目前認為，鐵蓄積與多種疾病或病理改變密切相關。除了前述的遺傳性血色?。℉H）以外，鐵蓄積本身還可引起全身性的、廣泛的異常和損害，其中涉及神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、運動系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)以及感染、腫瘤等多種疾?。ū?-1）。

表3-1 鐵蓄積導致的相關疾病

其中，心律失常、心肌病、血友病性滑膜炎、性腺機能減退、骨質(zhì)疏松、骨關節(jié)病、塵肺病和肺癌是鐵蓄積本身能誘發(fā)的疾??；阿爾茨海默病、動脈硬化癥、細菌感染、糖尿病、子宮內(nèi)膜異位癥、食道癌、真菌和原蟲感染、痛風、肝癌、多發(fā)性硬化、臭氧肺損傷、外周神經(jīng)病變和病毒感染是鐵蓄積可促使其病情進展的疾??；而慢性炎癥性貧血、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、抑郁癥、高血壓病、腸炎、白血病、朊病毒病、帕金森病和囊性肺纖維化是伴有鐵蓄積病理特征的疾病。

5.1 鐵蓄積與腦神經(jīng)變性疾病

適宜濃度的鐵為神經(jīng)細胞呼吸鏈傳遞、神經(jīng)遞質(zhì)生成和髓鞘化所必需。大腦黑質(zhì)內(nèi)鐵含量較高，并且隨著年齡的增長而遞增。許多研究發(fā)現(xiàn)，某些腦神經(jīng)變性疾病包括蒼白球黑質(zhì)變性綜合征、帕金森病、阿爾茨海默病和亨廷頓病患者病變腦區(qū)存在鐵異常蓄積。鐵蓄積可通過多種方式引起神經(jīng)細胞死亡。在高鐵環(huán)境下，小膠質(zhì)細胞更易被激活，活化的小膠質(zhì)細胞可釋放出大量炎癥因子，同時出現(xiàn)明顯的噬神經(jīng)細胞現(xiàn)象，使其周圍的神經(jīng)細胞受到損傷并影響β-淀粉樣蛋白（amyloid-13，A13）等異常聚集成分的清除。線粒體功能障礙也被認為是眾多神經(jīng)退行性疾病的常見原因之一。由于線粒體是鐵硫簇形成中的重要角色，其功能障礙會導致低鐵硫簇合成，隨之發(fā)生DMT1增加和FPN1下降，導致胞內(nèi)鐵蓄積和氧化應激。氧化應激會對基因組DNA造成損傷并阻止其自身修復，發(fā)生核酸修飾、蛋白錯誤折疊和異常聚集、脂質(zhì)過氧化等反應，最終導致細胞功能障礙和細胞死亡。

5.2 鐵蓄積與病毒性肝炎、肝硬化

肝臟作為鐵貯存和代謝的重要場所，也成為鐵蓄積時主要損傷的靶器官。其主要機制為：鐵作為催化劑，誘導氧自由基的產(chǎn)生，導致肝細胞膜磷脂發(fā)生過氧化反應，其中最主要的是對線粒體和微粒體膜的損傷。而且，鐵離子還可以直接作用于細胞核，誘導細胞核內(nèi)核酸的氧化損傷，引起肝細胞核破裂，導致細胞發(fā)生壞死。此外，過量的鐵激活肝星狀細胞，參與肝纖維化的啟動和持續(xù)存在，增加肝硬化和肝癌發(fā)生的風險。

5.3 鐵蓄積與心血管疾病

鐵蓄積導致的心血管系統(tǒng)損傷包括內(nèi)皮細胞功能異常、血管疾病、冠狀動脈疾病、動脈粥樣硬化、心力衰竭等。鐵在心臟內(nèi)往往呈不均勻沉積，心室壁的外膜側(cè)肌原纖維較多沉積，心房和傳導系統(tǒng)較少沉積。而沉積在心臟的鐵可破壞心肌纖維，可引起心肌細胞肥大，導致心肌收縮及舒張功能障礙和心律失常等。

HH患者心臟中鐵的沉積較為常見，疾病早期鐵沉積在心外膜，而隨著疾病的發(fā)展，逐漸侵襲至整個心室壁，心房肌中鐵沉積比較少，心臟的神經(jīng)和脈管系統(tǒng)甚至無鐵蓄積的跡象。HH患者早期表現(xiàn)的特征為限制性心肌病即心肌舒張功能障礙，而晚期會發(fā)展成為以左室收縮功能不良為主的擴張性心肌病。研究還發(fā)現(xiàn)，左室功能障礙與心臟鐵沉積的嚴重程度呈濃度依賴相關。同時，傳導系統(tǒng)（尤其是竇房結(jié)和房室結(jié)）中鐵的蓄積現(xiàn)象也較嚴重，房性、室性快速性心律失常和緩慢型心律失常較常見。HH患者的心包膜上亦可見鐵蓄積，故心包膜綜合征發(fā)生較頻繁。臨床上，用靜脈放血的方法可改善心臟的收縮和舒張功能，提高生存率。

5.4 鐵蓄積與血液系統(tǒng)疾病

某些血液系統(tǒng)疾病（骨髓纖維化、骨髓增生異常綜合征、再生障礙性貧血）患者常伴有鐵蓄積的發(fā)生，在規(guī)律祛鐵治療后，可出現(xiàn)輸血次數(shù)的減少或脫離輸血，說明鐵蓄積可抑制骨髓造血功能，而降低鐵負荷后患者的造血功能可部分或全部恢復。

骨髓增生異常綜合征（MDS）患者因骨髓紅系病態(tài)造血出現(xiàn)原位溶血、長期輸血、骨髓抑制性療法等使鐵負荷增加，體內(nèi)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵（NTBI）尤其是不穩(wěn)定血漿鐵（LPI）增多。有研究結(jié)果顯示，MDS患者在鐵蓄積時，骨髓紅系造血集落的形成受到抑制，鐵蓄積是導致MDS患者總生存下降、高風險向白血病轉(zhuǎn)化的獨立危險因素。

5.5 鐵蓄積與2型糖尿病

近年研究發(fā)現(xiàn)，鐵代謝會影響糖代謝，鐵代謝與2型糖尿病存在相關性。糖尿病患者早期血清鐵蛋白水平即會升高，并與2型糖尿病危險因素相關。鐵會影響胰島素生理作用的發(fā)揮，鐵過多可拮抗胰島素的作用，降低外周組織對葡萄糖的利用，從而使血糖升高。糖尿病患者體內(nèi)胰島素不足時會引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，引起肌紅蛋白及酶中的鐵蛋白釋放入血，而使血清鐵蛋白水平升高。此外，機體內(nèi)游離的鐵具有氧化還原活性，可影響機體氧化防御體系，機體氧化防御系統(tǒng)的紊亂可引起脂質(zhì)過氧化，這也是糖尿病發(fā)生的重要因素。

5.6 鐵蓄積與關節(jié)疾病

HH病人可并發(fā)關節(jié)疾患，提示鐵蓄積可能與關節(jié)炎有關。據(jù)統(tǒng)計，25%～50%的HH病人伴有不同程度的關節(jié)疾患。病變常累及第2、3掌指關節(jié)，近節(jié)指間關節(jié)、腕關節(jié)、肘關節(jié)、肩關節(jié)和髖關節(jié)也可受累，嚴重時可導致殘疾。HH病人伴發(fā)的關節(jié)疾患一般是多關節(jié)、對稱的，病人可表現(xiàn)為慢性疼痛、關節(jié)僵硬、骨骼擴張或萎縮，往往被誤診為類風濕性關節(jié)炎或特發(fā)性關節(jié)炎。X線片可表現(xiàn)為軟骨下骨質(zhì)硬化和關節(jié)間隙變窄，后者可隨患者病情的進展而逐漸加重。X線片上也可發(fā)現(xiàn)骨贅形成，當?shù)?、3掌指關節(jié)受累時，可出現(xiàn)典型的掌骨橈側(cè)鉤狀骨贅的表現(xiàn)，病理可表現(xiàn)為關節(jié)滑膜和關節(jié)軟骨內(nèi)鐵沉積，關節(jié)軟骨變薄、侵蝕，甚至出現(xiàn)軟骨撕裂、骨壞死。HH患者關節(jié)置換的概率也很高，而且超過25%的HH病人伴有骨質(zhì)疏松癥。HH病人放血治療可減輕骨關節(jié)炎的癥狀。

5.7 鐵蓄積與皮膚老化

近年研究證實，長期慢性紫外線輻射會增加鐵在皮膚中的含量，皮膚中鐵含量增加會加劇氧化損傷，并影響下游基因表達，從而進一步加速皮膚光老化。此外，鐵還可通過影響細胞凋亡及成纖維細胞衰老來影響皮膚老化。臨床研究進一步證實，鐵在真皮層內(nèi)的濃度隨著年齡的增長逐漸增加，并呈線性相關。這些都提示鐵蓄積和皮膚老化相關。

（趙國陽、陳淑強）