非酒精性脂肪肝(NAFL)是一種可以發(fā)展至終末期肝病的臨床疾病,但相當一部分病人病情相對較輕且較穩(wěn)定。NAFL的發(fā)病機制尚不十分清楚,治療目的是阻止疾病進一步發(fā)展。因此治療仍需靠經(jīng)驗。治療的關鍵在于治療肥胖、糖尿病、高脂血癥及停用已知可引發(fā)NAFL的肝毒性藥物。

(一)相關疾病的治療

1.代謝及遺傳狀況 大量臨床及流行病學資料顯示,肥胖及2型(非胰島素依賴型)糖尿病是NAFL最主要的伴發(fā)疾病,也是發(fā)展為NAFL的危險因素,對其預防及適當處理顯然可以改善或阻止疾病的發(fā)生。

雖然減肥有其利弊,但減肥的確可使NAFL緩解。有一項研究表明,41例伴NAFL的重度肥胖病人,經(jīng)嚴格低熱量飲食治療后(每日388kcal),體重平均下降34kg,肝脂肪浸潤程度明顯改善。然而,其中有1/5病人出現(xiàn)輕度肝門管區(qū)炎癥及纖維化,體重下降越明顯、速度越快的病人,越易出現(xiàn)這種情況。而每天體重下降不足230g,每周下降不足1.6kg的病人則沒有一個發(fā)生肝纖維化。另一組15例伴NAFL的肥胖病人,經(jīng)3個月飲食控制(每日25kcal/kg)及運動,血生化及肝臟脂肪浸潤均有明顯改善,部分病人炎癥及肝纖維化程度也有一定改善。

上述結果表明,減肥,特別是漸進式減肥,可以使肝組織學表現(xiàn)得到改善。然而,減輕多少體重,病人肝組織學表現(xiàn)才能恢復正常,這個標準目前尚未建立。控制體重無疑非常重要。但肝臟脂肪浸潤嚴重的病人,若減肥過多過快,可能反而促進肝門管區(qū)炎癥及肝纖維化的發(fā)展。與此類似,饑餓或禁食也可能會引起肝門管區(qū)及肝門管區(qū)周圍組織纖維化、膽汁淤積及灶性壞死。

成人若超過標準體重30%,應每天攝入45～100g高質(zhì)量動物蛋白,糖類小于100g,脂肪小于10g,總熱量為每日600～800kcal。以往病人常規(guī)每天攝入1200kcal熱量,事實證明這種飲食治療效果不理想。減肥的飲食處方應個體化,有肥胖相關性疾病如糖尿病、高血脂或心血管疾病的病人在減肥期間需進行嚴格醫(yī)學觀察,隨時調(diào)整藥物治療劑量。伴2型糖尿病的肥胖病人應推薦低熱量飲食及健身運動。糖尿病及高脂血癥病人應盡量使各項化驗檢查維持在正?；蚪咏Ｋ?。給肥胖動物模型ob/ob小鼠服用二甲雙胍后,其肝功能及脂肪浸潤程度改善,但二甲雙胍究竟對人類NAFL有何影響尚需進行全面評估。全胃腸外營養(yǎng)病人可發(fā)生NAFL,特別在膽堿缺乏的情況下更是如此,有報道稱補充膽堿可使肝脂肪變性改善或恢復。這種病人由于缺乏腸內(nèi)容物的刺激,細菌在腸腔內(nèi)過度生長,釋放腸毒素,引起包括NAFL在內(nèi)的肝損害。多黏菌素B是一種腸道不吸收的抗生素,可與細胞脂多糖的脂質(zhì)A核心區(qū)結合,服用該藥及甲硝唑均可明顯改善肝臟脂肪浸潤程度,減少腫瘤壞死因子的產(chǎn)生。

2.藥物及肝毒素 某些藥物及周圍環(huán)境中的肝毒性物質(zhì)可引起NAFL,應該仔細尋找這類因素。祛除了誘因,NAFL就會緩解。

(二)有前景的治療藥物

由于快速減肥可能使NAFL惡化,因此有必要致力于開發(fā)既能減輕肝損害,又不需要減肥的藥物。藥物治療可能對沒有危險因素或伴發(fā)情況的病人有益;對不伴肥胖或糖尿病的病人治療效果相對較好,對未進行減肥或不能堅持減肥的病人也有一定效果。氯貝丁酯是一種降脂藥物,可降低酒精性脂肪肝小鼠肝臟三酰甘油含量。但非酒精性脂肪肝病人服用氯貝丁酯,每日2g,療程1年,其肝功能、脂肪浸潤程度、炎癥及纖維化程度均無明顯改變。

1.吉非貝齊(Gemfibrozil) 似可改善NAFL患者的肝臟功能。一項研究表明,46例NAFL患者隨機分為兩組,治療組每天服用吉非貝齊600mg,共4周;對照組服用安慰劑。結果表明,治療組氨基轉(zhuǎn)移酶水平明顯下降,而對照組肝功能未見改善。治療期間病人的體重無明顯變化,肝功能改善似乎與三酰甘油基礎水平也沒有關系。

2.熊去氧膽酸(UDCA) 具有膜穩(wěn)定性,并有一定的細胞保護及免疫調(diào)節(jié)作用。一組24例NAFL病人接受UDCA治療,每天13～15mg/kg,連續(xù)服用12個月,這些病人的肝功能及肝脂肪浸潤程度均有明顯改善。另一組NAFL病人,每天服用UDCA10mg/kg,療程6個月,肝功能明顯改善或恢復正常。最近有人進行了一項研究,31例NAFL病人隨機分為兩組:治療組為UDCA(每天10mg/kg)加低脂飲食;對照組為低脂飲食,不服用任何藥物,療程6個月,結果治療組肝功能恢復正常的病人明顯多于對照組。甜菜堿為甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物,可使S腺苷甲硫氨酸水平增高,后者對小鼠酒精性三酰甘油累積具有保護作用。有人給8例NAFL病人服用甜菜堿(每日20g),療程1年。治療結束后,這些病人血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平均有明顯改善,肝臟脂肪變性、炎癥及肝纖維化程度也有明顯改善。

3.N-乙酰半胱氨酸 為還原性谷胱苷肽前體,后者可增加肝細胞還原型谷胱苷肽水平,從而保護肝細胞免受氧化代謝產(chǎn)物造成的損傷。近來,有人用N-乙酰半胱氨酸治療11例NAFL病人(每日1g),療程3個月,治療結束后血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平均有明顯改善。

4.維生素E 是一種有效的抗氧化制劑,具有抗脂質(zhì)膜過氧化作用,可抑制單核細胞及庫普弗細胞表達腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-1(IL-1)、IL-2及IL-8,并可抑制肝膠原蛋白α1基因的表達。有人用維生素E治療11例NAFL兒童,每日400～1200U口服,療程4～10個月,肝功能有明顯改善。用吉非貝齊、UDCA、甜菜堿、N-乙酰半胱氨酸及維生素E臨床試驗治療NAFL的結果令人鼓舞;動物實驗證實二甲雙胍對NAFL也具有一定治療作用,因而有必要對這些藥物進行全面臨床驗證,進一步評估其療效。單純肝功能及(或)超聲波檢查改善或恢復正常并不意味著上述藥物對NAFL療效確切,即使肝臟組織學有所改善,還應評估該藥物是否安全,是否可以推遲與肝病有關并發(fā)癥的發(fā)生及延長病人存活期。

(三)非酒精性脂肪肝的研究方向

一般認為,氧應激/脂質(zhì)過氧化作用、細菌毒素、TNF-α過量生成、肝細胞ATP儲備變化及CYP2E1酶活性在NAFL發(fā)病過程中均起著一定作用,因此治療研究方向應考慮上述因素。不論何種原因引起的急慢性肝臟脂肪變性都伴有脂質(zhì)過氧化作用,且過氧化作用越強,脂肪變性程度越重。丙二醛是脂質(zhì)過氧化作用的終末產(chǎn)物,可激活肝星狀細胞,刺激膠原蛋白的產(chǎn)生及纖維化。NFKB可以調(diào)控炎癥性細胞因子(如TNF-α和IL-8)的表達,而丙二醛可以激活NF-κB,從而對炎癥反應發(fā)揮作用。體重迅速減輕的肥胖病人及2型糖尿病病人均為NAFL高危人群,這些病人血循環(huán)中脂肪酸水平增加,游離脂肪酸在肝臟的堆積增強。而游離脂肪酸本身具有潛在肝毒性,可以增強細胞色素P450 CYP2E1酶活性。

氧應激及脂質(zhì)過氧化作用可能是NAFL發(fā)生及發(fā)展的危險因子之一。水飛薊賓是一種薊屬植物提取物,具有抗氧化、抗纖維化及膜穩(wěn)定作用。維生素E及水飛薊賓對成人NAFL的治療作用如何,目前尚在研究之中。甲硝唑及多黏菌素B可以預防施行腸道旁路手術的肥胖病人及全胃腸外營養(yǎng)小鼠NAFL進一步發(fā)展,提示內(nèi)毒素/細胞因子介導的損傷與NAFL的發(fā)展有關。因此腸道凈化、使用可溶性細胞因子受體、中和性抗細胞因子抗體及抗TNF-α藥物(如己酮可可堿、TNF-α抗體)可能對NAFL具有一定治療作用。CYP2E1酶活性對NAFL小鼠及人類具有肝細胞毒性,抑制其活性,例如飲食調(diào)節(jié)(低脂飲食)可能有利于NAFL的治療。可改善細胞對胰島素敏感性的藥物可能對伴胰島素抵抗癥狀的NAFL病人有益。噻唑烷二酮類是一類新型抗糖尿病藥物,可選擇性地增強或模擬胰島素樣作用,發(fā)揮抗高血糖作用,并可降低血液中胰島素、三酰甘油非酯化脂肪酸的含量。

總之,NAFL病人首先要逐漸減肥,合理控制血糖和血脂并去除其他引起肝病的病因。對僅有單純脂肪浸潤而無炎癥及纖維化的病人而言,這是行之有效的治療方法,一般預后較好;發(fā)生脂肪性肝炎特別是肝活檢證實有纖維化的病人可能預后不良。對這些病人應密切觀察,嚴格進行代謝控制,適當服用藥物治療,而對已發(fā)展至肝硬化失代償期NAFL病人,可進行肝移植。