在骨質疏松癥發(fā)生發(fā)展過程中，骨吸收異常是一個重要原因。骨吸收涉及破骨細胞分化能力增強及活性增加。臨床中，Ⅰ型骨質疏松癥（絕經(jīng)后）的主要發(fā)病機制是骨吸收活性異常增強，骨代謝形成骨量下降的高轉換狀態(tài)。因此，要全面認識鐵代謝與骨質疏松癥的關系，還應繼續(xù)研究鐵代謝對破骨細胞影響的機制。

3.1 鐵蓄積與骨質疏松癥的相關研究

“鐵蓄積與骨質疏松癥的相互關系”在現(xiàn)象層面（臨床、實驗）有許多“相關性”報告，主要的解釋觀點是：

①鐵是機體細胞必需元素之一。通常情況下，鐵蛋白＞1000μg/L被認為病理性鐵過載，需臨床干預；鐵蛋白超過正常值但小于1000μg/L常被認為“鐵蓄積”或“鐵過多”。

②鐵穩(wěn)態(tài)異常會導致機體各類系統(tǒng)代謝水平紊亂。鐵蓄積能催化氧自由基形成，使細胞膜發(fā)生脂質過氧化反應，造成細胞組織損害。

③鐵蓄積在絕經(jīng)后骨質疏松癥（Ⅰ型）中多見，絕經(jīng)后女性與“鐵蓄積”關系非常密切。

這些年在“現(xiàn)象層面”對鐵代謝與骨質疏松癥的關系有了比較豐富的認識，但在“機制層面”還存在許多空白或“不詳”問題。骨質疏松癥的發(fā)生、發(fā)展機制非常復雜，不過主要影響的“靶點”還是“成骨細胞”或“破骨細胞”。目前，鐵代謝對成骨細胞的影響機制有了一些新的認識：鐵離子可參與Fenton反應，產(chǎn)生大量活性氧（ROS），而ROS又可拮抗“前成骨細胞”的Wnt信號通路，發(fā)生成骨細胞抑制效應；鐵離子還可通過與T細胞因子結合的“連環(huán)蛋白”協(xié)同轉移到FoxO過程中，產(chǎn)生成骨細胞抑制作用。然而，鐵代謝對破骨細胞影響機制仍然存在研究空白。

3.2 鐵蓄積促進OCs分化

3.2.1 鐵蓄積影響骨量

鐵蓄積促進骨質疏松發(fā)生的報道有很多。美國Weinberg報道，鐵可能是骨質疏松發(fā)生的高危因素。Huang等進行雌激素相關研究時提出了經(jīng)典的雌激素與鐵蛋白負相關交匯圖，其發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)婦女多伴鐵蓄積，隨著雌激素水平下降，鐵蛋白水平升高。2012年，首爾科學家報道，正常人骨量丟失與鐵蓄積存在相關性，從臨床上提出鐵蓄積可能是發(fā)生骨質疏松癥的一個獨立因素。同年，Nature Reviews Endocrinology點評：該研究提出了骨質疏松防治新理念。Jia等發(fā)現(xiàn)：在鐵蓄積環(huán)境下，破骨細胞的活性明顯升高。2013年，Bone提出：骨質疏松癥性別差異可能與鐵代謝異常相關；2014年，Haematologica提出：鐵蓄積可能通過“TRPV1通道”促進骨質疏松發(fā)生；同年，Chen等利用磁共振T2研究去勢大鼠肝鐵含量與骨密度的關系，認為磁共振T2的“肝鐵含量”能更早預測骨量下降。因此，絕經(jīng)后婦女的高鐵狀態(tài)可能通過促進破骨細胞分化，從而加重雌激素缺乏所致的骨量下降。

3.2.2 鐵蓄積影響OCs的可能機制

OCs對骨組織的破壞作用主要來自兩大方面：分化能力增強、噬骨活性增強。那么，鐵蓄積與破骨細胞的功能是否相關？

有研究提示：鐵蓄積對破骨細胞的功能存在促進作用，同時，破骨細胞分化指標增加與氧化應激指標上調相關；但是，鐵蓄積是否直接影響破骨細胞活性？鐵蓄積通過什么原因導致破骨細胞分化能力上調？鐵蓄積與破骨細胞之間哪些路徑改變能夠防治破骨功能異常？對此類機制層面的研究結果，目前中外文文獻檢索提示尚無全面的研究報道。

在破骨細胞的分化過程中，主要存在三條信號通路：①NF-κB信號通路；②MAPK信號通路；③Calcineurin/NFATc1信號通路。鐵蓄積對破骨細胞的影響主要是鐵離子通過胞膜表面離子通道入胞，而在細胞膜內外，鐵離子可以通過Fenton反應產(chǎn)生胞內第二信使ROS，發(fā)出相關通路激活信號（Signals），影響破骨細胞功能變化。這些信號通路相關蛋白的“鐵蓄積變化依賴性反應”就可提示破骨細胞分化功能變化的分子機制（圖11-2）。

圖11-2 鐵蓄積影響破骨細胞分化的可能機制圖

注：“實線”表示已證實；“虛線”表示有文獻報道。

破骨細胞噬骨活性是細胞對骨組織直接作用過程，破骨細胞附著于骨骼表面，形成環(huán)狀封鎖帶（與外界相對隔絕），形成密閉的骨吸收微環(huán)境；鐵離子通過胞膜相關通道進入微環(huán)境，促使ATP6V1a1及TCIRG1表達水平升高，這兩個蛋白能激活OCs上的質子泵。微環(huán)境中，破骨細胞褶皺緣上質子泵（空泡型氫離子三磷酸腺苷酸酶，Vacuolar H+-ATPase）轉運H+，促進微環(huán)境酸性化，逐步溶解骨礦物，組織蛋白酶K降解有機成分，自此骨吸收過程完成。

（王嘯）