C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）在所有的系統(tǒng)性炎癥因子中，被廣泛地認為是一個能獨立預測心血管事件的危險預測因子。CRP對心血管事件的預測效用已經在大型的觀察性研究和Meta分析中得到證實。研究結果顯示升高的CRP能預測主要心血管事件的發(fā)生和病死率，而降低CRP與心血管危險的下降有關。這些發(fā)現結合實驗性的研究使人們逐漸認識到CRP不單單是標志物，而是參與了動脈粥樣硬化的病理生理過程，從而有望成為心血管病的干預靶點。

一、流行病學

CRP在心血管風險的不同方面都有著密切聯系。如在體力衰弱、心肺功能不全和肥胖的患者中CRP水平升高。同時，它的水平與代謝綜合征相關，而后者與亞臨床動脈粥樣硬化及其進展的關系密切。除了這些橫斷面的關系之外，CRP還與新發(fā)糖尿病和高血壓有關。而且，升高的CRP水平對于心血管事件還有預測價值。1994年發(fā)表在《New Engl J Med》雜志的一個有關不穩(wěn)定型心絞痛的研究，第一次提示CRP對心血管事件的預測關系。CRP水平升高的患者更傾向于需要血管重建、心肌梗死和住院期死亡。另一項入選穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛患者的研究中，高水平CRP（＞3.6mg／L）患者冠脈事件發(fā)生率是低水平者的2倍。前瞻性研究中，無論是在已經證實有冠心病或外周動脈疾病的患者中，還是在那些只是有危險因素的患者中，CRP均顯示出對心血管事件的預測價值，盡管有些個體研究有著異質性。男性健康研究的“健康”男性中，CRP最高的群體比起最低者，心肌梗死的風險增高2.9倍，其關系獨立于其他已知的心血管危險因子。而在婦女健康研究中，最高CRP水平的女性患者其未來患心血管事件的風險要比低水平的增加4.8倍。之后，如婦女衛(wèi)生組織倡議（Women’s Health Initiative），弗雷明漢心臟研究（Framingham Heart Study），EPIC-Norfolk前瞻性研究（EPIC-Norfolk cohort），心血管健康研究（the Cardiovascular Health Study），MONICAAugsburg前瞻性研究（MONICA-Augsburg cohort）以及Reykjavik研究（Reykjavik Study）都得到了類似的結論。而且，有Meta分析提示，在老年人中，高水平CRP者對比低水平者，其未來患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風險比（OR）是1.58（95%CI，1.48～1.68）。還有另外一些研究是關于CRP與其他血管疾病如卒中和外周動脈疾病的。大部分研究都提示升高的CRP與卒中、外周動脈疾病風險增加有關。

基于以上的證據，美國心臟病協(xié)會和疾病預防中心的一份聲明指出，CRP的檢測可以作為中危以上病人指導評估和治療的手段。

二、可能機制

基礎研究證實CRP與斑塊破裂以及心血管事件的發(fā)生有關。如在動脈粥樣硬化病變組織中發(fā)現有大量的CRP mRNA和蛋白，而CRP的水平與冠狀動脈粥樣硬化疾病的范圍有關。同時，CRP本身在大多數的細胞類型中可誘發(fā)一系列致動脈粥樣硬化效應，大部分這些效應都是通過Fcγ受體依賴性途徑。隨著受體的激活，大量的信號級聯被激活，包括NF B、p38MAPK、Jun N段激酶信號途徑和CD40／CD40配基信號二分位。這些途徑的激活進一步誘發(fā)了一系列的致動脈粥樣硬化的病變。

1.血管內皮 在大多數培養(yǎng)的內皮細胞中，CRP通過內皮相關分子和趨化因子的調節(jié)來刺激白細胞－內皮交互作用。CRP減少內皮一氧化氮合成酶（eNOS）mRNA蛋白和生物活性。潛在的機制包括eNOS mRNA的穩(wěn)定性的降低，eNOS Ser1179的磷酸化受阻，eNOS的分解，從NAPD（P）H氧化酶釋放的超氧化負離子。CRP升高LOX-1的表達，后者對氧化的（OX）LDL的內皮損傷效應起關鍵作用，以及加速血管緊張素Ⅱ介導的前炎癥反應。CRP同時通過調節(jié)內皮祖細胞的數量和功能加速凋亡以及減弱他們移動和黏附功能。最近，觀察到CRP能破壞內皮細胞的多糖外被，進一步促進內皮致動脈粥樣硬化效應。

但是，在過度表達CRP的觀察性動物實驗模型中，實驗均未能達成類似的結論。事實上是，動物本身并不產生CRP，所以很難評估這些實驗的關聯是否中肯。然而，最近我們觀察到CRP在人類可以直接損傷內皮介導收縮功能。注射重組的CRP使血清濃度升到約24mg／L，可以觀察到循環(huán)中vWFAg和E選擇素的明顯增多，從而導致血管內皮的激活。特別在高膽固醇血癥的條件下，伴隨而來的就是內皮介導舒張功能的損傷。

2.凝血系統(tǒng) CRP可直接或作為促炎癥刺激物間接誘導內皮細胞產生ICAM-1、VCAM-1和MCP-1，并誘導單核細胞釋放白介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子（TNF）2α，后兩者可反過來刺激單核細胞表達組織因子，啟動凝血途徑。纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）和組織型纖溶酶原激活物（t-PA）是影響機體纖溶能力的兩個重要因子，是血栓形成的機制之一。對牛動脈內皮細胞的研究顯示，CRP通過活化Rho／Rho-kinase途徑激活核因子2κB（NF2κB），從而增加PAI-1mRNA的表達。CRP可顯著減少HAECs的t-PA抗原及t-PA活性，同時增高IL-1和TNF2α水平，而中和IL-1和TNF-α則可逆轉CRP對t-PA的抑制作用。人重組CRP還可呈時間、劑量依賴性地促使血小板黏附內皮細胞，如拮抗ICAM-1及P－選擇素則可降低CRP的促黏附作用。這些研究結果提示CRP在炎癥反應和血栓形成之間可能存在某種聯系。另外，CRP可降低血栓調節(jié)蛋白及蛋白C受體的表達，從而降低機體的抗凝功能，這些作用部分是由CD32介導的。

3.補體途徑 CRP激活的補體是動脈粥樣硬化的始動因子之一。它誘導內皮細胞產生單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1），上調細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管內皮細胞黏附分子-1（VCAM-1）和E選擇素（E-seletin）；介導巨噬細胞吞噬修飾的LDL，增加單核細胞組織因子的產生。CRP與脂蛋白結合后，由經典途徑激活補體系統(tǒng)，后者可產生大量終末攻擊復合物和終末蛋白C5b-9，造成血管內膜受損，從而引發(fā)血栓形成或脂質沉積的進一步加重。粒細胞、單核細胞均含有CRP受體，CRP的大量產生，可經其受體激活這些細胞，產生細胞因子，進一步造成血管損傷。CRP既存在于動脈粥樣硬化的血管和斑塊中，也出現在梗死心肌內。CRP與動脈粥樣硬化斑塊組織中的炎性細胞如單核細胞、巨噬細胞和T淋巴細胞的聚集可能有關。有研究發(fā)現，在動脈粥樣硬化斑塊肩部炎性反應最為明顯，此處CRP沉積較多，故CRP是粥樣病灶不穩(wěn)定的標志之一。組織學研究也發(fā)現人類冠狀動脈粥樣病灶中有CRP陽性細胞；進一步研究發(fā)現人類早期冠狀動脈粥樣斑塊中就已有大量CRP沉積，并且在新生內膜近中膜處最為明顯，且泡沫細胞中也有CRP存在，并且可見大量的C5b-9沉積。因此認為，CRP介導的補體激活在人類早期動脈粥樣硬化中具有重要作用。

三、疑 問

CRP作為危險因子已經不容置疑，但關于它在動脈粥樣硬化病程中的作用卻引起不斷的爭議，是作為一個活性因子參與，還是單單一個“旁觀者”呢？CRP與心血管事件的相關性，在大型的流行病學研究中并不比傳統(tǒng)的危險因子低，如高血壓、糖尿病和高脂血癥等。同時又有證據提示它可能參與動脈粥樣硬化的形成，有學者提出，是否CRP可以作為抗動脈粥樣硬化治療的靶點呢？一些已知抗動脈粥樣硬化的治療措施可以降低CRP水平，支持了上述的觀點。

減輕體重，是其中一個可以降低CRP水平同時也降低心血管風險的生活干預方式。在一項納入120例超重女性患者的隨機對照研究中，50%的患者接受了通過飲食控制和鍛煉以達到減重10%的具體建議，其他的患者則只是接受普通的健康生活方式建議。2年后，積極干預組女性的體重指數比對對照組顯著下降（－4.2，P＜0.001），同時CRP也明顯下降（－1.6mg／L，P＜0.008）。類似的，病態(tài)肥胖病人中體重下降也可以觀察到CRP和IL-6水平的明顯下降，同時伴隨著胰島素抵抗的改善。在另外一項研究中，肥胖與CRP水平顯著相關，同樣，體重的減輕伴隨著CRP水平相應的下降。

近年來，他汀類藥物調脂以外的多重作用越來越受到人們的關注。除傳統(tǒng)的降脂功能外，他汀類藥物還能對炎癥反應、細胞黏附、血栓形成、內皮功能及平滑肌增生等進行調節(jié)。在CARE（cholesterol and recurrent events，膽固醇和復發(fā)事件）試驗中，隨機選擇患者使用40mg普伐他汀或安慰劑，并測定血清中的炎癥標記物CRP。發(fā)現心肌梗死后發(fā)生再發(fā)性心臟事件患者的CRP水平顯著升高。隨訪5年，普伐他汀使CRP平均下降40%，從而提出普伐他汀的臨床效應部分地來自于其降脂作用以外的抗炎癥效應。新近更多的研究證實他汀類藥物能顯著降低CRP水平（獨立于其降低LDL-C作用）。但是也有研究認為當LDL-C顯著降低并且HDL-C升高超過7.5%時他汀類治療與動脈硬化相關。Meredith等報道在慢性穩(wěn)定型冠狀動脈粥樣硬化患者中，辛伐他汀劑量依賴性地降低TC和LDL，但是降低CRP卻沒有很好的劑量依賴性。也正是因為有了CARE研究的結果，才有了JUPITER研究的設計：瑞舒伐他汀對低密度脂蛋白膽固醇水平（LDL-C）正常，但CRP升高，無心血管病史的患者心血管事件一級預防的療效。相比安慰劑，瑞舒伐他汀使LDL-C下降了50%，CRP減低了37%，以及明顯地降低了心血管事件。平均隨訪1.9年后，一級終點（非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不穩(wěn)定型心絞痛入院、血管重建治療、心血管死亡）的危險比是0.56（95%CI，0.46～0.69；P＜0.000 01）。結果顯示LDL-C和CRP“雙達標”的患者獲益更多。同時，更低的CRP水平與更多的風險下降相關。而LDL-C的下降與CRP的下降幅度相關性差（r＝0.15），更提示心血管風險的減少來自于CRP的下降。

減輕體重和他汀治療均可使炎癥反應減輕，提示心血管疾病風險的降低。但依然沒能解決問題所在：動脈粥樣硬化與CRP，到底誰是“始作俑者”呢？有學者試圖使用CRP特異性拮抗藥來回答這個問題。最早在2006年Pepys等報道了在小鼠靜脈注射一種小分子的CRP拮抗藥可以減少心肌梗死的面積和減輕心力衰竭。

然而，統(tǒng)計學上的相關性并不能分辨CRP到底是原因或者結果還是兩者并存，正如圖87－1所示。實際上兩者并存的可能性較高，因為包括吸煙、高血壓、肥胖、缺乏體育運動等都是高CRP水平的獨立影響因素。而動脈粥樣硬化反過來也可以使CRP水平升高，這一點是支持其為結果的。除了有試圖檢驗CRP潛在病因學的實驗性研究外，已有關注于孟德爾遺傳學說的流行病學調查進行。原理是：如果CRP真的是病因，那么因其基因變異導致的CRP水平的差異會與對應的心血管風險有關?；虻膯魏塑账岫鄳B(tài)性可以持續(xù)地影響CRP的水平已經被證實，如rs18000947和rs7553007與低水平的CRP有關，而rs3093077和rs3093059則與高水平CRP相關。但只有少量的研究得出CRP基因多態(tài)性、CRP水平和心血管風險三者的一致相關性，多數研究未能發(fā)現三者的相關性。至于后者陰性結果的原因，是事實上缺失相關性還是因為統(tǒng)計效能不夠，還是未知。值得注意的是，此類研究需要至少15 000例才可以有足夠的檢驗效能得出相關性的結論。2008年發(fā)表在《New Engl J Med》雜志上的一項大型研究，其有足夠的檢驗效能，得出CRP的rs7553007位點與20.7%（95%CI，17.9～23.4；P＝1.3× 10－38）的低水平CRP相關，并進一步得出冠心病預測風險比為0.94（95%CI，0.94～0.95），實測的優(yōu)勢比（OR）為1.00（95%CI，0.97～1.02）；CRP其中一個基因型組合比其他組合升高CRP水平43%，但實際觀察到前者對應的心血管事件風險為0.87（95%CI，0.75～1.02），統(tǒng)計數據比較支持CRP可能不是冠狀動脈粥樣硬化的病因的推測。所以有關CRP在冠心病中的作用仍爭議不斷。

圖87-1　血清標志物與疾病的相關性

四、結 論

目前的證據提示CRP是一個致動脈粥樣硬化的因子，而且涉及幾乎所有心血管疾病。因此，它也被認為與高血壓和糖尿病一樣，是心血管風險的危險因子之一。除了作為“旁觀者”角色之外，CRP在炎癥和血栓形成中的作用提示其可能參與了致動脈粥樣硬化的病理生理過程。雖然爭議不斷，但CRP作為心血管病治療的新靶點越來越受到人們的重視，進一步的研究仍在進行中。

（周穎玲 莫與京）