第一節(jié)　非小細胞肺癌的化學(xué)治療

肺癌無論發(fā)病率和死亡率均占腫瘤的第一位，嚴(yán)重危害人類健康的第一殺手，每年全世界新診斷病例高達1 200 000例，占全球新診斷癌癥的12%，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占80%，小細胞肺癌(SCLC)15%～20%，NSCLC一旦確診，可手術(shù)切除的約占20%，所以90%以上的患者需要內(nèi)科治療，化學(xué)治療能夠延長晚期肺癌患者的生存期、改善癥狀以及提高生活質(zhì)量，隨著第三代化療藥物的應(yīng)用，這一趨勢更加明顯。因此，美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)的臨床指南中推薦在行為狀態(tài)評分較好(ECOG0-2)的晚期NSCLC患者中使用化療。

一、晚期NSCLC的化療

(一)一線化療

鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合第三代化療藥物的化療方案目前是晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案。晚期NSCLC的生存期為4～6個月。化療可使中位生存期延長至8～10個月。1年生存率為40%，且生存質(zhì)量明顯改善。一線化療已有了共識:全身化療優(yōu)于最佳支持治療(best supportive care，BSC)。

1.第三代化療藥與鉑類的聯(lián)合化療優(yōu)于第二代化療藥的聯(lián)合經(jīng)過長期多項比較研究顯示，長春瑞濱、吉西他濱、紫杉醇、多西紫杉醇與鉑類的兩藥聯(lián)合是最佳組合方案，三藥聯(lián)合并不優(yōu)于兩藥聯(lián)合方案。美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)1594號研究將1 207例晚期NSCLC患者隨機分為4組:順鉑/紫杉醇(對照組)，順鉑/吉西他濱，順鉑/多西他賽和卡鉑/紫杉醇。結(jié)果全組患者的有效率為19%(17%～22%)，中位生存期為7.9個月(7.4～8.1個月)，1年生存率為31%～36%，均無統(tǒng)計學(xué)差異。由于卡鉑/紫杉醇有相對較好的生活質(zhì)量和較少的毒副作用而被ECOG推薦使用。

一項命名為TAX326的Ⅲ期研究中，比較了標(biāo)準(zhǔn)NP(長春瑞濱與順鉑的兩藥聯(lián)合)方案與DP(多西他賽聯(lián)合順鉑或卡鉑)的方案。應(yīng)用多西他賽的兩組治療依從性和生活質(zhì)量較好，且DP方案與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，在生存期方面顯示出有統(tǒng)計學(xué)意義的優(yōu)勢(DP與NP方案的MST分別為11.3個月和10.1個月;P=0.044;HR為1.183)。

為了進一步證實Ⅲ期研究的結(jié)果，今年對發(fā)表的隨機試驗生存期的結(jié)果進行Meta分析，比較了吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物與其他含鉑方案的療效。確定15個試驗參加最后評審，7個試驗由調(diào)查者提供數(shù)據(jù)，11個試驗公布了無進展生存期和總生存期的數(shù)據(jù)。僅包含新藥聯(lián)合的比較再一次顯示吉西他濱聯(lián)合方案存在優(yōu)勢(HR 0.93，95%可信區(qū)間0.86～1.01)。以吉西他濱為基礎(chǔ)的方案大大減少了無進展生存時間(HR 0.87，95%可信區(qū)間0.82～0.93，P＜0.001)，1年生存率絕對增加4.4%。亞組分析證實了吉西他濱聯(lián)合方案與其他含鉑方案(HR 0.85，95%可信區(qū)間0.77～0.94)及新藥聯(lián)合方案(HR 0.89，95%可信區(qū)間0.82～0.96)相比在無進展生存期方面的優(yōu)勢。作者的結(jié)論是吉西他濱聯(lián)合鉑類在總生存期與無進展生存期方面優(yōu)于其他含鉑方案，并有統(tǒng)計學(xué)意義。吉西他濱在NSCLC患者中應(yīng)用的研究遠超過了其他任何藥物。Ronald Natale于2005年7月在西班牙的巴塞羅那舉行的第11屆世界肺癌大會上指出了吉西他濱的最新特點:超過800名患者接受單藥化療。首個與順鉑聯(lián)用并證實優(yōu)于順鉑單藥。超過15個隨機試驗，包含5 000多例患者，對GP方案與其他含鉑方案進行了比較。

隨著分子生物學(xué)的深入研究，臨床化療方案的選擇得到進一步研究，并在2009版NCCN指南中進一步改變。

(1)培美曲塞/順鉑JMDB研究是一項前瞻性、隨機、多中心、Ⅲ期臨床試驗，旨在比較培美曲塞與吉西他濱分別聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC患者的療效。結(jié)果顯示兩組總生存期(OS)相似，培美曲塞組的3/4級血液學(xué)毒性發(fā)生率更低。但預(yù)設(shè)亞組分析發(fā)現(xiàn)，在腺癌和大細胞癌亞組患者中，培美曲塞組OS顯著長于吉西他濱組(11.8個月對10.4個月，P=0.03);在鱗癌亞組中，則吉西他濱組OS長于培美曲塞組(10.8個月對9.4個月，P=0.05)?；谠撗芯浚?009版《指南》認(rèn)為培美曲塞/順鉑一線治療非鱗癌的療效優(yōu)于吉西他濱/順鉑，且毒性更低。

(2)長春瑞濱/順鉑聯(lián)合西妥昔單抗FLEX研究證實，在NSCLC標(biāo)準(zhǔn)一線化療中聯(lián)合西妥昔單抗能使所有組織學(xué)亞型患者的生存期顯著延長。西妥昔單抗聯(lián)合化療組患者的中位OS達11.3個月，1年生存率接近50%，單純化療組則分別為10.1個月和42%，聯(lián)合組死亡危險降低了13%(HR=0.871，P=0.044)。因此，2009版《指南》推薦西妥昔單抗聯(lián)合長春瑞濱/順鉑(NP)方案用于體力狀態(tài)評分(PS)為0～2分的局部進展或復(fù)發(fā)性NSCLC的一線治療。不過在修訂中國版《指南》時，有專家認(rèn)為該方案雖在整體人群中有較好的療效，但缺乏足夠的亞洲人群數(shù)據(jù)或證據(jù)。

并非所有的患者都能從含鉑聯(lián)合方案中獲益，一般狀況評分(PS)是含鉑方案聯(lián)合化療能否獲益的指標(biāo)，僅PS≤2的患者才適合選用含鉑的聯(lián)合方案;考慮到化療在晚期NSCLC中的姑息作用，為了減輕毒性反應(yīng)，對不含鉑方案進行了研究(見表3－26－1)。

表3－26－1　非鉑類二藥聯(lián)合方案的隨機臨床研究

2.非鉑類方案的作用鉑類特別是順鉑一直是治療非小細胞肺癌的基礎(chǔ)藥物。但順鉑的消化道、耳、腎、神經(jīng)及血液學(xué)毒性較重和常見，妨礙了臨床廣泛使用，甚至使患者因懼怕毒副反應(yīng)而放棄治療。而晚期肺癌的治療目的不僅延長生存期，緩解癥狀，更重要的是改善生活質(zhì)量(QOL)。隨著第3代治療肺癌的新藥的出現(xiàn)，兩新藥聯(lián)合的非鉑類方案因其較高的有效率，毒副作用低而成為臨床研究的熱點。目前認(rèn)為，在晚期非小細胞肺癌(ANSCLC)的化療中非鉑類方案是否能夠完全取代鉑類藥物，沒有取得一致性的意見，多數(shù)的臨床研究的結(jié)論認(rèn)為鉑類仍然是不可取代的藥物。但對于身體狀況較差、老年人、二線治療的一些特殊患者，可應(yīng)用非鉑類方案;已有多個臨床研究顯示非鉑類聯(lián)合方案的化療，對這類患者的臨床獲益明顯大于傳統(tǒng)的含鉑類方案。

一項希臘研究比較了DP方案與多西他賽聯(lián)合吉西他濱的療效。450例患者中，兩個方案的緩解率(32%、30%)和中位生存期(10個月、9.5個月)均無統(tǒng)計學(xué)差異。不含鉑方案的毒性反應(yīng)較輕。歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)比較了TP(紫杉醇聯(lián)合順鉑)方案與紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的療效。TP組略有生存優(yōu)勢(8.1個月、6.7個月)，但統(tǒng)計學(xué)無顯著差異。毒性反應(yīng)也無明顯差異。GEMVIN研究表明，吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱與GP方案或NP方案相比，毒性反應(yīng)較低，但TTP縮短，而總生存期無統(tǒng)計學(xué)差異。Alberola等比較了吉西他濱聯(lián)合長春瑞濱序貫長春瑞濱聯(lián)合異環(huán)磷酰胺與GP方案的療效。序貫治療的療效較差，毒性反應(yīng)較低，中位生存期相近(8.2個月、9.3個月)。Georgoulias發(fā)表的試驗中比較了NP方案與多西他賽聯(lián)合吉西他濱的療效。兩方案的中位生存期相近(9.7個月、9.0個月)，不含鉑方案的毒性反應(yīng)較輕。Meta分析的結(jié)果令人們清楚地認(rèn)識到:對37個Ⅱ、Ⅲ期隨機研究的分析發(fā)現(xiàn)，含順鉑方案的緩解率更高(HR 1.62，95%可信區(qū)間1.46～1.8，P＜0.000 1)，但1年生存率統(tǒng)計學(xué)無顯著性差異(HR 1.11，95%可信區(qū)間0.96～1.28，P=0.17)。再次發(fā)現(xiàn)不含順鉑方案的毒性反應(yīng)較輕。

正在開展的隨機Ⅱ期研究的經(jīng)驗在于多西他賽聯(lián)合吉西他濱或GP方案接著應(yīng)用多西他賽，所有3組的療效相似，毒性反應(yīng)也比較容易處理。研究結(jié)果支持ASCO指南的建議:晚期NSCLC的一線化療應(yīng)選擇一個兩藥的聯(lián)合方案，不含鉑方案可作為含鉑方案的替代。

3.靶向藥物聯(lián)合化療一線治療NSCLC化療+表皮生長因子酪氨酸激酶(EGFR TKI)聯(lián)合治療:目前有4個隨機對照的Ⅲ期臨床研究(INTACT 1，INTACT 2，TALENT和TRIBUTE研究)是EGFR-TKI聯(lián)合常規(guī)化療治療ⅢB/Ⅳ期NSCLC的隨機臨床試驗。這4個臨床研究的結(jié)果顯示:一線聯(lián)合化療與小分子表皮生長因子酪氨酸激酶聯(lián)合應(yīng)用并不能提高患者的生存。因此，目前臨床并不常規(guī)推薦這兩種藥物在一線治療時的聯(lián)合應(yīng)用。

化療+EGFR單抗聯(lián)合治療在2008年ASCO會議上報道一個化療和/或EGFR單抗(西妥昔單抗，Cetuximab)一線治療晚期NSCLC的全球多中心Ⅲ期臨床研究(FLEX研究)。結(jié)果顯示:2組患者的中為生存期分別為11.3個月和10.1個月，兩組之間有顯著性差異(P=0.041)。在亞組分析顯示，歐美人群的亞組分析結(jié)果西妥昔單抗組明顯優(yōu)于單純化療組，生存期分別為10.5個月和8.9個月(P=0.002 5)，而在亞裔患者組的亞組分析則顯示不出統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.499)，研究者分析認(rèn)為可能跟入組病例數(shù)較少和后續(xù)治療不均衡有較大的關(guān)系。

化療、EGFR-TKI一線治療NSCLC的Ⅲ期臨床研究(IPASS研究)。EGFR-TKI已經(jīng)批準(zhǔn)作為晚期非小細胞肺癌一線治療失敗后的二線和三線治療，但還不知道能否作為一線治療。在2008年的歐洲腫瘤內(nèi)科(ESMO)年會中報告一項亞洲進行的表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)吉非替尼與一線化療比較的大型Ⅲ期臨床研究(IPASS研究)。IPASS研究是一項亞洲多中心臨床研究，比較EGFR-TKI作為晚期非小細胞肺癌的一線治療與標(biāo)準(zhǔn)一線化療的療效比較，選擇腺癌及不吸煙患者，隨機分為單藥吉非替尼組或紫杉醇+卡鉑治療，吉非替尼治療失敗組可轉(zhuǎn)入紫杉醇+卡鉑化療組，而紫杉醇+卡鉑化療組失敗患者可選擇其他標(biāo)準(zhǔn)治療。主要研究終點是無進展生存期(PFS)，次要研究終點是總生存期(OS)，客觀有效率和毒性反應(yīng)。研究結(jié)果顯示:在根據(jù)臨床特征選擇(腺癌、不吸煙或已經(jīng)戒煙的輕度吸煙者)的亞裔晚期NSCLC患者總體人群中，口服吉非替尼相對于靜脈用的紫杉醇/卡鉑聯(lián)合化療方案，具有無疾病進展生存期(PFS)方面的優(yōu)勢(風(fēng)險比=0.74，95%置信區(qū)間0.65～0.85，P＜0.000 1)。分析表明，使用吉非替尼的患者的PFS顯著長于使用化療的患者(風(fēng)險比=0.48，95%置信區(qū)間0.36～0.64，P＜0.000 1)，而在EGFR突變陰性腫瘤患者中，使用化療的患者的PFS顯著長于使用吉非替尼的患者(風(fēng)險比=2.85，95%置信區(qū)間2.05～3.98，P＜0.000 1)。在EGFR突變狀態(tài)不明的亞組患者中，使用吉非替尼的患者的PFS更長，與總體人群的結(jié)果一致。吉非替尼的客觀有效率優(yōu)于紫杉醇/卡鉑(43%∶32%;P=0.000 1)，且與紫杉醇/卡鉑相比，吉非替尼治療組有更多患者獲得了有臨床意義的生活質(zhì)量改善，且達到統(tǒng)計學(xué)顯著性。厄洛替尼單藥治療EGFR突變的晚期NSCLC患者(32%吸煙，25%非腺癌)，有效率(RR)為73%，疾病進展時間(TTP)為12個月，中位OS期長達24個月，其中EGFR第19外顯子缺失和第21外顯子突變者的OS分別達27個月和16個月。該研究的OS較化療延長了2～3倍，客觀有效率遠遠高于常規(guī)化療的30%～40%。此外，在TRIBUTE研究的不吸煙患者中，紫杉醇/卡鉑聯(lián)合厄洛替尼組的OS將近2年，較紫杉醇/卡鉑組顯著改善(22.5個月對10.1個月，P=0.01)。在TALENT研究中也觀察到了類似結(jié)果。因此，對于已知有EGFR基因敏感性突變或擴增、不吸煙、晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，2009版《指南》推薦厄洛替尼作為一線標(biāo)準(zhǔn)治療。同時，若患者明確存在KRAS突變，可考慮厄洛替尼之外的治療方案。

化療+抗VEGFR拮抗劑的Ⅲ期臨床研究。2005年美國臨床腫瘤學(xué)年會上首次報道的Ⅲ期臨床實驗表明標(biāo)準(zhǔn)一線化療聯(lián)合靶向藥物血管生成抑制劑貝伐單抗能改善患者的生存(2年生存率23%)。在這項實驗中434例未經(jīng)治療的ⅢB期和Ⅳ期患者接受貝伐單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療(泰素+卡鉑方案)，另一組444名患者僅接受泰素+卡鉑方案治療(對照組)。聯(lián)合組和對照組患者的中位生存期分別為12.5個月和10.2個月(P=0.007 5)。聯(lián)合組有效率為27%，對照組為10%(P＜0.000 1)，兩組無進展生存期分別為6.4個月和4.5個月(P＜0.000 1)。美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)已經(jīng)接受泰素+卡鉑+貝伐單抗方案(PCB方案)作為這些患者的新的標(biāo)準(zhǔn)治療。

索拉非尼(Sorafenib)是一個多靶點小分子酪氨酸激酶抑制劑，該藥物目前也開展了與標(biāo)準(zhǔn)一線化療聯(lián)合治療晚期NSCLC的研究。其中與一線化療方案的臨床研究有2個:在北美地區(qū)進行的ESCAPE研究中，但該臨床研究中期分析結(jié)果顯示加用索拉非尼(Sorafenib)組生存期并不能顯著延長從而使該臨床研究提前終止。在另一個由全球參與的Ⅲ期隨機、對照研究(12006研究)中，初治的晚期非小細胞肺癌患者隨機分為吉西他濱(gemcitabine)+順鉑(Cisplatin)+索拉非尼或吉西他濱+順鉑+安慰劑治療組。目前該臨床研究還在進行中，正在等待最終研究結(jié)果。

而抗EGFR單抗和抗VEGF單抗則顯示了其與化療聯(lián)用的較好效果。在各種分子靶向藥物中，貝伐單抗是第一個被證實具有生存優(yōu)勢的靶向抗體。ECOG4599研究結(jié)果顯示，與單純紫杉醇/卡鉑化療相比，貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑一線治療非鱗型晚期NSCLC，患者客觀緩解率(10%對27%，P＜0.000 1)顯著提高，PFS期(4.5月對6.4月，P＜0.000 1)延長，同時MS期(10.2月對12.5月，P=0.007)也顯著延長，但是嚴(yán)重出血危險(0.7%對4.4%，P＜0.001)增加。基于此項Ⅲ期臨床研究結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)貝伐單抗與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合應(yīng)用于一線治療無腦轉(zhuǎn)移、無出血史的晚期非鱗型NSCLC。西妥昔單抗與含鉑類藥物兩藥聯(lián)合化療的聯(lián)用也能提高晚期NSCLC患者的客觀緩解率、MS期和1年生存率等，同時患者耐受性好。2008年ASCO年會上公布的FLEX研究，是一項關(guān)于西妥昔單抗聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的臨床研究，該研究共納入1125例NSCLC患者，將EGFR表達陽性的晚期NSCLC患者隨機分為兩組，一組接受西妥昔單抗聯(lián)合NP方案(長春瑞濱+順鉑)化療，另一組單純接受NP方案化療，結(jié)果顯示:西妥昔單抗組患者的MS期和1年生存率明顯高于單純化療組。值得注意的是，亞組分析提示，聯(lián)合治療的生存益處與病理類型無關(guān)，但與人種相關(guān)，白種人OS期的改善優(yōu)于亞裔患者。上述研究綜合結(jié)果提示，西妥昔單抗聯(lián)合NP方案一線治療EGFR表達陽性的晚期NSCLC能延長患者OS期。FLEX研究對含鉑類藥物兩藥聯(lián)合化療的晚期NSCLC經(jīng)典治療標(biāo)準(zhǔn)提出了新的挑戰(zhàn)，也為晚期NSCLC的治療開辟了新的研究方向。該研究選擇的患者為EGFR表達陽性者，體現(xiàn)了靶向藥物需要針對靶向人群的原則。

另外，還有一些新型的分子靶向藥物已進入臨床，如重組人血管內(nèi)皮抑素等的研究國內(nèi)外均有報道。重組人血管內(nèi)皮抑素是另一個抑制血管形成的藥物。王金萬等完成了恩度聯(lián)合NP方案治療493例晚期NSCLC的隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究:試驗組(恩度聯(lián)合NP方案)和對照組(NP方案)的總有效率(RR)分別為35.4%和19.5%(P=0.000 3)，總臨床受益率(CBR)分別為73.3%和64.0%(P=0.035)，總的中位TTP分別為6.3個月和3.6個月(P=0.000 0)。對初治患者，試驗組和對照組的RR分別為40.0%和23.9%(P=0.003)，CBR分別為76.5%和65.0%(P=0.023)，中位TTP分別為6.6個月和3.7個月(P=0.000 0)。

4.一線治療的最佳療程數(shù)達成共識為4個療程。延長療程數(shù)并不能提高疾病的有效率，但是引起毒副反應(yīng)蓄積。這一觀點對晚期NSCLC化療后病灶雖有縮小或穩(wěn)定但仍存在明顯的腫瘤病灶而終止化療的治療策略，對與臨床醫(yī)生或?qū)颊呒凹覍倏赡芏际且环N難于接受的事實，但縮短一線治療療程，其目的是恢復(fù)機體的體能狀態(tài)和免疫功能的重建，等到疾病進展再行二線治療。此治療策略無論是從提高患者生存質(zhì)量還是延長患者生存均是獲益的。相信今后會有愈來愈多的臨床研究支持這種新的治療策略。

綜上所述，第三代方案中吉西他濱和多西紫杉醇方案療效略好，紫杉醇和長春瑞濱方案略差，他們之間在生存期上沒有絕對的優(yōu)勢。因此，結(jié)合療效、毒副作用、患者年齡、患者行為狀態(tài)評分和費用等多方面因素作出適合的選擇。

(二)二線治療

晚期NSCLC患者的一線化療總的緩解率不是很高，約為20%～40%，很多患者在化療中或化療后出現(xiàn)疾病進展，需進一步治療。對晚期NSCLC的二線化療的臨床研究顯示二線化療不但可以提高患者的生存期，而且可以改善腫瘤相關(guān)癥狀和提高生活質(zhì)量，且使患者對止痛藥及姑息性放療的需求減少。

晚期NSCLC二線治療的目的:患者獲得更長的生存期(overall survival，OS)，更好的生活質(zhì)量(Better life)，疾病控制率(disease control rate)，疾病相關(guān)癥狀改善，更低的毒性(reduced toxicity)，從而有更多的獲益人群(More Benefit population)。所以二線治療的NSCLC特別重要。二線化療藥物是多西紫杉醇(Docetaxel)、培美曲塞(pemetrexed、Alimta);靶向治療有吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)這四種藥物。

1.泰素帝(多西紫杉醇)作為晚期NSCLC二線治療兩個大型的、隨機的Ⅲ期試驗分別為TAX317和TAX320。TAX317試驗?zāi)康氖潜容^泰索帝聯(lián)合最佳支持治療(BSC)與單用最佳支持治療的療效。結(jié)果顯示泰素帝治療組療效優(yōu)于BSC，中位疾病進展時間分別為12.3周＆7周(P=0.04)，疾病控制率(PR+SD)分別為53%，中位生存期分別為7.5月＆4.6月(P=0.01);1年生存率分別為37% ＆11%(P=0.003)。副作用泰素帝組主要為血液毒性反應(yīng)，非血液性毒性反應(yīng)除了感染，其余泰素帝組與BSC組相似。TAX320試驗?zāi)康氖潜容^泰索帝諾維本或IFO的療效。結(jié)果顯示泰素帝治療組療效優(yōu)于對照組，1年生存率分別為32%和19%(P=0.002 5)。泰素帝組有明顯的腫瘤相關(guān)癥狀的改善和生活質(zhì)量的提高的效果如疼痛、呼吸困難、消瘦、納差等癥狀的改善，泰素帝組明顯優(yōu)于對照組，只有咳嗽和咯血的改善在對照組中明顯。

2.培美曲塞(Alimta)用于晚期NSCLC二線治療的大規(guī)模前瞻性隨機的Ⅲ期臨床研究患者被隨機分為兩組，分別接受培美曲塞500 mg/m₂和泰素帝75 mg/m₂。結(jié)果顯示，培美曲塞和泰索帝的緩解率分別為9.1%及8.8%，病情穩(wěn)定率分別為45.8%(n=264)及46.4%(n=274)，中位生存期分別為8.3個月及7.9個月，1年生存率分別為29.7%及29.7%，培美曲塞的療效與泰索帝相似。Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少發(fā)生率分別為5.3%及40.2%，P＜0.001，發(fā)熱性中性粒細胞減少發(fā)生率分別為1.9%及12.7%，P＜0.001，貧血發(fā)生率分別為4.2%及4.3%，血小板下降發(fā)生率分別為2%及＜1%。培美曲塞和泰索帝二線治療NSCLC療效相近(緩解率、無病生存時間及總的生存時間)。培美曲塞臨床耐受好，骨髓抑制輕，可以替代泰索帝成為晚期NSCLC的二線治療藥物。

1999年美國FDA批準(zhǔn)泰索帝單藥治療鉑類化療失敗的晚期非小細胞肺癌，泰索帝被列為NSCLC二線治療的金標(biāo)準(zhǔn)。Marinis等對7個隨機臨床試驗進行Meta分析，結(jié)果再次證實3周多西他賽方案在二線治療晚期NSCLC中的地位。培美曲賽是一種新型多靶點抗葉酸藥物，在2003年ASCO年會上Hanna等報道了采用培美曲賽與多西紫杉醇比較二線治療晚期非小細胞肺癌的多中心Ⅲ期臨床研究。該臨床研究共收治復(fù)發(fā)的非小細胞肺癌患者571例，患者被隨機分成兩組，分別接受培美曲賽(500 mg/m₂)或多西紫杉醇(75 mg/m₂)治療，兩種藥物均為靜脈滴注每21天重復(fù)1次，其中培美曲賽組的患者同時給予VitB₁₂、葉酸、地塞米松等藥物支持。兩組中位生存期分別為8.3個月和7.9個月，1年生存率均為29%，毒副反應(yīng)方面接受多西紫杉醇組患者發(fā)生Ⅲ～Ⅳ度的中性粒細胞下降和發(fā)熱的比例較高分別為:40%∶5%和13%∶2%。故認(rèn)為培美曲賽二線治療非小細胞肺癌有效率與多西紫杉醇相似而毒副反應(yīng)低。目前，NCCN指南培美曲賽已經(jīng)成為晚期非小細胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)二線治療的藥物。

3.靶向治療在非小細胞肺癌二線治療的作用

隨著對腫瘤生物學(xué)行為認(rèn)識的逐漸加深，近年來，NSCLC的靶向治療成為研究熱點，其中尤以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKIs)進展最快。目前應(yīng)用于NSCLC二線治療的EGFR-TKI主要有吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)，是口服的、合成的苯胺喹唑啉化合物，能選擇性、可逆地阻止ATP結(jié)合和EGFR酪氨酸激酶的自身磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的增殖和活化。

BR10研究則顯示特羅凱可以延長所有患者的生存期。特羅凱及易瑞沙作為二線藥物治療晚期NSCLC，已經(jīng)INTERST研究、ISTANA研究及TRUST研究臨床證實療效確切。

綜上所述，晚期NSCLC患者的化療聯(lián)合靶向治療(主要是化療聯(lián)合抗VEGF單抗和抗EGFR單抗)目的是盡量延長生命，改善生活質(zhì)量。對于一線治療復(fù)發(fā)或進展的患者需要進行二線治療。目前晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)二線治療的藥物主要細胞毒性藥物有多西紫杉醇、培美曲賽;分子靶向藥物吉非替尼和厄洛替尼。在二線治療方面，靶向治療和傳統(tǒng)化療的對比吉非替尼和多西紫杉醇療效相似，但藥物耐受性和安全性明顯優(yōu)于多西紫杉醇，而且患者生活質(zhì)量改善率顯著也優(yōu)于多西紫杉醇。

二、術(shù)后輔助化療

目前普遍認(rèn)為術(shù)后化療可減少腫瘤轉(zhuǎn)移的危險性，其主要目的是殺死手術(shù)局部殘留的腫瘤細胞和控制存在于全身的微轉(zhuǎn)移灶。現(xiàn)已證明Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC已有胸內(nèi)淋巴轉(zhuǎn)移，病變范圍較大，故傾向于術(shù)后化療。

國際輔助肺癌試驗(IALT)共納入33個國家148個中心的1867例接受手術(shù)切除的NSCLC患者，其中Ⅰ期患者占36.5%、Ⅱ期占24.2%、Ⅲ期占39.3%。受試者隨機分為兩組，術(shù)后輔助化療組術(shù)后接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合化療方案治療3～4周期，觀察組術(shù)后不接受輔助化療，研究的中位隨訪時間為56個月。結(jié)果顯示，輔助化療組與觀察組相比，5年生存率(分別為44.5%和40.4%，P＜0.003)和5年無疾病生存(DFS)率(分別為39.4%和34.3%，P＜0.003)均有明顯提高。該研究的公布，奠定了NSCLC完全切除術(shù)后接受以鉑類藥物為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合的輔助化療經(jīng)典模式，確定了術(shù)后輔助化療的地位。2007年該研究小組公布了生物標(biāo)志物預(yù)測輔助化療療效的結(jié)果，首次在大樣本分析的基礎(chǔ)上提出了肺癌治療個體化問題。2008年ASCO年會又公布了該研究長達7.5年的長期隨訪結(jié)果，研究結(jié)果顯示，與單純手術(shù)相比，術(shù)后輔助化療能夠延長患者的OS期和DFS期，但是其臨床獲益隨時間的推移逐漸消失，而且患者因非肺癌原因死亡的危險比(HR)達1.34(P=0.06)。研究提示，接受術(shù)后輔助化療的患者在完全手術(shù)切除5年內(nèi)的生存優(yōu)勢顯著，而5年以后的治療獲益減弱，并且患者遠期死亡率可能增加。

對于Ⅰ期術(shù)后輔助化療的作用目前仍有爭議。NCICCTGJBR.10試驗和諾維本(長春瑞濱)輔助化療國際試驗(ANITA)評估了早期NSCLC患者接受長春瑞濱聯(lián)合順鉑輔助化療的療效。在NCICCTGJBR.10試驗中，482例ⅠB期或Ⅱ期根治術(shù)后的NSCLC患者隨機接受長春瑞濱聯(lián)合順鉑化療或不接受化療僅給予觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與觀察組相比，輔助化療組患者的OS期和無復(fù)發(fā)生存(RFS)期顯著延長。

而納入840例Ⅰ期、Ⅱ期和ⅢA期NSCLC患者的ANITA試驗提示，輔助化療能顯著改善Ⅱ期和ⅢA期患者根治術(shù)后的中位生存(MS)率及5年OS期，但對Ⅰ期患者并無益處。CALGB9633研究則顯示，隨著觀察時間的延長，ⅠB期患者術(shù)后輔助化療延長OS期的作用逐漸消失。該研究評估了紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案輔助治療ⅠB期患者的療效。2004年首次公布了該研究結(jié)果，并在隨后及時更新了其長期隨訪研究的結(jié)果。受試者隨機分為化療組(紫杉醇聯(lián)合卡鉑)和觀察組，中位隨訪時間74個月，進行輔助化療的患者耐受良好，無化療相關(guān)死亡病例發(fā)生?；熃M與觀察組的2年OS率分別為90%和84%(P=0.05)，3年OS率分別為79%和71%(P=0.043)，但4年OS率分別降低到69%和61%(P=0.80)，然而CALGB亞組分析顯示，腫瘤直徑大于4 cm的患者也可受益。

在2008版《指南》中對完全切除術(shù)后體力狀況良好的Ⅱ～Ⅲ期NSCLC患者推薦以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療方案，對手術(shù)后有并發(fā)癥或不能耐受順鉑化療的患者推薦含卡鉑的化療方案(包括吉西他濱/卡鉑、多西他賽/卡鉑、吉西他濱/多西他賽和紫杉醇/卡鉑)。2009版《指南》更新中，在這類患者的化療方案中，吉西他濱/卡鉑、多西他賽/卡鉑、吉西他濱/多西他賽被刪除，僅保留了對紫杉醇/卡鉑方案的推薦。

綜上所術(shù)后含鉑方案輔助化療可改善完全切除術(shù)后的非小細胞肺癌的5年生存，延長5年生存率4%～15%?；谏鲜鲎C據(jù):IA期NSCLC術(shù)后無需作輔助化療，IB期肺癌術(shù)后是否術(shù)后輔助化療仍存有不同的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在臨床實踐中可選擇觀察，也可對“術(shù)后高危人群”給予術(shù)后化療，高危人群包括腫瘤大于4 cm、低分化、脈管血栓、胸膜受累、腫瘤切緣近等含高危因素的患者。Ⅱ～ⅢA期NSCLC做輔助化療獲益肯定。但術(shù)后輔助化療由于個體的差異、耐受性、腫瘤分子生物學(xué)特征、代謝酶的等不同，療效有較大的差別，并非所有患者獲益。因此，要進一步提高術(shù)后5年生存，需要尋找指導(dǎo)術(shù)后輔助化療和毒副反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)，以便篩查出輔助化療潛在獲益的人群進行更加個體化的治療。

三、新輔助化療

NSCLC的新輔助化療也稱誘導(dǎo)治療或手術(shù)前化療，NSCLC新輔助化療的潛在優(yōu)點①早期治療全身(尤其遠處)的微轉(zhuǎn)移灶，預(yù)防術(shù)后的遠處轉(zhuǎn)移;②通過減少局部腫瘤負(fù)荷，達到腫瘤降級，增加手術(shù)的可切除性和手術(shù)切除率;③通過完整的血管輸入藥物，抑制、殺死存在于血管、淋巴管的微轉(zhuǎn)移灶，延長生存期，推遲復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移時間;④體內(nèi)評價化療的有效性，指導(dǎo)術(shù)后正確治療;⑤減少耐藥癌細胞株的數(shù)量，也可縮小放療治療野;⑥防止手術(shù)中的腫瘤播散;⑦增加患者的順應(yīng)性和耐藥性。

(一)新輔助化療方案

新輔助化療的方案很多，有的研究報道，用絲裂霉素、長春酰胺、順鉑(MVP)的有效率為20%～75%，而環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑(CAP)方案避免了絲裂霉素引起的毒性反應(yīng)，但緩解率沒有MVP方案高。MVP和CAP兩方案一度成為治療NSCLC的經(jīng)典方案。在此同時，有學(xué)者應(yīng)用依托泊苷、順鉑(EP)方案，其中位生存期為6～8個月。由于第3代抗腫瘤化療藥物(多西他塞、吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱)等廣泛應(yīng)用于此，其中位生存期可延長到8～10個月。以第3代抗腫瘤化療藥物和鉑類組合的兩藥方案:吉西他濱/順鉑(GP)、多西他塞/順鉑(DP)、紫杉醇/順鉑(TP)、長春瑞濱/順鉑(NP)已成為治療NSCLC的一線方案的主流，幾種化療方案之間在療效和不良反應(yīng)方面存在一定的差異，但目前尚未發(fā)現(xiàn)哪種方案存在明顯的優(yōu)勢。諸多的化療方案中，在提高患者生存期方面二藥方案優(yōu)于單藥方案，而三藥方案與二藥方案相比，不良反應(yīng)增加，生存期無明顯提高。含鉑方案和不含鉑方案的療效相近，但不含鉑方案不良反應(yīng)較低。目前臨床上以含鉑方案為首選，對于特殊情況，如年老體弱、腎功能不好等，可選用不含鉑方案。但老年不是化療的禁忌證，單藥或減量的含鉑方案，同樣可使體質(zhì)狀態(tài)好的年老患者獲得益處。順鉑與卡鉑相比，兩種方案的療效相當(dāng)，順鉑的胃腸和腎臟的不良反應(yīng)較重，卡鉑的胃腸反應(yīng)較輕，但血液的不良反應(yīng)大于順鉑。國內(nèi)有研究報道，NSCLC患者27例的新輔助化療情況，患者27例術(shù)前應(yīng)用諾維本+順鉑(NP)或諾維本+卡鉑(NC)，1～2個周期，諾維本25 mg/m₂，順鉑為60 mg/m₂，卡鉑濃度時間曲線下面積6 g/(L·mim)即(AUC=6)。2～3周后行手術(shù)治療，術(shù)后給4～6個周期的化療，方案為諾維本/卡鉑(NC)(第1、2、8天)，紫杉醇/卡鉑(AUC=6)(第1、2天)。結(jié)果顯示，完全緩解1例，部分緩解12例，病情穩(wěn)定13例，病情進展1例。手術(shù)腫瘤完全切除24例，開胸探查3例，術(shù)中失血151～4 500 ml，術(shù)后第1天引流量為250～600 ml。術(shù)前新輔助化療亦可通過選擇性支氣管動脈灌注(bronchial arterv infusion，BAI)抗腫瘤藥物，BAI必須通過心導(dǎo)管，有一定的創(chuàng)傷，會給患者帶來一定的痛苦和負(fù)擔(dān)，BAI 2～3次后，多數(shù)患者出現(xiàn)支氣管動脈狹窄，不能再做BAI治療，因此BAI只能用于病變局限在胸內(nèi)的Ⅲ期NSCLC病例。

(二)新輔助化療周期

雖然國內(nèi)外多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，新輔助化療是安全的，術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較低。但持相反觀點者認(rèn)為，術(shù)前新輔助化療增加了手術(shù)風(fēng)險性，雖然病死率是可以接受的，但并發(fā)癥的發(fā)生率較高。有研究報道，經(jīng)過新輔助化療的患者手術(shù)難度明顯增加，尤其2個周期的輔助化療后，胸膜和血管外膜明顯增厚、水腫、正常組織間隙消失，血管外膜無法打開，淋巴結(jié)和支氣管外膜及周圍組織粘連緊密。把握手術(shù)前化療周期和化療后休息時間非常重要，既要考慮化療作用，又要考慮患者身體恢復(fù)狀況。從目前看，術(shù)前新輔助化療不需超過2個周期，且化療后休息2周為最佳，若增加新輔助化療周期和延長化療后的休息時間均會增加手術(shù)難度。一般術(shù)前新輔助化療以2～3個周期為宜，過少的周期影響療效，＞3個周期的術(shù)前新輔助化療可造成肺胸膜粘連、纖維化，增加手術(shù)難度和手術(shù)后并發(fā)癥。無論從臨床還是從組織學(xué)的緩解率均以2個周期優(yōu)于1個周期的化療，分別為32.6%和19.6%，而且臨床緩解與組織緩解不盡相同，僅33.3%的臨床緩解病例可達到組織學(xué)緩解，而12.5%的臨床緩解無效的病例卻見到組織學(xué)緩解。

(三)新輔助化療生存期

許多回顧性和前瞻性研究均證實，NSCLC的術(shù)前化療即新輔助化療是安全、有效、患者耐受性好。ⅢA期(N₂)的NSCLC患者應(yīng)用新輔助化療對提高手術(shù)切除率及改善生存期是有益的。Roth等的前瞻性研究中，將Ⅲ期ANSCLC病例隨機分為誘導(dǎo)化療組(即術(shù)前行3個周期的環(huán)磷酰胺、依托泊苷、順鉑方案的化療)和單純手術(shù)組，分析發(fā)現(xiàn)兩組的中位生存期分別為64個月和11個月，3年生存率分別為56%和15%，二者的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Depierre等將373例可手術(shù)治療的Ⅰ期(除外T₁N₀)～ⅢA期隨機分為接受2個周期絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺、順鉑方案，化療后手術(shù)組187例和單純手術(shù)組186例，術(shù)前化療組達到臨床部分緩解和病理完全緩解手術(shù)，術(shù)后再接受2個周期化療(絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺、順鉑)方案，兩組中位生存期分別為37個月和26個月(P=0.15)。兩組生存率差別從1年的8.3%增加到4年時的8.6%，有統(tǒng)計學(xué)意義的受益者僅限于N₀、N₁期者(P=0.027)，但該研究發(fā)現(xiàn)，90%的受試者都接受了計劃的治療劑量，提示新輔助化療良好的治療依從性。Rosell等前瞻性隨機性對照研究60例ⅢA期NSCLC病例，新輔助化療組接受3個周期絲裂霉素、異環(huán)磷酰胺、順鉑方案化療，對照組直接手術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組中位生存期分別為26個月和8個月，3年生存率分別為30%和0，差異有顯著性，提高化療在肺部腫瘤的療效。選用順鉑(DDP)、絲裂霉素+順鉑(DDP)或順鉑+5-氟尿嘧啶等方案進行BAI化療，緩解率達80%，單用絲裂霉素的緩解率為45%，對肺門和縱隔淋巴結(jié)也有一定的療效。由于BAI應(yīng)用于病變局限在胸內(nèi)的，如Ⅲ期NSCLC局部效果好是有統(tǒng)計學(xué)意義。

亦有報道，Ⅲ期NSCLC術(shù)前化療3年生存率40%～41%，MST為18.6～19個月，生存率為8%～14%。上海市胸科醫(yī)院46例行術(shù)前化療的NSCLC手術(shù)標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，化療緩解率的患者中66.7%不伴同組織病理學(xué)緩解，而在未緩解患者中卻有12.5%見到組織病理學(xué)緩解，提示化療殺傷腫瘤，縮小了腫瘤體積，但剩余的癌細胞仍較活躍，腫瘤化療雖然未達到影像學(xué)有效緩解標(biāo)準(zhǔn)，但12.5%患者有組織學(xué)化療效果。

局部晚期非小細胞肺癌新輔助化療仍存爭議，局部晚期NSCLC定義為肺癌伴有縱隔淋巴結(jié)N₂轉(zhuǎn)移或侵犯縱隔重要臟器的結(jié)構(gòu)(T₄)或有鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N₃患者(UICC肺癌分期為ⅢA或ⅢB)。這組患者在肺癌多學(xué)科治療中最為復(fù)雜，治療方案最多，也是最具爭議的一組。近年來，國際上數(shù)個多中心隨機臨床試驗結(jié)果對該組患者的治療提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。許多治療觀點上有了一些初步的共識，但還未成為推薦的治療的方案。新輔助化療一般術(shù)前以2～3個周期為宜，手術(shù)可在化療后20天進行，手術(shù)方式強調(diào)肺葉切除加規(guī)范的系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)。自90年代開始應(yīng)用新輔助化療至今雖取得了一些認(rèn)可，但在具體應(yīng)用上仍有可改進之處，如化療方案、劑量的組合，最佳的入選患者等。2007年ASCO年會上Nicolson等還報道了迄今為止最大規(guī)模的一項關(guān)于術(shù)前化療的Ⅲ期隨機研究試驗結(jié)果，來自歐洲70個臨床研究中心共519例可手術(shù)的NSCLC患者被隨機分成術(shù)前化療組(258例)和單獨手術(shù)組(261例)。2組治療方案術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相似，但術(shù)前化療與單獨手術(shù)的比較沒有顯示生存獲益。而2008年ASCO年會上Dan等對新輔助化療在可手術(shù)患者中作用進行了Meta分析，共有10個研究2 546例患者進入分析(1 291例入組實驗組，1 255例入組對照組)，結(jié)果顯示新輔助化療可以給患者帶來更多獲益，尤其是以鉑類為基礎(chǔ)的第三代化療藥物。CHEST試驗結(jié)果顯示，術(shù)前化療組及手術(shù)組3年總生存率分別為67%、60%(P=0.053)。因此近年第三代化療方案如泰素+順鉑(TP)，健擇+順鉑(GP)，泰素帝+順鉑(DP)，泰素帝+卡鉑(DCP)在新輔助化療中的療效和地位仍有待進一步研究。

四、維持治療

維持治療和鞏固治療是在特定的初期化療周期數(shù)結(jié)束，當(dāng)患者達到最大療效后，再給予其他藥物，延長化療時間。維持化療是近幾年來晚期NSCLC化療研究的熱點。

對一線化療取得臨床獲益(CR+PR+SD)的晚期NSCLC患者是否應(yīng)該繼續(xù)化療仍存在爭論。因為一線治療的療效遠不能達到醫(yī)患期待的要求，而停止所有治療使患者感到恐懼。從血液腫瘤治療中得到啟發(fā)，有作者提出了晚期NSCLC的維持化療。維持化療指在患者完成既定的化療周期且達到最大的腫瘤緩解療效后再次接受的化療。其理論基礎(chǔ)是Goldie和Coldman假說:提早應(yīng)用無交叉耐藥的化療藥物能在出現(xiàn)耐藥前殺滅更多癌細胞。Day模型:采用最有效的藥物或方案作為鞏固治療，能使療效達到最優(yōu)化。關(guān)于晚期非小細胞肺癌維持化療，已有多項的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究，其中既有陽性結(jié)果，也有陰性結(jié)果。

(一)支持進行維持化療的臨床研究

多西紫杉醇(Doc)是唯一被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC一線和二線治療的第三代新藥。最近的一個Ⅲ期隨機臨床試驗，同樣顯示了多西紫杉醇作為維持治療方面的潛在優(yōu)勢。在此研究中共526例晚期NSCLC患者接受4周期的GC(吉西他濱+卡鉑)方案化療，將231例獲得臨床獲益的患者隨機分為兩組，一組立即給予Doc(75 mg/m²，d1，q3周)治療至疾病進展或6周期，另一組隨訪觀察至疾病進展后再給對照組同樣的治療。結(jié)果顯示:PFS立即組為8.6個月，延時組為2.8個月(P＜0.000 1);MST立即組為11.8個月，延時組為8.1個月(P=0.071);1年生存率兩組同樣未達到統(tǒng)計學(xué)顯著性差異(48.6%∶38.3%);同時有關(guān)生活質(zhì)量的LCSS(lung cancer symptom scale)評價兩組無差異;認(rèn)為一線使用GC治療后立即使用多西他賽維持治療改善了生存，并且未降低生活質(zhì)量或增加毒性。吉西他濱(GEM)一線治療療效確切且毒性低，是晚期NSCLC維持化療較理想的選擇。在Brodowicz等進行的一項評價GEM維持化療的Ⅲ期隨機臨床試驗中，4個周期GP(吉西他濱+順鉑)化療后共有206例獲得臨床獲益，將206例患者按照2∶1隨機分為GEM組和最佳支持治療(BSC)組。整個治療中，GEM組的TTP為6.6個月，BSC組為5.0個月(P＜0.001);維持化療階段，GEM組的TTP為3.6個月，BSC組為2.0個月(P＜0.001);中位生存期無論是整個治療階段還是維持階段，兩組均無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異;分層發(fā)現(xiàn)，KPS評分＞80的患者，GEM維持化療組的MST較BSC組顯著延長。培美曲塞是相對于多西他賽，粒細胞減少、粒細胞減少性發(fā)熱、血小板減少的毒性反應(yīng)更低。在Ciuleanu等的JMEN試驗中比較了培美曲塞和安慰劑對既往接受含鉑方案誘導(dǎo)化療獲得臨床獲益的晚期期NSCLC維持治療的療效和安全性;按2∶1比例隨機分為兩組，一組繼續(xù)培美曲塞500 mg/m²維持化療聯(lián)合BSC，另一組接受安慰劑聯(lián)合BSC;共663例患者入組，維持化療組441例，安慰劑組222例。結(jié)果顯示維持化療組的PFS較對照組延長，分別為4.3個月和2.6個月(P＜0.000 01);尤其是對非鱗癌患者的初步研究結(jié)果顯示，OS延長了5個月(14.4個月對9.4個月，P=0.005)。因此，2009版《指南》推薦培美曲塞可用于一線含鉑類化療后無進展的晚期非鱗狀細胞NSCLC患者的維持治療。對其中55%患者的總生存期進行初步分析，維持化療組為13個月，安慰劑組10.2個月，兩者無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.06);3～4級貧血的發(fā)生率維持化療組更高(4.5%∶1.4%)，其他毒性反應(yīng)兩組均相似。表皮生長因子受體－酪氨酸激酶抑制劑(EGFRTKI)二線或三線治療晚期NSCLC療效確切，毒副反應(yīng)輕，但是用于維持治療晚期NSCLC是否有效?日本西部胸部腫瘤組(WJTOG)進行了吉非替尼維持治療的Ⅲ期隨機臨床試驗，共603例初治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者入組，PS評分0～1，隨機接受最多6個周期的含鉑兩藥方案化療或三周期化療后口服吉非替尼250 mg/d維持治療，化療方案包括TC、NP、IP、DP和GP。結(jié)果顯示吉非替尼維持治療顯著提高無進展生存期(P＜0.001)，雖然總體生存無顯著延長(P=0.10)，但病理類型為腺癌的患者可從維持治療中獲得生存期優(yōu)勢(P=0.03)。此項臨床試驗給我們的重要啟示是，晚期NSCLC尤其是腺癌患者，給予吉非替尼維持治療可能有臨床獲益，值得進一步開展相關(guān)研究。

(二)不支持維持治療的臨床研究

Westeel等對Ⅳ期及濕性ⅢB期(新TNM為Ⅳ期)NSCLC患者采用MIC(絲裂霉素+異環(huán)磷酞胺+順鉑)治療4周期，對ⅢB期NSCLC患者采用MI治療2周期加放療，將獲得緩解的181例患者隨機分成兩組，一組隨訪觀察，另一組給予長春瑞濱每周25 m/m²(持續(xù)6周)。結(jié)論:長春堿維持化療不能延長對MIC誘導(dǎo)治療有效的晚期非小細胞肺癌的生存期，而化療副反應(yīng)發(fā)生率明顯增高;其中主要是白細胞下降及感染發(fā)生率顯著增高。在Belani等的一項旨在評價最佳周劑量紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療晚期NSCLC的Ⅱ期隨機臨床試驗中，共401例患者被隨機分成三組不同劑量治療組;將4個周期后獲得臨床獲益(CR+PR+SD)的130例患者隨機分成兩組，一組隨訪觀察，另一組給予紫杉醇每周70 mg/m²，每治療3周休息1周。TTP觀察組為29周，研究組為38周(P=0.124);MST觀察組為60周，研究組為75周(P=0.243);1年生存率觀察組為60%，研究組為72%。結(jié)論:紫杉醇單藥維持與最佳支持治療相比，臨床療效指標(biāo)上的優(yōu)勢未取得統(tǒng)計學(xué)顯著性差異，而3、4級毒副反應(yīng)明顯增加。

在多個單藥維持化療的臨床研究取得的陽性結(jié)果中，無論是使用低毒性的化療藥物還是分子靶向藥物，維持治療似乎只能延長TTP，多數(shù)不能顯著提高OS，因此，單藥維持化療是否可行仍有爭論。隨著更有效低毒的藥物的出現(xiàn)，后續(xù)有效的治療會影響患者的總生存，故近期有效率和TTP等仍是評價藥物和治療方案療效比較客觀、實用的指標(biāo);此外，在上述研究中，維持化療帶來的毒副反應(yīng)輕，患者可以耐受，且未降低患者生活質(zhì)量。因此，晚期NSCLC的維持治療是安全可行的，值得進一步研究，尤其是生物靶向藥物的相關(guān)研究。

五、局部晚期NSCLC的化放綜合治療

近十幾年，放化綜合治療有了很大的發(fā)展，已經(jīng)取代單純放療或單純化療一種方法治療的方案，成為不能手術(shù)的局部晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。局部晚期肺癌指伴有縱隔淋巴結(jié)N₂轉(zhuǎn)移或侵犯縱隔重要臟器的結(jié)構(gòu)(T₄)或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的N₃患者(UICC肺癌分期為ⅢA或ⅢB期)。

(一)放化綜合治療模式

1.序貫放化療(Sequential treatment)一種療法全程完成后，在給予另一種療法全程治療的模式被稱為序貫治療。可分為全療程化療+全療程放療和全程放療+全程化療兩種。序貫放化療的優(yōu)點是能使每種治療方式達到最大的劑量強度，并且避開了兩種治療方法同步應(yīng)用毒副作用的疊加，對患者的毒副作用小。主要缺點是治療強度小，腫瘤殺滅效應(yīng)低。20世紀(jì)80年代以前，放射治療是NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，2年生存率15%，中位生存期10個月，預(yù)后極差。20世紀(jì)90年代后Sause、LeChevalier、Sculier等放化療序貫治療的研究顯示，中位生存期、1、2年生存率序貫放化療優(yōu)于單純化療或單純放療，序貫放化療可以延長患者中位生存時間2～3個月，改善局部控制率和遠地轉(zhuǎn)移率，提高生存率。

Sculier等對LANSCLC患者比較了序貫放化療和單純化療的療效顯示，兩組的局部控制率分別為158周(95% CI為＞42)和31周(95% CI為24～38)，2年局部控制率分別為57%和24%(P=0.000 7)。國內(nèi)學(xué)者評估3-DCRT放療治療局部晚期非小細胞肺癌預(yù)后因素，中位生存期為18個月，而單獨放療組為16個月，序貫放化療優(yōu)于單純放療組。雖然序貫放化療較單一放療或化療有優(yōu)勢，但局部復(fù)發(fā)仍是治療失敗的主要原因之一，可能因在使用一種治療方法時延誤了另一種治療的時機，使治療強度減弱，治療強度小，腫瘤殺滅效應(yīng)低;另外，如在放射治療前給予足程化療，也會增加耐化療腫瘤細胞集結(jié)的可能性，對放射治療敏感的細胞得不到早期的治療，增加了治療期間和治療后腫瘤復(fù)發(fā)的可能性。而且，序貫治療通常是采用全程化療后再給予全程放療，增加治療的天數(shù)，也增加患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

2.同步放化療(Concurrent treatment)化學(xué)治療當(dāng)天同步應(yīng)用放射治療被稱為同步治療。若同步治療中，放射治療療程分段進行稱間隙性同步治療，反之為持續(xù)性同步治療。同步放、化療是近些年發(fā)展起來的一種新的綜合治療形式，分析其優(yōu)點有:①相互協(xié)同作用，化療藥物能提高腫瘤細胞對放療的敏感性，放療也可增加化療藥物的細胞毒性，有利于控制局部病灶;②同期治療縮短總療程，減少治療中后期出現(xiàn)加速再增殖的可能性及抗治療腫瘤細胞亞群出現(xiàn)的概率;③理論上講還可通過化療控制遠處轉(zhuǎn)移的隱匿病灶，降低遠處轉(zhuǎn)移率;④即使兩種治療方式之間無相互作用，同期應(yīng)用兩種治療方式能夠達到最大的治療強度，腫瘤細胞腫瘤殺滅效應(yīng)較強。因此，只要能耐受治療的毒性，同期治療為最佳的綜合治療策略。對同時化放療的接受主要基于放射治療組(RTOG9410)和日本西部肺癌組(WJLCG)的研究結(jié)果的發(fā)表，F(xiàn)uruse代表的WJLCG報道了將320例不能切除的Ⅲ期NSCLC隨機分為兩組，同步放化療和序貫化放療。結(jié)果顯示，采用分段放療的同步放化療較序貫化放療具有更好的中位生存期和5年生存率，分別是16.5個月與13.3個月(P=0.04)、15.5%與8.9%，試驗結(jié)果還表明同步放化療組局部腫瘤有效率顯著高于序貫放化療組(P=0.000)，而局部有效率的提高與同時放化療組較高的生存率之間有明確的聯(lián)系，這一結(jié)果支持同步放化療通過改善局部腫瘤控制進而提高生存療效的結(jié)論。但該實驗也表明同步放化組造血系統(tǒng)毒性明顯重于誘導(dǎo)化療組，粒細胞減少更常見(P＜0.000)，而放射性食管炎發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。RTOG9410將611例不能手術(shù)切除的Ⅱ期和Ⅲ期NSCLC隨機分為三組:①序貫化療放射治療(SEQ);②同步化療放射治療(CONQD);③同步化療+超分割放射治療(CON-BID)結(jié)果中位生存期分別為14.6、17.0和15.6個月。4年生存率分別為12%、21%和17%(P=0.046)。非血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)同步化放療組高于序貫化放療組。三組急性和晚期非血液系統(tǒng)毒性分別為30%、48%，62%和14%、15%、16%。該研究結(jié)果顯示CON-BID并不優(yōu)于CON-QD，且前者急性和晚期毒性均大于后者。Curran等代表放射治療組(RTOG)于2003年再次發(fā)表了RTOG9410研究的最后結(jié)果。三組結(jié)果的4年生存率分別為12%、21%、17%，同步放化療組有統(tǒng)計學(xué)意義，再次肯定了每天1次放療的同時化放療模式有最好的效果，同步放化療優(yōu)于序貫放化療。來自法國由GLOT and GFPC groups Fournel所做的臨床試驗顯示同步放化療與序貫化放療中位生存分別為16.3和14.5個月，2、3、4年生存率分別為39%、25%、21%、與26%、19%、14%，同步放化治療組優(yōu)于序貫放化治療組，然而放射性食管炎的發(fā)生率明顯增高(32%比3%)，在中位生存期及遠期生存率上沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但臨床上表現(xiàn)的結(jié)果顯示同期治療是局部晚期非小細胞肺癌較適合的治療模式。國內(nèi)相關(guān)文獻均也得出類似結(jié)論。肖景榕通過對1994～2004年9月關(guān)于局部中晚期非小細胞肺癌同步與序貫放化療的療效比較進行Meta分析，顯示同步放化療的有效率與1年生存率優(yōu)于序貫放化療。

雖然同步放化療取得了很高的緩解率，生存率也有所提高，但毒副反應(yīng)增加，主要是食管炎、肺炎和骨髓抑制，日本一機構(gòu)一份按照WJLCG入組標(biāo)準(zhǔn)的研究結(jié)果顯示，在24例同放化放化療患者中，有不能完成全程放療3例，需要中斷放射治療＞4 d的有12例，而在25例序貫放化療患者中，有1例不能完成全程放療，沒有人需中斷放射治療，最終結(jié)論是同步組中需中斷放療或未能完成放療的發(fā)生率較序貫組發(fā)生更頻繁，且預(yù)后也很差。

3.交替放化療(Alternating treatment)將根治性放射治療療程分成數(shù)段，在每段期間和(或)放射治療前穿插應(yīng)用化學(xué)治療。此稱化學(xué)治療和放射治療交替治療。交替治療優(yōu)點是通過放療和化療的交替進行，能在較短的總療程內(nèi)使每種治療方式都得到最大耐受劑量的應(yīng)用并避免同期治療的急性反應(yīng)。在交替放化療方面的臨床研究很少，涂文勇等2005年曾報道交替治療與單純放療比較的臨床試驗，顯示在近期有效率及1、2、3年生存率方面交替治療均高于單純放療組，中位生存期分別提高了5個月，10個月和5個月，雖然骨髓抑制顯著高于單純放療組(P＜0.05)，但不良反應(yīng)輕，多數(shù)患者可以耐受。武靜等通過對Ⅲ期NSCLC進行了前瞻性隨機分組研究報道顯示，交替放化療與同步放化療較序貫放化療在完全緩解、生存期、局部復(fù)發(fā)率及遠地轉(zhuǎn)移率等方面有較好的效果，通過計算，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。交替放化療最大限度地發(fā)揮了同步和序貫兩種治療方案的優(yōu)越性，而又盡可能減少其缺點。該方案，一方面通過給予化療與放療之間的短暫間隔而減少毒性，另一方面能最大限度地減少對每種治療耐受腫瘤細胞聚集的產(chǎn)生，并對微小轉(zhuǎn)移灶提供早期化療。交替治療不足之處是有放射增敏作用的藥物不能發(fā)揮增敏作用，而且，近年來大量放射生物學(xué)和臨床放射治療學(xué)的研究已證實，分段放療因延長了放療總療程，存在腫瘤后期加速再增殖的問題。

(二)放化綜合治療當(dāng)前研究熱點

1.新藥物與放射治療的聯(lián)合應(yīng)用近年來，順鉑加新藥組成的第3代化療方案好于第2代方案，三代化療藥中以紫杉醇類、健擇這兩類新藥顯示了優(yōu)于傳統(tǒng)藥物的有效性，并具有明顯的放射增敏活性，它們與放射治療同時應(yīng)用的臨床試驗成為研究熱點之一。CALGB9431的Ⅱ期臨床研究，175例ⅢB非小細胞肺癌患者分別采用順鉑加健擇、順鉑加紫杉醇、順鉑加長春瑞濱三個方案誘導(dǎo)化療加同步放化療的結(jié)果，中位生存期分別為18.3、14.8和17.7個月，1、2、3年生存率三組分別為68%、37%、28%，62%、29%、19%，65%、40%、23%，認(rèn)為都是可行的治療方案，但順鉑加健擇組的放射食道炎發(fā)射率過高，有35%的患者發(fā)生3級食管炎，17%的患者發(fā)生4級食管炎，高于其他兩組。

紫杉醇是一種周期特異性的廣譜抗癌藥，放射治療增敏機制復(fù)雜，主要通過使細胞周期延長，細胞增殖周期阻滯于放射敏感的G₂+M期，產(chǎn)生異常多倍體細胞，誘導(dǎo)細胞凋亡，并有抗血管生成的作用，促進乏氧細胞再氧合，抑制腫瘤細胞再增殖，相關(guān)文獻報道單藥治療非小細胞肺癌總反應(yīng)率達21%～24%。Andrew關(guān)于以紫杉醇為基礎(chǔ)的綜合治療局部晚期非小細胞肺癌文章，肯定了紫杉醇作為治療局部晚期非小細胞肺癌一線用藥的地位。

靶向藥物與放化療聯(lián)合治療也是當(dāng)前的研究熱點之一，雖然針對EGFR和血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)通路中某些特定靶分子所設(shè)計的一些藥物(如貝伐單抗)已經(jīng)在晚期NSCLC的治療中取得了令人鼓舞的療效，但總體臨床獲益仍然輕微。

2.同步放化療前后是否需要化療問題對于局部晚期非小細胞(LANSCLC)采用放化綜合治療逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)治療模式，但對于放化療最佳結(jié)合方式尚未得到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。近年來，在化放療綜合應(yīng)用的三種方式中，同步放化療愈來愈得到人們的關(guān)注和認(rèn)可。同步放化療在疾病緩解率、中位生存期和遠期1、2年生存率都有提高趨勢。為此化放同時聯(lián)合(相伴治療)保留化療的細胞毒作用與放療的增敏作用，而且由于總的治療短，破壞了克隆源細胞加速增殖，應(yīng)警惕的是急性毒副作用增加使治療終止。目前，研究熱點是同期治療前后化療即誘導(dǎo)化療與鞏固化療對提高生產(chǎn)率的益處問題的研究，關(guān)于誘導(dǎo)化療各家報道不一，缺乏大規(guī)模的臨床隨機對照研究，絕大部分的研究還是局限在臨床Ⅱ期研究上，還是存在例數(shù)普遍偏少的情況，從循證醫(yī)學(xué)的角度，尚缺乏可信度高的臨床證據(jù)，在局部晚期NSCLC多學(xué)科綜合治療中的地位尚有待于更多臨床試驗的驗證。SOWG首先對同步化放療后鞏固化療進行了系列的Ⅱ期臨床研究，S9019的結(jié)果與文獻報道的同步化放療的結(jié)果相近，提示PE方案鞏固化療未能有效提高同步化放療的效果，在此基礎(chǔ)上，SWOG設(shè)計了S0023研究，S0023是Ⅲ期臨床研究，其研究設(shè)計為:PE方案同步化放療，泰索帝鞏固化療，吉非替尼維持治療。由于吉非替尼作為二線和三線用藥在非小細胞肺癌治療中的陰性研究結(jié)果，SWOG于2005年4月提前關(guān)閉了此項研究，并對已入組的病例進行分析，在2005年ASCO大會上報道了初步分析結(jié)果。574例完成了同步化放療到達鞏固化療階段，263例到達維持治療階段，維持治療病例的生存率和無進展生存率在吉非替尼組與安慰劑組分別為19個月、11個月和29個月、10個月(P＞0.05)，研究沒能顯示吉非替尼具有提高生存的作用，毒性相關(guān)致死率分別為2%和0，生存率的降低是因為腫瘤的進展而非與吉非替尼的毒副作用相關(guān)。2007年ASCO報道了同步放化療后鞏固化療的Ⅲ期臨床研究，認(rèn)為同步放化療后鞏固化療沒能改善生存率，治療相關(guān)毒性增加，包括中性粒細胞降低，延長住院時間，增加治療相關(guān)死亡，因此，不推薦同步放化療后鞏固化療。

3.適形調(diào)強放療及同步化療適形調(diào)強放療即三維適形放療或調(diào)強放療。放療可以控制和消滅肺部原發(fā)病灶，目標(biāo)就是最大限度地提高治療效益比，即盡可能地將劑量集中到病變部位殺死腫瘤細胞，同時使周圍的正常組織少接受不必要的照射。近年來放射治療技術(shù)日臻完善，正完成傳統(tǒng)放射治療向三維適形放射治療(3DCRT)和調(diào)強放療(IMRT)的過度。3DCRT能最大限度地提高靶區(qū)劑量從而增加腫瘤的局控率，減少靶區(qū)周圍正常組織和器官的暴露劑量從而減輕放射并發(fā)癥，是未來腫瘤放療的發(fā)展方向，具有常規(guī)放療無法比擬的優(yōu)勢。利用適形調(diào)強放療技術(shù)可以給予腫瘤區(qū)70～90 Gy甚至更高劑量的照射，MarkA報道的來自多中心研究結(jié)果顯示，在與誘導(dǎo)和同時化療聯(lián)合應(yīng)用條件下，適形放療已把劑量從78 Gy上升到90 Gy而沒有劑量限制毒性，最初急性3級放射性食管炎為16%，總體反應(yīng)率為60%，中位生存時間和1年生存率分別為24個月和73%(95%CI，0.55～0.89)。適形調(diào)強放療即三維適形放療或調(diào)強放療的應(yīng)用，在保證腫瘤受量的同時最大限度地降低了正常組織受量，為提高腫瘤局部的放射劑量奠定了基礎(chǔ)，在肺組織能夠耐受的范圍內(nèi)。

同步放化療與誘導(dǎo)化療或鞏固化療聯(lián)合:序貫治療時化療藥物的劑量通常能達到最大耐受劑量，同步治療時化療藥物的劑量需要減少為降低副作用。Jassem等對序貫放、化療與同步放、化療兩種方法治療的患者治療失敗的模式的分析發(fā)現(xiàn):序貫治療與單純放療相比患者的遠處轉(zhuǎn)移率較低，同步治療與單純放療比患者的局部復(fù)發(fā)率較低。近年來，隨著同步放化療逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)治療模式，在此基礎(chǔ)上加同步放化療前誘導(dǎo)化療或同步放化療后的輔助化療也就成為研究的局部晚期非小細胞肺癌綜合治療的熱點。放、化綜合治療中的副作用較大，主要是Ⅲ度以上的放射性食道炎，發(fā)生率為30%。成為放、化綜合治療中最主要的限制性毒性，再者是放射性肺炎。

目前認(rèn)為，同步放化療優(yōu)于序貫治放化療，序貫治放化療優(yōu)于單純化療或放療，同期放化療成為局部晚期(ⅢA及ⅢB期)NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療。

六、基于藥理基因組學(xué)的NSCLC個體化治療

藥理基因組學(xué)(pharmacogenomics)成為近年來迅速發(fā)展的一門學(xué)科。主要是在基因的基礎(chǔ)上闡明個體之間對藥物治療產(chǎn)生不同結(jié)果的機制，并且利用這些基因信息對不同個體或群體接受藥物治療進行安全性、毒性和療效的預(yù)測。目前認(rèn)為，影響非小細胞肺癌術(shù)后輔助化療療效的主要原因是耐藥性。.

Olaussen等2006年在著名的N Engl J Med雜志發(fā)表了一篇文章是他們進行了第一個大規(guī)模的在蛋白水平評價錯配切除修復(fù)蛋白(ERCC1)臨床試驗，對IALT試驗中將患者分為術(shù)后含鉑化療組和對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)對根治性手術(shù)的NSCLC患者進行術(shù)后含鉑輔助化療，可以顯著延長ERCC表達陰性患者的生存期，而對ERCC1表達陽性的患者無明顯幫助。在不化療組中，ERCC1表達陽性的患者生存期較表達陰性患者長。結(jié)論:ERCC1與順鉑耐藥有關(guān)，ERCC1的高表達說明機體對理化因素導(dǎo)致的DNA損傷將有較強的修復(fù)能力，同時也導(dǎo)致鉑類化療產(chǎn)生的腫瘤細胞DNA損傷修復(fù)能力增強，其結(jié)果表現(xiàn)為耐藥現(xiàn)象。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多個與耐藥有關(guān)的基因表達，除上述錯ERCC-1 mRNA的表達水平與順鉑耐藥相關(guān)外，還有β-微管蛋白(β-tubulin)基因突變、Ⅲ型β-微管蛋白同型、及stathmin(oncogene protein 18)mRNA的表達水平可能與諾維本、紫杉醇的耐藥有關(guān);核苷酸還原酶亞單位M1(RRM1)mRNA的表達水平與健擇/順鉑組患者對化療的反應(yīng)及疾病進展時間密切相關(guān)，為個體化治療帶來依據(jù)。

(一)紫杉類藥物相關(guān)敏感基因

目前認(rèn)為，β-ubulinⅢ、PLK1與紫杉類耐藥有關(guān)。β-tubulinⅢ的突變可導(dǎo)致紫杉醇的耐藥。對47例接受紫杉醇方案的NSCLC患者進行研究發(fā)現(xiàn)，β-tubulinⅢ的表達與患者的預(yù)后相關(guān)，其中低表達者的有效率為61.9%，總生存期為525 d，而高表達者有效率僅為12.5%，總生存期僅為206 d(P=0.002 3)。Rosell等用定量PCR法檢測28例應(yīng)用紫杉/卡鉑方案進行化療的NSCLC患者石蠟組織中β-tubulinⅢmRNA的表達，研究發(fā)現(xiàn)其表達與疾病進展時間也密切相關(guān)，15例β-tubulinⅢ低表達者疾病進展時間為6.8個月，高表達者為4.2個月(P=0.03)。PLK1(polo-like kinase 1)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，表達僅限于著絲粒和有絲分裂中期的細胞。故在有絲分裂指數(shù)高的細胞，比如腫瘤細胞，均能檢測到PLK的高表達，許多調(diào)節(jié)細胞周期的重要分子如p53、Cdc25C、Cyclin B等都是PLK的作用底物。Wolf研究了111例NSCLC的患者發(fā)現(xiàn)，PLK的低表達的患者五年生存率為51.8%，高表達的患者五年生存率僅為24.2%(P=0.001)。

(二)鉑類藥物相關(guān)敏感基因

鉑類藥物進入腫瘤細胞后與DNA結(jié)合，形成Pt-DNA加合物，導(dǎo)致DNA的鏈間交聯(lián)或鏈內(nèi)交聯(lián)，引起DNA復(fù)制障礙，從而抑制腫瘤細胞分裂。鉑類耐藥是多方面的，包括藥物積聚減少以及DNA損傷修復(fù)能力(DNA repair capacity，DRC)增加及鉑類-DNA加合物的增多等等。DRC的改變是鉑類耐藥的重要分子基礎(chǔ)。堿基切除修復(fù)(base excisionrepair BER)系統(tǒng)中的XRCC1與核苷酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair，NER)系統(tǒng)的ERCC1、BRCA1、XPD、XPC以及GSTP1的異常表達或多態(tài)性都顯示與鉑類藥物抵抗有關(guān)。

1.X線修復(fù)交叉互補基因(X-ray repair cross compementry gene，XRCC1)　XRCC1是第一個從哺乳動物細胞中分離出來的對電離輻射敏感的基因，位于19q13.2，是BER的重要組分。XRCC1缺陷的細胞對DNA損傷敏感，單鏈斷裂增加、姊妹染色體互換率(SCE)比正常細胞高10倍多。Wang等研究了105例以DDP/CBP為主進行化療的NSCLC患者的XRCC1 Arg194Trp和Arg399Gln的多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，攜帶至少一個194Trp等位基因者化療有效率為43.1%，顯著高于攜帶194Arg/Arg基因型的20.3%(OR=2.97，95% CI=1.15～7.72，P＜0.05)。攜帶XRCC1399Arg/Arg基因型者化療有效率為41.5%，顯著高于攜帶至少一個399 Gln等位基因者的21.2%(OR=2.65，95% CI=1.03～6.87，P＜0.05)。并且這兩個多態(tài)之間存在聯(lián)合作用，同時攜帶194 Arg/Trp和399 Arg/Arg基因型的患者，化療效果進一步提高。

2.核酸切除修復(fù)(nucleotide excision repair，NER)　NER是細胞修復(fù)損傷DNA的重要機制，可以修復(fù)多種類型的DNA損傷。整個NER修復(fù)系統(tǒng)非常龐大，有近30個基因產(chǎn)物參與整個過程。NER分為轉(zhuǎn)錄互補修復(fù)(TCR)和全基因組修復(fù)(GGR)。TCR修復(fù)活性基因DNA轉(zhuǎn)錄鏈中轉(zhuǎn)錄阻滯的基因，GGR修復(fù)活性基因DNA非轉(zhuǎn)錄鏈中損傷的基因。

(1)切除修復(fù)交叉互補基因(excision repair cross com2plemen ting 1，ERCC1)　ERCC1是NER的組成成分，參與DNA損傷識別和DNA鏈的切割。ERCC1mRNA表達水平與不同組織的DRC有關(guān)，ERCC1mRNA的過度表達在Gem/DDP治療中預(yù)后差。

(2)乳腺癌基因1(Breast cancer 1，BRCA1)　BRCA1是在DNA修復(fù)中起重要作用的一個基因，曾有研究顯示低表達的BRCA1在乳腺癌中呈現(xiàn)對鉑類藥物的高敏感，2004年MiquelTaron，Rafael Rosel等人研究了BRCA1表達與肺癌的關(guān)系，共研究了55例手術(shù)切除后接受健擇/順鉑方案化療的NSCLC患者的BRCA1mRNA的表達水平，結(jié)果顯示了兩個cut-off值，BRCA1 mRNA值＜0.61的患者有15例預(yù)后最好，中位生存期未達到;大于2.45的患者有12例，預(yù)后最差，中位生存期為12.7個月;中間值的患者有28例，中位生存期為37.8個月(P=0.01)。且BRCA1 mRNA低表達的患者的死亡風(fēng)險明顯低于高表達的患者(P=0.026)。2006年ASCO會議報道，BRCA1的表達水平可以作為兩種化療藥物的預(yù)測分子:BRCA1 mRNA水平低，對于接受鉑類藥物治療的患者有生存優(yōu)勢，對于紫杉類藥物的預(yù)測作用正好相反。

(3)著色性干皮病基因D(xeroderma pigmentatosum DXPD)　XPD也稱作ERCC2基因，位于染色體19q13.2～19q13.3，是通用轉(zhuǎn)錄因子RNA聚合酶Ⅱ(TFⅡH)組分之一，負(fù)責(zé)NER系統(tǒng)中5－3解旋酶活性，參與TCR和GGR兩條NER修復(fù)途徑，在DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。其中，XPD Asp312Asn和Lys751Gln的多態(tài)性被認(rèn)為XPD功能改變有關(guān)。

2004年Massachusetts General Hosp ital與Harvard Schoolof Public Health共同研究了103例接受含鉑方案化療的NSCLC患者XPD312密碼子的SNP，發(fā)現(xiàn)XPD312 Asp/Asp基因型的總生存期為16.3個月，Asp/Asn基因型為15.2個月，Asn/Asn基因型為6.6個月(P=0.003)。同時，XRCC1399密碼子SNP與總生存期也具有相關(guān)性，野生型Arg/Arg的總生存期為17.3個月，雜合子Arg/Gln為11.4個月，變異型Gln/Gln的為7.7個月(P=0.07)。并且，XPD多態(tài)與XRCC1多態(tài)之間存在相關(guān)性，含有變異型等位基因數(shù)目越多的患者，總生存期越短(P=0.009)。Rosell等研究了80例NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)XPD 751密碼子的SNP與療效顯著相關(guān)。在應(yīng)用健擇/順鉑方案的患者中，Lys751Gln基因型的疾病進展期為9.6個月，Lys751Lys基因型的為4.2個月(P=0.03);但是，在應(yīng)用順鉑/長春瑞濱方案的患者中，Lys751Lys基因型的預(yù)后較好;在應(yīng)用多西紫杉醇聯(lián)合健擇/順鉑方案的患者，Lys751Lys基因型的預(yù)后也較好。

(4)著色性干皮病基因C(xeroderma pigmentatosum C，XPC)XPC在NER過程中起重要作用，其內(nèi)含子9與外顯子15單核苷酸連接失衡，導(dǎo)致氨基酸改變，與HR23B形成復(fù)合物，可能是激活NER的早期損傷識別因子。與DNA修復(fù)能力相對較強的XPC SS基因型攜帶者相比，DNA修復(fù)能力弱的XPC LL基因型攜帶者對鉑類藥物的敏感性較高。這是由于DNA修復(fù)能力強的個體能夠及時有效的修復(fù)由鉑類藥物攻擊DNA造成的損傷而導(dǎo)致耐藥。Yuan等對200例以鉑類為基礎(chǔ)的化療的NSCLC患者的研究發(fā)現(xiàn)，攜帶XPC LL基因型個體的化療敏感性是SS基因型的3.04倍(P=0.015)。但是，NER是一個非常復(fù)雜的過程，單一的修復(fù)基因不可能有效地完成所有的修復(fù)過程。因此在鉑類藥物敏感性中，DNA修復(fù)的各種基因存在一定的聯(lián)合作用。

(三)谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶P1(GSTP1)

谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶家族(包括GSTA1、GSTM1、GSTT1、GSTP1等)參與包括抗腫瘤藥物的代謝，其中GSTP1基因多態(tài)性以及異常表達與發(fā)生腫瘤的危險性及抗腫瘤療效相關(guān)。GSTP1的外顯子5(Ile105Val)和外顯子6(Ala114Val)存在多態(tài)性，會降低GST的活性，與肺癌患者的預(yù)后相關(guān)。2006年，美國得克薩斯大學(xué)安德森腫瘤中心報道了425例晚期NSCLC接受含鉑方案化療預(yù)后研究，顯示外顯子6的多態(tài)性，變異型(Ala/Val或者Val/Val)與野生型(Ala/Ala)的患者的中位生存期有顯著差異，分別為16.1個月和11.4個月(P=0.037)，兩組總生存期的差異在＜62歲者(P=0.020)、男性(P=0.037)以及既往吸煙者(P=0.032)中更為顯著。但是外顯子5的多態(tài)性與生存期無關(guān)。

吉西他濱(Gemcitabine)類相關(guān)敏感基因吉西他濱(商品名健擇)，為細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞，在一定條件下，可阻止G1期向S期進展。相關(guān)研究顯示，RRM1，hENT1以及cN-Ⅱ的多態(tài)性或異常表達可能與健擇的臨床耐藥相關(guān)。

1.核糖核苷還原酶(ribonucleotide reducta se，RR)健擇的分子靶點為RRM1(ribonucleotide reductase sub2unit 1)基因，是腫瘤抑制基因，是核糖核苷還原酶(ribonucle2otide reductase，RR)的亞單位1。Rosell R等在2004年研究了100例以健擇/順鉑方案進行化療的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)RRM1低表達的患者的總生存期明顯高于高表達的患者，分別為13.7個月和3.6個月(P=0.009)。并且RRM1與ERCC1的表達之間存在明顯的相關(guān)性(P＜0.001)，RM1與ERCC1均低表達的總生存期未達到(not reached)，RRM1與ERCC1均高表達的總生存期為6.8個月(P=0.016)。Ceppi等在2006年研究了70例以順鉑/健擇為基礎(chǔ)化療的NSCLC患者的ERCC1與RRM1與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)RRM1低表達患者總生存期明顯高于高表達者，分別為13.9個月與10.9個月(P=0.039)，并且RRM1與ERCC1均低表達(n=33)預(yù)后更好(P=0.0345)，與Rosell等的結(jié)果一致。由此可見，RRM1作為健擇化療預(yù)后的基因預(yù)測指標(biāo)，具有重要的臨床應(yīng)用價值。

2.平衡型核苷轉(zhuǎn)運載體1(human equ ilibra tive nucleoside tran sporter 1，hENT1)Achiwa H等通過定量逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reversetranscrip tion-polymerase chainraction，RT-PCR)檢驗hENT1在NSCLC細胞系中的表達水平，來研究其對健擇敏感以及耐藥的關(guān)系。研究結(jié)果顯示，在對健擇敏感的細胞系中，出現(xiàn)了hENT1的表達上調(diào)，因此，hENT1的表達上調(diào)意味著對健擇敏感。Sp ratlin J等研究了21例接受健擇方案化療的NSCLC患者，hENT1表達的患者總生存期更長，為13個月，而hENT1缺失的患者的總生存期為4個月(P=0.01)，與體外的研究結(jié)果一致。

3.cN-ⅡPascal等研究了43例接受健擇化療的NSCLC患者，其中36例cN-Ⅱ表達陽性(86%)，并且cN-Ⅱ低表達的患者總生存期較高表達的患者短，分別為6個月和11個月(P=0.047)。此外，cN-Ⅱ與dCK的表達水平也呈相關(guān)性(P＜0.000 01)。這一研究結(jié)果顯示了cN-Ⅱ的表達水平與接受健擇化療的NSCLC患者的預(yù)后相關(guān)。但是其機理尚未明確，可能與內(nèi)源性的核苷池的調(diào)整有關(guān)。

(郭其森　劉秀菊)