過(guò)量的鐵通過(guò)影響細(xì)胞，影響全身各個(gè)組織，造成損傷，最常見(jiàn)的有腦部、心臟、肝臟、造血系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)，近期發(fā)現(xiàn)對(duì)骨骼系統(tǒng)也有重要影響。

在腦組織內(nèi)，腦鐵過(guò)量引起氧化應(yīng)激和細(xì)胞死亡，成年腦內(nèi)鐵蓄積可引起神經(jīng)元變性。鐵水平升高會(huì)通過(guò)Fenton反應(yīng)導(dǎo)致羥自由基形成，同時(shí)產(chǎn)生過(guò)氧化氫等活性氧（ROS），這些活性氧會(huì)破壞細(xì)胞的大分子，包括蛋白、脂質(zhì)和DNA。正常情況下，機(jī)體的解毒和抗氧化防御系統(tǒng)可防止損傷發(fā)生。例如，過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶迅速將H2O2轉(zhuǎn)變?yōu)樗?，確保腦內(nèi)ROS誘導(dǎo)的損傷降至最低。但當(dāng)產(chǎn)生的ROS超過(guò)細(xì)胞的解毒能力時(shí)，細(xì)胞就會(huì)遭受氧化應(yīng)激。由于鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激可引起含鐵蛋白（Ferritin、亞鐵血紅素蛋白、鐵硫簇）進(jìn)一步釋放鐵，形成一個(gè)破壞性的細(xì)胞內(nèi)正反饋環(huán)路，加劇鐵蓄積的毒性效果。

2.1 鐵的毒性產(chǎn)生機(jī)理

鐵的毒性源于這種金屬離子的兩個(gè)明顯的特性：①鐵離子有以氧化活性形式產(chǎn)生氧自由基的能力。鐵在體內(nèi)的生物學(xué)反應(yīng)有兩種，這兩種反應(yīng)稱為Fenton氧化應(yīng)激反應(yīng)，都能產(chǎn)生活性氧和刺激脂質(zhì)過(guò)氧化，改變蛋白質(zhì)或引起核酸損傷。②鐵離子本身的地位。鐵離子是體內(nèi)幾乎所有致病細(xì)菌、真菌、原蟲(chóng)以及腫瘤細(xì)胞所必需的生長(zhǎng)因子，過(guò)量鐵為這些相關(guān)疾病的發(fā)生提供了良好的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境。

2.2 鐵的細(xì)胞毒性

2.2.1 鐵的細(xì)胞毒性機(jī)制

當(dāng)Fe3+與細(xì)胞相互作用時(shí)，部分Fe3+與細(xì)胞膜結(jié)合，在結(jié)合位點(diǎn)上，電荷向Fe3+轉(zhuǎn)移，隨后產(chǎn)生自由基，從而引起膜磷脂的過(guò)氧化，以及隨后一系列的細(xì)胞損傷事件。同時(shí)，血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白，細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽水平下降。結(jié)合在蛋白質(zhì)中的鐵被稱為隔室化的鐵，一般情況下不會(huì)造成細(xì)胞損傷。但是，也有一些情況并非如此。含鐵介質(zhì)對(duì)紅細(xì)胞氧化的結(jié)果，導(dǎo)致血紅素氧化及膜損傷。當(dāng)血漿鐵過(guò)剩時(shí)，膜結(jié)合血紅素增加并使紅細(xì)胞ATP水平下降。也有報(bào)道指出，三價(jià)鐵配合物在抗壞血酸存在時(shí)造成人紅細(xì)胞氧化性損傷，不僅使紅細(xì)胞形態(tài)改變、膜蛋白構(gòu)象改變，還使高鐵血紅素明顯增加。加入抗壞血酸使Fe2+與Fe3+周轉(zhuǎn)，增加了Fe3+的氧化損傷，造成蛋白氧化性交聯(lián)，這包括膜蛋白間交聯(lián)和胞漿蛋白質(zhì)（在紅細(xì)胞中主要是血紅蛋白）以及IgG和膜蛋白（主要是收縮蛋白和肌動(dòng)蛋白）的交聯(lián)。與此同時(shí)，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物MDA通過(guò)與氨基縮合也造成交聯(lián)。

2.2.2 不同細(xì)胞對(duì)鐵毒性的敏感程度的差異

目前學(xué)者們對(duì)鐵毒性的廣泛性有了明確的認(rèn)識(shí)，不同類型的細(xì)胞對(duì)鐵的毒性有著明顯的差異。鐵敏感度的差異可能是由于不同細(xì)胞合成抗氧化劑或鐵蛋白的能力不同。有研究證實(shí)，腦垂體前葉細(xì)胞對(duì)鐵就高度敏感。在細(xì)胞培養(yǎng)中，腦垂體前葉細(xì)胞會(huì)在1μmol/L，的鐵中死亡，而肝細(xì)胞卻可在10～100μmol/L的鐵中存活。血色病如不經(jīng)治療，胰腺的鐵沉積可達(dá)到其正常含鐵量的50～100倍。鐵沉積的部位主要集中在胰腺的外分泌部細(xì)胞，但這些細(xì)胞的功能良好。相反，即使只有少量鐵沉積在胰島B細(xì)胞，由于其對(duì)鐵的毒性特別敏感，也會(huì)導(dǎo)致胰島素分泌障礙，最終并發(fā)糖尿病。

（馮玉爽）