大顆粒淋巴細(xì)胞白細(xì)胞（LGL）為形態(tài)學(xué)可辨認(rèn)的淋巴細(xì)胞亞群，胞體較正常淋巴細(xì)胞大，胞質(zhì)豐富，染淡藍(lán)色，有粗或細(xì)嗜天青顆粒。正常此類細(xì)胞為血中單個(gè)核細(xì)胞中10%～15%，由二亞群組成：①CD3＋－LGL為活化的細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)非主要組織相容性復(fù)合物（MHC）限制性細(xì)胞毒作用，表達(dá)CD3／TCR復(fù)合體有TCR基因重排；②CD3－－LGL為NK細(xì)胞也能介導(dǎo)MHC限制性細(xì)胞毒作用，但不表達(dá)CD3／TCR復(fù)合體，無(wú)TCR基因重排。若LGL＞40%或絕對(duì)值＞2×109　L，持續(xù)6個(gè)月以上即為L(zhǎng)GL增多。LGL白血病有T－LGLL和NK－LGLL兩型。WHO將后型單獨(dú)分型為侵襲性NK細(xì)胞白血病（見(jiàn)后節(jié)）。

T－LGLL為CD3＋－LGL所致的白血病占LGLL中80%曾稱為Tγ淋巴細(xì)胞增生癥、T－CLL、顆粒淋巴細(xì)胞增生癥。

1．臨床特點(diǎn)　起病緩慢，50%脾大，30%肝大，淋巴結(jié)腫大者較少，反復(fù)發(fā)生細(xì)菌性感染，多累及皮膚、副鼻竇和直腸周圍，也可發(fā)生肺炎或敗血癥，但機(jī)會(huì)性感染少見(jiàn)。中性粒細(xì)胞明顯減少。約1／3患者有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎表現(xiàn)為Felty綜合征（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、中性粒細(xì)胞減少和脾大三聯(lián)征），并有HLA－DR4陽(yáng)性?？砂l(fā)生純紅細(xì)胞再生障礙、免疫性血小板減少或自身免疫性溶血性貧血。

2．血液學(xué)特征　有貧血（50%），粒細(xì)胞缺乏，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜0．5×109　L（40%），全血細(xì)胞減少，外周血多有淋巴細(xì)胞絕對(duì)值增高（中數(shù)值7．8×109　L），25%可不增高，LGL明顯增多（中數(shù)值4．2×109L），BM象表現(xiàn)為髓系細(xì)胞成熟障礙，LGL浸潤(rùn)，漿細(xì)胞可增多。BM活檢顯示LGL浸潤(rùn)可間質(zhì)性、彌漫性，而結(jié)節(jié)性少，其間可有反應(yīng)性B淋巴細(xì)胞聚集形成的結(jié)節(jié)，亦可有纖維化。脾臟紅髓及髓索有LGL浸潤(rùn)，漿細(xì)胞亦多見(jiàn)，肝臟有肝竇浸潤(rùn)，可累及匯管區(qū)。皮膚及淋巴結(jié)浸潤(rùn)少見(jiàn)。

3．免疫學(xué)特征　免疫學(xué)異常顯示常有單克隆高丙球蛋白血癥，可為單克隆丙球蛋白血癥或低丙球蛋白血癥。60%類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，38%抗核抗體陽(yáng)性，41%可有抗中性粒細(xì)胞抗體或抗血小板抗體。NK細(xì)胞明顯減少，活性降低。

免疫表型多數(shù)（80%）為CD3＋、CD4－、CD8＋、CD16＋、CD56－、CD57＋，常有HLA－DR＋、TCRαβ＋、亦可TCRγδ，也有同時(shí)表達(dá)B細(xì)胞標(biāo)志CD20、PCA－1，有TCRβ和IgH重排，提示此種細(xì)胞轉(zhuǎn)化發(fā)生在T和B淋巴細(xì)胞共同的前體細(xì)胞，為T、B混合型，也有CD3＋、CD8＋、CD56＋的T－LGLL，無(wú)淋巴結(jié)腫大，進(jìn)展快，根據(jù)細(xì)胞表型可四種變異型：①CD3＋、CD4＋、CD8－、TCRαβ＋；②CD3＋、CD4＋、CD8＋、TCRαβ＋；③CD3＋、CD4和CD8表達(dá)不定，TCRγδ＋；④普通型：CD3＋、CD4－、CD8＋、TCRαβ＋，80%患者屬此。

4．細(xì)胞遺傳學(xué)特征　無(wú)特異性核型異常，常表達(dá)Fas和Fas配體，但Fas凋亡途徑有缺陷，血清可溶于Fas配體（sFasL）增高反映其病的活動(dòng)性。

T－LGLL可能與人類T細(xì)胞病毒（HTLV）Ⅰ／Ⅱ有關(guān)。Aozasa等報(bào)道4例CD3＋－LGL表現(xiàn)為面部中線破壞性肉芽腫中1例有EBV基因組。

5．國(guó)內(nèi)診斷LGLL標(biāo)準(zhǔn)?、倥R床表現(xiàn)有反復(fù)感染，脾輕度大，可有全身B癥狀，部分患者癥狀類似類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；②血象白細(xì)胞數(shù)中度升高，中性粒細(xì)胞明顯減少，淋巴細(xì)胞數(shù)＞5× 109／L，其他LGL　50%～90%，持續(xù)6個(gè)月以上；③BM象可見(jiàn)紅系增生低下，髓系細(xì)胞成熟障礙，LGL呈間質(zhì)性浸潤(rùn)，散在成團(tuán)；④免疫表型為：CD3＋、CD8＋、CD16＋、CD57＋、TCRαβ＋、HLADR＋；CD4－、CD56－。大顆粒淋巴細(xì)胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)：胞質(zhì)豐富，淺藍(lán)色，含數(shù)個(gè)或粗或細(xì)的嗜天青顆粒，核圓或橢圓，染色質(zhì)呈塊狀，核仁不易見(jiàn)到。酸性磷酸酶（ACP）染色強(qiáng)陽(yáng)性，特異性酯酶（CE）染色陽(yáng)性，非特異性酯酶（ANAE）染色弱陽(yáng)性或陰性。

6．國(guó)外診斷標(biāo)準(zhǔn)　為L(zhǎng)GL＞40%，絕對(duì)值＞2×109／L，持續(xù)6個(gè)月以上，如LGL＜2×109／L應(yīng)有TCRαβ重排，或有明確的LGL亞型擴(kuò)增。

正常人血中CD3＋／CD16＋的LGL不足5%，如增高無(wú)論LGL多少?gòu)?qiáng)烈提示T－LGLL。

診斷LGLL應(yīng)慎重。有的感染特別是病毒感染如CMV或HIV可致LGL多克隆增生而似LGLL，但一般淋巴細(xì)胞＜5× 109／L，而T－LGLL淋巴細(xì)胞＞5×109／L，LGL＞2×109／L。如CD3＋－LGL持續(xù)增多不能證實(shí)為克隆性，可考慮為原因不明LGL增多癥，應(yīng)密切隨訪。少數(shù)CD3＋、CD8＋、TCRαβ＋LGL可引起多種自身免疫性血細(xì)胞減少。在自身免疫性血細(xì)胞減少中發(fā)現(xiàn)有此類LGL應(yīng)注意有潛在的T－LGLL的可能。

2007年Sabnani等報(bào)道一組有不好解釋的血液學(xué)異常（貧血、中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞相對(duì)增多、血小板減少、嗜酸粒細(xì)胞減少、單核細(xì)胞增多），病程惰性，無(wú)反復(fù)感染，無(wú)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，既無(wú)LGLL特征，但有克隆性LGL和TCR重排，不需免疫抑制治療，稱為意義不明T細(xì)胞克隆?。═－cell clonopathy of undetermined significance，TCUS）。與T－LGLL的異同如表7－2所示。

表7－2　TCUS與LGLL比較

TCUS為T－LGL增殖病譜中良好端，T－LGLL為惡性端。

診斷LGLL三聯(lián)征：①PB　LGL絕對(duì)值＞2×109／L，持續(xù)6個(gè)月或有克隆性；②ANC減少，可至粒細(xì)胞缺乏（≤0．5×109／L）；③反復(fù)感染。

以上診斷LGL很重視LGL數(shù)量。目前，強(qiáng)調(diào)LGL克隆性TCR重排對(duì)診斷有決定意義，不必過(guò)于強(qiáng)調(diào)LGL數(shù)量。有的T－LGLL細(xì)胞與CLL成熟樣小淋巴細(xì)胞相似，但胞質(zhì)中有嗜天青顆粒，表達(dá)T系表型并TCR重排。

為提高T－LGLL的檢出率，對(duì)不明原因的血細(xì)胞減少，尤其是中性粒細(xì)胞減少，PRCA、嗜酸粒細(xì)胞增多等應(yīng)查L(zhǎng)GL，最好作TCR重排。

7．治療　無(wú)特效療法，可采用B細(xì)胞淋巴腫瘤化療方案。單用甲氨蝶呤10mg，每周1次，有效率可達(dá)60%。

伴有純紅細(xì)胞再生障礙者可用環(huán)孢素A（CsA）12mg／（kg· d），1個(gè)月，血紅蛋白逐漸上升，淋巴細(xì)胞下降，以150mg，1日2次維持。也有用CsA　1～1．5mg／kg，每12h1次，無(wú)效加GMCSF　1．5μg／（kg·d），80%有效。停藥后，中性粒細(xì)胞常下降，應(yīng)維持。由于47%患者表達(dá)多藥耐藥Pgp，而且CsA可抑制T細(xì)胞介導(dǎo)FasL，用CsA是合理的。

嘌呤類藥物DCF　4mg／m2，每周1次，與G－CSF　300μg／d合用，有一定療效。IFNα與抗病毒藥齊多夫定聯(lián)合應(yīng)用有效。ATRA能抑制HTLV－1轉(zhuǎn)化的T細(xì)胞增生，增加周期素激酶抑制因子P21waf－1／cip1促使凋亡。ATO作用比ATRA強(qiáng)。IFNα和維生素C可增強(qiáng)ATO作用，均可用于綜合治療。根據(jù)情況可行脾切除，IVIG、ATG、皮質(zhì)激素等療效不定。

我院曾以CsA（200mg／d）、沙利度胺（100mg／d）治療1例T－LGLL伴PRCA，Hb恢復(fù)正常后，一直以沙利度胺100mg／d（2個(gè)月后改為50mg／d）維持，血象一直正常，但分類中淋巴細(xì)胞波動(dòng)于40%～80%。另一例T－LGLL伴PRCA治以雷帕霉素（2mg／d）和沙利度胺（100mg／d，后增至200mg／d）。1個(gè)月后Hb恢復(fù)正常，復(fù)查BM紅系增生正常。血象中淋巴細(xì)胞在50%左右。

8．療效標(biāo)準(zhǔn)

（1）CR：無(wú)臨床癥狀及脾大，血象正常，淋巴細(xì)胞＜4×109／L。

（2）PR：脾縮小＞50%，外周血中性粒細(xì)胞＞1．5×109／L或較治療前增加＞50%，淋巴細(xì)胞較前減少＞50%。

（3）穩(wěn)定：癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)變化。

（4）惡化：癥狀加重，脾增大＞50%，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值增加＞50%。