Ca2＋外濃度升高，CaSR被激活，由G蛋白介導(dǎo)的1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DG）合成增加，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋動(dòng)員和細(xì)胞外Ca2＋內(nèi)流，從而使胞質(zhì)內(nèi)Ca2＋濃度迅速增高，抑制細(xì)胞釋放PTH，同時(shí)還促進(jìn)其在細(xì)胞內(nèi)降解。由于血液循環(huán)中PTH的半衰期很短，所以CaSR激活后，血PTH水平迅速下降；反之，當(dāng)細(xì)胞外Ca2＋濃度降低時(shí)，PTH分泌增多。由此可見，通過激活CaSR，血Ca2＋能獨(dú)立、快速地影響PTH的釋放，從而調(diào)節(jié)甲狀旁腺細(xì)胞的功能，維持機(jī)體鈣平衡。

目前，已知CaSR是機(jī)體調(diào)節(jié)鈣平衡的重要組成部分，其主要作用可能包括：①介導(dǎo)細(xì)胞外鈣對(duì)PTH分泌的調(diào)節(jié)；②參與機(jī)體“鈣調(diào)定點(diǎn)”的設(shè)置；③調(diào)節(jié)PTH合成及組織增生；④影響腎臟鈣的排泄；⑤調(diào)節(jié)腎臟1，25（OH）2D3的合成；⑥介導(dǎo)氨基糖苷類抗生素的腎臟毒性作用；⑦介導(dǎo)高鎂血癥的病理作用等。

在CKD病程中，甲狀旁腺細(xì)胞的CaR密度下降。血清鈣和1，25（OH）2D3水平以及飲食磷看起來不是調(diào)節(jié)CaR合成的因素。新近的研究發(fā)現(xiàn)，在慢性腎功能不全伴SHPT患者的甲狀旁腺組織中CaSR基因和蛋白質(zhì)合成顯著下調(diào)，其結(jié)節(jié)性增生部位比彌漫性增生部位更明顯，與甲狀旁腺細(xì)胞過度分泌PTH的現(xiàn)象直接相關(guān)。另外，甲狀旁腺中增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)也與CaSR之間存在明顯的負(fù)相關(guān)，提示CaSR的下調(diào)可能參與了甲狀旁腺細(xì)胞的增生，并導(dǎo)致細(xì)胞外鈣變化對(duì)PTH正常的抑制能力下降，致使PTH分泌增加。還有學(xué)者提出，CaSR表達(dá)的減少與甲狀旁腺組織的增生密切相關(guān)。由于單個(gè)細(xì)胞分泌異常和細(xì)胞總數(shù)的增多是引起患者血PTH水平上升的主要因素。因此，甲狀旁腺細(xì)胞CaSR表達(dá)減少在SHPT的發(fā)病過程中占有重要地位。

（四）鈣調(diào)定點(diǎn)異常

鈣調(diào)定點(diǎn)是指PTH的分泌量為最大值的50%時(shí)對(duì)應(yīng)的血Ca2＋濃度。血清鈣水平在調(diào)節(jié)PTH分泌中的作用在正常機(jī)體是S形的曲線（圖4-2），只在一個(gè)狹窄的鈣濃度范圍內(nèi)起作用。這些鈣與PTH分泌之間的調(diào)節(jié)異?？赏ㄟ^鈣調(diào)節(jié)點(diǎn)的變化來評(píng)估。

圖4-2　血Ca2＋水平與PTH分泌量間的反比關(guān)系曲線

鈣調(diào)定點(diǎn)在CKD病人中發(fā)生改變，CKD病人需要比正常人更高的血清鈣濃度來抑制PTH分泌。因?yàn)镃KD病人甲狀旁腺腺苷環(huán)化酶對(duì)于鈣的抑制作用的敏感性降低，這將損傷鈣對(duì)PTH分泌的抑制作用。在原發(fā)性或繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥病人中發(fā)現(xiàn)血Ca2＋水平與PTH分泌量間的反比關(guān)系曲線右移，鈣調(diào)定點(diǎn)增高，即在相同的血Ca2＋濃度下，甲狀旁腺功能亢進(jìn)細(xì)胞分泌的PTH較正常明顯增高。透析病人經(jīng)1，25（OH）2D3治療后，PTH分泌抑制、鈣調(diào)定點(diǎn)向左移位。在慢性腎功能不全患者的甲狀旁腺中發(fā)現(xiàn)鈣對(duì)PTH分泌的抑制作用不明顯，提示CRF患者除了甲狀旁腺組織增生外，PTH水平增高可能與鈣調(diào)定點(diǎn)的改變有關(guān)。

鈣調(diào)定點(diǎn)增高的意義為，同正常人比較，慢性腎功能不全伴SHPT患者需要較高的離子鈣水平才能抑制PTH的分泌。正常人甲狀旁腺鈣調(diào)定點(diǎn)約為1．0mmol，而在SHPT患者則為1．216mmol，因而血清中正常Ca2＋水平可能不足以抑制增生的甲狀旁腺分泌PTH。在這種情況下，血清Ca2＋可能不得不增加至高出正常水平以抑制SHPT患者增高的PTH分泌。為了闡明1，25（OH）2D3對(duì)鈣調(diào)定點(diǎn)異常的影響。Delmez等觀察一組血液透析患者靜脈注射1，25（OH）2D3前、后2周，鈣對(duì)PTH抑制作用的變化。應(yīng)用1，25（OH）2D3后的高鈣抑制期，鈣對(duì)PTH的調(diào)定點(diǎn)由1．31mmol降至1．265mmol。而在低鈣狀態(tài)下，甲狀旁腺對(duì)1，25（OH）2D3的反應(yīng)改善。Dunlay等也報(bào)道HD患者靜脈注射1，25（OH）2D310周后，血清PTH明顯降低。此外，Slatposky等報(bào)道20例維持血液透析患者靜脈注射1，25（OH）2D3后，PTH被明顯抑制［（70．1±3．2）%］，但口服組PTH的抑制作用弱于靜脈注射組。Reicher等比較間斷與持續(xù)應(yīng)用1，25（OH）2D3對(duì)尿毒癥大鼠血清1，25（OH）2D3和PTH的影響。間斷治療組大鼠在當(dāng)天和第4天沖擊用藥35pmol（IP），持續(xù)治療組在6d內(nèi)以微泵注射1，25（OH）2D3 70mmol。結(jié)果間斷用藥組血清1，25（OH）2D3濃度明顯增高，血清PTH顯著降低，前甲狀旁腺素原-肌動(dòng)蛋白mRNA的表達(dá)明顯減弱。此外，間斷用藥組不能抑制甲狀旁腺增生。Tsukmoto等報(bào)道，以1，25（OH）2D33～4g／L，每周2次沖擊治療，對(duì)PTH的抑制作用明顯強(qiáng)于傳統(tǒng)的0．15g／（L·d）。因而，1，25（OH）2D3治療期間PTH分泌被抑制的原因之一是甲狀旁腺對(duì)血清鈣敏感性提高的結(jié)果。

二、磷代謝異常

（一）機(jī)體磷代謝及調(diào)節(jié)

磷約占體重的1%，其中85%在骨組織，14%在軟組織中，1%在細(xì)胞外液。細(xì)胞外的磷有10%與蛋白結(jié)合，其余90%呈游離狀態(tài)或與陽離子結(jié)合可通過腎小球?yàn)V過。食物中含有大量的磷，一般每日攝入1 000～1 500mg。正常情況下，攝取的磷60%～80%在小腸近端吸收。磷的吸收有兩個(gè)機(jī)制，細(xì)胞旁路作用最重要；另一個(gè)則是通過Na／P轉(zhuǎn)運(yùn)體Ⅱb主動(dòng)吸收磷。未吸收的通過消化液排泄，攝入的磷1／3經(jīng)糞便排出，但磷排泄的調(diào)節(jié)在腎臟。每天經(jīng)腎小球?yàn)V過的磷約5．25g，其中80%～90%被重吸收，主要（80%）在近曲小管通過Na／P轉(zhuǎn)運(yùn)體Ⅱa重吸收。高磷飲食、高血磷、高血鈣和慢性酸中毒都有可能減少腎臟對(duì)磷的重吸收。PTH是影響磷吸收的重要因素，主要通過對(duì)Na／P轉(zhuǎn)運(yùn)體的直接作用減少腎小管的重吸收；其他因素［如1，25（OH）2D3、多巴胺、胰島素、phosphatonin和stanniocalcin］對(duì)磷的吸收均起作用。但是，除了維生素D類似物，其他因素對(duì)整個(gè)磷代謝的作用不確切或較小。

（二）CKD磷潴留及高磷血癥

慢性腎病腎功能減退早期，1α羥化酶的生成減少及活性維生素D不足，腸道對(duì)磷的攝入減少，血磷可偏低；加之酸中毒時(shí)，細(xì)胞外磷向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移；同時(shí)腎臟排磷增加，導(dǎo)致血磷進(jìn)一步降低。CRF早期，血鈣、血磷濃度及它們的乘積低于正常，導(dǎo)致骨有機(jī)質(zhì)成熟障礙，礦化過程受阻。慢性腎功能不全中期即可發(fā)生磷潴留，隨著腎衰竭加重，腎小管對(duì)磷的排泄逐漸減少，高磷血癥便不可避免。

1．腎功能減退導(dǎo)致磷潴留 磷潴留導(dǎo)致SHPT發(fā)生理論最早于20世紀(jì)70年代提出，并且形成了經(jīng)典的“矯枉失衡”學(xué)說。正常情況下由于胃腸道中吸收的磷（約36．2mmol）90%經(jīng)腎排泄（約29．4mmol），當(dāng)發(fā)生慢性腎功能不全時(shí)，腎小球?yàn)V過率下降到30ml／（min·1．73m2）時(shí)，磷開始在體內(nèi)聚集、潴留，形成高磷血癥，進(jìn)而刺激PTH合成及釋放。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為高磷血癥主要通過降低血鈣，通過減低1-α羥化酶的活性，降低血漿1，25（OH）2D3的水平，引起骨骼抵抗，從而間接地刺激甲狀旁腺細(xì)胞增殖。近來Kates等的研究發(fā)現(xiàn)，血磷升高可直接刺激PTH合成，并參與甲狀旁腺組織的增生。在培養(yǎng)的甲狀旁腺細(xì)胞中可以觀察到，高磷培養(yǎng)液（2．8mmol／L）能明顯增加PTH的分泌量，可達(dá)低磷培養(yǎng)液（0．2mmol／L）的6倍以上。在大鼠甲狀旁腺組織中還發(fā)現(xiàn)了一種特異性的Na2Pi轉(zhuǎn)運(yùn)子，有可能將血磷的變化傳入細(xì)胞；低磷飲食能刺激其基因表達(dá)。Moallem等的工作更令人鼓舞，他們發(fā)現(xiàn)在低磷飲食大鼠中，PTH mRNA與甲狀旁腺胞質(zhì)蛋白的結(jié)合能力明顯低于正常飲食大鼠，PTH mRNA的降解明顯增快；相反，在低鈣飲食大鼠中，PTH mRNA與甲狀旁腺胞質(zhì)蛋白的結(jié)合力顯著增強(qiáng)，穩(wěn)定性也明顯增加。上述情況有力地提示，低磷或低鈣飲食可通過影響甲狀旁腺胞質(zhì)蛋白與PTH mRNA的結(jié)合能力而參與PTH基因轉(zhuǎn)錄后的調(diào)節(jié)。此外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，高磷飲食可在短短數(shù)天內(nèi)導(dǎo)致尿毒癥大鼠甲狀旁腺的重量及蛋白、DNA含量明顯升高；而低磷能直接抑制有絲分裂原，從而影響細(xì)胞增生。

2．CKD 4期出現(xiàn)高磷血癥 盡管在CKD的早期（2期）即發(fā)生磷潴留，但高磷血癥在腎功能嚴(yán)重下降時(shí)（4期）才明顯。多個(gè)因素可能影響CKD病人的血磷水平，當(dāng)GFR下降到30ml／（min·1．73m2）時(shí)血清磷開始增高，隨著腎功能的下降，血磷逐漸升高，一般GFR低于20～30ml／min時(shí)出現(xiàn)高磷血癥。飲食磷攝入和被腸吸收的那部分磷對(duì)CKD病人高磷血癥起重要作用。這些病人腸的磷吸收只有輕度下降，但是他們的腎臟不能適當(dāng)?shù)靥幚砹棕?fù)荷。因此，當(dāng)GFR低于30ml／（min·1．73m2）時(shí)，磷攝入增加可以引起血清磷顯著增高。

第4期和第5期CKD病人血清磷水平的一個(gè)重要決定因素是PTH高分泌程度和骨骼對(duì)高水平PTH的反應(yīng)性。正常情況下，PTH降低腎小管對(duì)磷的重吸收，增加尿磷排泄，從而維持正常血清磷水平。當(dāng)腎功能持續(xù)下降時(shí)［GFR低于20ml／（min·1．73m2）］，PTH的這種作用也持續(xù)下降。這時(shí)的腎臟不能對(duì)持續(xù)增高的PTH做出反應(yīng)來增加磷的排泄。高水平的磷促使骨吸收增加，鈣和磷從骨骼中釋放到細(xì)胞外液。這些磷不能從腎臟排出，因而血清磷濃度增加。這種情況也發(fā)生在透析病人。一些臨床觀察支持這些觀點(diǎn)。首先，伴有嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的腎衰竭持續(xù)進(jìn)展病人，其血清磷水平高于那些腎功能相當(dāng)?shù)羌谞钆韵倏哼M(jìn)癥不嚴(yán)重的病人。其次，腎衰竭伴嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的病人進(jìn)行甲狀旁腺全切或次全切術(shù)后，血清鈣和磷水平下降。再次，慢性腎臟病伴明顯的繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥病人經(jīng)血液透析治療后，血清磷不僅維持在高于正常的水平，而且可能在透析后快速回彈到透析前水平。

（三）磷對(duì)甲狀旁腺增生的作用機(jī)制

1．磷調(diào)節(jié)血PTH的機(jī)制 機(jī)制之一是調(diào)控血鈣和1，25（OH）2D3。血磷升高與鈣結(jié)合后沉積于骨和軟組織，從而降低血鈣；腎衰竭時(shí)，高磷血癥減少骨中鈣的釋放（骨抵抗），并進(jìn)一步抑制生成1，25（OH）2D3，加重鈣的缺乏。低血1，25（OH）2D3又減少了腸道鈣的吸收和骨鈣轉(zhuǎn)運(yùn)，降低了血中游離鈣；低鈣血癥直接刺激增加PTH的分泌、PTH基因的表達(dá)和甲狀旁腺細(xì)胞的增生。相反，低磷血癥增加1α羥化酶的活性，從而增加血鈣的濃度。

2．磷獨(dú)立于血鈣、1，25（OH）2D3以外作用于甲狀旁腺細(xì)胞 在中度腎衰竭患者中已證實(shí)，限制飲食中磷的含量能增加血中1，25（OH）2D3的濃度，使高PTH恢復(fù)正常。但在嚴(yán)重腎衰竭的患者及動(dòng)物，腎實(shí)質(zhì)的嚴(yán)重減少抵消了低磷增加1α羥化酶活性帶來的正效應(yīng)。盡管如此，低磷仍能獨(dú)立于1，25（OH）2D3和鈣的變化而改善SHPT。Masashi等給兩組腎衰竭大鼠分別喂飼高、低磷飼料，導(dǎo)致腎衰竭大鼠高血磷、高PTH和相對(duì)低的血磷、低PTH，而兩組大鼠1個(gè)月內(nèi)的血游離鈣和1，25（OH）2D3水平均無顯著差異。這項(xiàng)研究提示在慢性腎功能不全，磷獨(dú)立于血鈣、1，25（OH）2D3以外作用于甲狀旁腺細(xì)胞。因此，磷通過影響血鈣和1，25（OH）2D3，其獨(dú)立作用在SHPT的發(fā)病中起中樞性作用。Kilav等亦證實(shí)了血磷對(duì)PTH基因表達(dá)和血清PTH的影響不依賴于血清鈣和1，25（OH）2D3的任何變化。給第二代維生素D缺乏的幼鼠喂無維生素D、低鈣、低磷飲食，一夜后，血清鈣或1，25（OH）2D3無變化，血磷顯著降低，PTH mRNA和血清PTH水平顯著下降；原代培養(yǎng)懸浮的牛甲狀旁腺細(xì)胞，細(xì)胞培養(yǎng)基中磷的不同濃度并不能刺激PTH的分泌，這與限制磷降低PTH水平的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相反。對(duì)正常和尿毒癥動(dòng)物研究顯示，飲食中的磷含量顯著影響PTH的合成和分泌。腎衰竭時(shí)，高磷飲食加重SHPT，限制磷的攝入則能抑制甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

（四）多種證據(jù)顯示磷潴留可以促進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)

1．第一個(gè)證據(jù) 喂食高磷飲食的小豬發(fā)生一種異常癥狀的“噴嚏病”。這種疾病以呼吸困難和打噴嚏為特點(diǎn)，原因是發(fā)生纖維性鼻炎而導(dǎo)致鼻甲骨變形。這個(gè)疾病也同時(shí)出現(xiàn)在喂飼高磷、低鈣飼料的馬身上。這些動(dòng)物還出現(xiàn)跛行和因面骨腫脹而發(fā)生的“大頭”，這兩種異常癥狀都是因?yàn)槠乒切怨俏赵斐傻?。初始，這些動(dòng)物發(fā)生高磷、低鈣血癥，隨后是高磷、高鈣血癥。它們的甲狀旁腺出現(xiàn)彌漫性增生。這些觀察結(jié)果證實(shí)繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥與攝入過量的磷有關(guān)，即使是在不存在CKD的情況下。

2．第二個(gè)證據(jù) 即使在腎功能正常的情況下，正常機(jī)體急性攝入無機(jī)磷引起短暫的血清磷升高和離子鈣下降，以及血PTH水平的顯著增高。

3．第三個(gè)證據(jù) 試驗(yàn)誘導(dǎo)下發(fā)生腎功能下降的犬，其繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的發(fā)展受食物中磷攝入的影響；按GFR的下降程度減少飲食磷的攝入，可以預(yù)防繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的發(fā)生。

顯然，磷潴留和高磷血癥可以在正常腎功能或腎功能不全時(shí)促進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥的發(fā)生。因?yàn)槔^發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥在CKD早期就已發(fā)生，因此預(yù)期在腎功能下降的早期高磷血癥也已發(fā)生。但是有力的證據(jù)證明，在腎功能中等度下降（3期）的病人，并不發(fā)生高磷血癥，而是正常血磷或輕度低磷血癥。如何解釋這種矛盾，推測(cè)在CKD腎功能下降的早期出現(xiàn)短暫和可能不能檢測(cè)到的血清磷升高。這種短暫的高磷血癥可以直接降低血離子鈣水平，因而刺激甲狀旁腺釋放更多的PTH。血PTH水平的增高將減少腎小管對(duì)磷的重吸收和增加尿磷排泄，使血磷和血鈣水平恢復(fù)正常，其代價(jià)是出現(xiàn)一個(gè)以PTH水平增高為特點(diǎn)的新穩(wěn)態(tài)。這個(gè)假設(shè)提示在病人腎功能下降的初期即已發(fā)生適應(yīng)性變化，用繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥來維持正常的磷穩(wěn)定。但是已有大量的證據(jù)顯示，CKD時(shí)沒有繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥也可以維持磷的穩(wěn)定。首先，實(shí)驗(yàn)性腎功能不全的犬甲狀腺-甲狀旁腺被切除后，對(duì)其補(bǔ)充維生素D可保持正常的血清鈣，腎臟磷濾出增多、血清磷維持正常水平。其次，大鼠免疫后發(fā)生抗腎小管基底膜抗體導(dǎo)致的間質(zhì)性腎炎和腎功能下降，腎臟不能產(chǎn)生cAMP，從而不能對(duì)PTH發(fā)生反應(yīng)。盡管如此，尿液中磷濾出、排泄量明顯增加。再次，在腎功能不全大鼠的研究中清楚顯示，PTH不是腎臟處理磷的主要調(diào)節(jié)因素。最后，CKD病人存在高水平的磷排泄，甚至在甲狀旁腺全切除后。

如果磷潴留假設(shè)理論所描述的各種情況發(fā)生，血清基礎(chǔ)磷和鈣水平應(yīng)該表現(xiàn)為下列組合中的一種：高磷和低鈣、正常磷和正常鈣、低磷和高鈣。后者在甲狀旁腺的適應(yīng)性反應(yīng)被增大時(shí)可能發(fā)生，如發(fā)生于馬身上的營養(yǎng)性繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥。然而充分的證據(jù)顯示，大多數(shù)腎功能中等度受損病人的平均血清磷和鈣水平實(shí)際上低于正常人，僅用磷潴留理論不能解釋這些現(xiàn)象。因此，一定有其他因素在CKD早期階段低鈣血癥的發(fā)生中起作用。持這些觀點(diǎn)者并不否定磷潴留在CKD的低鈣血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)癥發(fā)生中的重要性。實(shí)際上，他們認(rèn)為CKD病程中的磷潴留對(duì)發(fā)生低鈣血癥的作用機(jī)制并不僅局限于高磷血癥對(duì)血清鈣的直接作用。

值得注意的是，隨著腎功能的不斷喪失，當(dāng)高磷血癥發(fā)生時(shí)，血中增高的磷可抑制血鈣水平導(dǎo)致低鈣血癥。此外，試驗(yàn)證據(jù)顯示極高水平的血清磷可以直接影響甲狀旁腺功能，這種高血清磷水平可能誘導(dǎo)甲狀旁腺增生，并且不依賴于低鈣血癥和低血清1，25（OH）2D3水平。高磷血癥直接作用于轉(zhuǎn)錄后機(jī)制，從而增加PTH的合成與分泌。

磷潴留及高磷血癥是慢性腎衰竭SHPT重要的刺激因子，其機(jī)制概括如下：①磷潴留抑制1α羧化酶的活性，腎臟1，25（OH）2D3合成減少刺激PTH分泌增加；②降低鈣離子水平，低鈣刺激PTH分泌增加；③直接刺激甲狀旁腺細(xì)胞增殖及甲狀旁腺激素（PTH）的分泌。