隨著《鐵調(diào)素治療圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥》專(zhuān)利在美國(guó)申請(qǐng)啟動(dòng)，運(yùn)用干預(yù)鐵蓄積方法治療部分骨質(zhì)疏松癥的帷幕已開(kāi)始逐漸拉開(kāi)。骨質(zhì)疏松癥的防治是一個(gè)既傳統(tǒng)又不斷發(fā)展的多學(xué)科、多因素相關(guān)的課題，傳統(tǒng)研究大多圍繞著鈣離子代謝展開(kāi)，涉及的預(yù)防、治療手段主要是鈣的基礎(chǔ)干預(yù)、成骨細(xì)胞干預(yù)、破骨細(xì)胞干預(yù)等。近幾年來(lái)，針對(duì)體內(nèi)鐵離子代謝與骨質(zhì)疏松癥關(guān)系的研究越來(lái)越多，許多結(jié)果具有重要臨床意義。這一領(lǐng)域的主要觀點(diǎn)是：①高齡女性大多伴有鐵蓄積發(fā)生；②離體、在體、臨床研究結(jié)果顯示，鐵蓄積與骨質(zhì)疏松癥指標(biāo)顯著相關(guān)；③運(yùn)用降低鐵蓄積方法能明顯改善骨質(zhì)疏松癥相關(guān)指標(biāo)；④在降低鐵蓄積方法中，2001年發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性鐵調(diào)素（hepcidin）具有良好的臨床運(yùn)用前景。我們針對(duì)鐵代謝在骨質(zhì)疏松癥中作用的研究觀點(diǎn)、臨床價(jià)值進(jìn)行分類(lèi)梳理，希望對(duì)骨質(zhì)疏松癥新的臨床診治發(fā)展有所借鑒。

1.1 鐵代謝與骨代謝相關(guān)的研究觀點(diǎn)

鐵離子作為人體必需的微量元素之一，具有重要的生物學(xué)功能。以往，鐵蓄積被認(rèn)為主要與血液系統(tǒng)疾病、腦鐵代謝有關(guān)，但已有許多研究認(rèn)為，鐵蓄積可以顯著干擾骨代謝。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鐵蓄積明顯抑制體外羥磷灰石晶體的生長(zhǎng)，研究認(rèn)為這類(lèi)抑制是高鐵直接作用，與細(xì)胞、激素等因素?zé)o關(guān)。于是，有學(xué)者運(yùn)用三價(jià)鐵（枸櫞酸鐵銨，F(xiàn)AC）干預(yù)成骨細(xì)胞系（MC3T3-El和ROB）培養(yǎng)環(huán)境，然后比較細(xì)胞增殖、分化、礦化指標(biāo)變化。結(jié)果顯示，F(xiàn)AC使MC3T3細(xì)胞的細(xì)胞活性指標(biāo)、Ⅰ型膠原mRNA蛋白表達(dá)、堿性磷酸酶活性指標(biāo)均顯著性降低；FAC使ROB細(xì)胞礦化指標(biāo)發(fā)生劑量依賴性降低。所以，研究認(rèn)為鐵蓄積可能通過(guò)抑制成骨細(xì)胞增殖、分化過(guò)程來(lái)影響骨代謝。成骨細(xì)胞成長(zhǎng)、成熟與細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子（CBF-a1）調(diào)節(jié)有關(guān)，CBF-a1可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞特有基因［堿性磷酸酶（ALP）、骨鈣素等］表達(dá)。Za等在成骨細(xì)胞培養(yǎng)基中分別加入鐵離子、去鐵鐵蛋白，結(jié)果顯示，細(xì)胞礦化指標(biāo)均受到抑制， CBF-a1表達(dá)下調(diào)（劑量依賴型），細(xì)胞特異基因（ALP、骨鈣素等）表達(dá)下調(diào)。這項(xiàng)研究認(rèn)為，鐵離子促進(jìn)了鐵蛋白生成，而鐵蛋白的亞鐵氧化酶活性抑制了成骨細(xì)胞活性。與此同時(shí)，另一研究認(rèn)為，鐵代謝與成骨細(xì)胞氧化應(yīng)激有關(guān)。該研究在鐵蓄積大鼠模型中，觀察不同濃度鐵對(duì)大鼠骨組織成分、骨小梁、皮質(zhì)骨等指標(biāo)的變化，同時(shí)觀察細(xì)胞活性氧系統(tǒng)指標(biāo)和血清腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素（IL）的變化。結(jié)果顯示，骨組織指標(biāo)下調(diào)，活性氧指標(biāo)上調(diào)，同時(shí)血清TNF、IL-6含量增加，三者與鐵蓄積干預(yù)劑量有依賴性改變；當(dāng)給予抗氧化劑干預(yù)后，骨組織指標(biāo)下調(diào)有恢復(fù)。因此，研究認(rèn)為，鐵蓄積可以增加骨吸收及氧化應(yīng)激，導(dǎo)致骨微結(jié)構(gòu)及骨成分改變、骨量減少。

1.2 鐵代謝與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的研究觀點(diǎn)

動(dòng)物研究：絕經(jīng)后大鼠模型中高鐵飲食干預(yù)與體重、骨代謝指標(biāo)存在相關(guān)性。該實(shí)驗(yàn)將大鼠分成絕經(jīng)大鼠、年輕雌性大鼠2組，均給予正常飲食。2周后絕經(jīng)大鼠組再分為2組，一組給予乳酸鐵飲食（高鐵），另一組繼續(xù)正常飲食。4周后觀察3組動(dòng)物體重、骨代謝指標(biāo)變化數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，年輕雌性大鼠組體重增加約21.5%，絕經(jīng)大鼠正常飲食組體重?zé)o變化，絕經(jīng)大鼠高鐵飲食組體重明顯減輕（差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。該研究還發(fā)現(xiàn)，高鐵飲食后轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、骨橋蛋白（osteopontin）顯著增加，血清中谷胱甘肽過(guò)氧化物酶顯著減少，同時(shí)尿中骨吸收指標(biāo)脫氧吡啶諾林顯著增加，這些改變均可能與高鐵飲食引起的過(guò)氧化損傷、骨吸收增強(qiáng)有關(guān)。在雄性大鼠方面，另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，鐵蓄積對(duì)股骨骨密度存在顯著影響。研究組給予雄性大鼠尾靜脈注射膠體鐵，對(duì)照組注射生理鹽水，4周后研究組股骨密度顯著降低。雖然大多數(shù)研究認(rèn)為，鐵蓄積與骨質(zhì)疏松癥發(fā)生有關(guān)，但也有少量研究認(rèn)為低鐵有利于骨質(zhì)疏松形成。

臨床研究：非洲黑色人種股骨頸骨折（FNF）的骨質(zhì)疏松情況依次與鐵蓄積、酗酒、壞血病相關(guān)。對(duì)血色素沉著病（Hc）患者中出現(xiàn)股骨頭無(wú)菌性壞死（FHAO）的臨床現(xiàn)象的病因?qū)W研究結(jié)果顯示，鐵蓄積可導(dǎo)致FHAO。還有臨床研究報(bào)道，30例接受輸血和激素替代治療（HRT）的重型地中海貧血患者，血清鐵蛋白濃度明顯增加，同時(shí)腰椎、股骨頸的骨密度顯著降低，促進(jìn)骨細(xì)胞吸收相關(guān)因子（RANKL等）顯著增加；研究提示，反復(fù)輸血導(dǎo)致鐵蓄積，同時(shí)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥表現(xiàn)。另有對(duì)106例鐮狀細(xì)胞貧血患者進(jìn)行臨床回顧性研究結(jié)果顯示， 79.6%的患者骨礦物質(zhì)密度降低；研究者認(rèn)為，骨密度降低患者血清鐵蛋白水平比骨密度正?；颊咂骄黾?倍，重度骨密度降低患者血清鐵蛋白水平可以增加4倍。隨著年齡的增加，女性體內(nèi)雌激素減少，但同時(shí)體內(nèi)鐵蛋白水平絕經(jīng)后可增加2～3倍。為此，研究者提出，女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松除了與雌激素減少有關(guān)，還與體內(nèi)鐵離子水平提高有關(guān)。有研究者通過(guò)對(duì)70例75歲以上女性髖部脆性骨折病例的血清鐵蓄積指標(biāo)、骨密度臨床觀察（45歲以下女性為對(duì)照組）認(rèn)為，研究組骨質(zhì)疏松指標(biāo)高于對(duì)照組，鐵蓄積指標(biāo)高于對(duì)照組。這一臨床觀察是首次在高齡骨質(zhì)疏松骨折患者中提出存在鐵蓄積現(xiàn)象。

1.3 降低鐵蓄積對(duì)改善骨質(zhì)疏松癥的臨床價(jià)值

鐵蓄積與骨質(zhì)疏松癥有關(guān)，所以許多研究認(rèn)為，運(yùn)用降低鐵蓄積的方法能明顯改善骨質(zhì)疏松癥。這一研究方向提示，在部分骨質(zhì)疏松癥的治療中，干預(yù)鐵蓄積的方法可能具有潛在的臨床價(jià)值。大鼠去卵巢（OVX）骨質(zhì)疏松模型中，體內(nèi)鐵蓄積指標(biāo)顯著高于對(duì)照組，骨質(zhì)疏松與鐵蓄積有關(guān)。為進(jìn)一步了解降低鐵蓄積與該類(lèi)型骨質(zhì)疏松的關(guān)系，研究者在大鼠去勢(shì)后第2天起給予持續(xù)口服鐵螯合劑干預(yù)，9周后電子磁共振（EPR）檢測(cè)肱骨皮質(zhì)鐵的含量、肢體斷層計(jì)算機(jī)（pQCT）檢測(cè)第3腰椎骨密度；結(jié)果提示，鐵螯合劑干預(yù)組骨密度比未干預(yù)組高12.4%，肱骨皮質(zhì)鐵含量比未干預(yù)組低22.2%。綜合分析多項(xiàng)研究結(jié)果提示，降低鐵蓄積是預(yù)防鐵蓄積引起骨質(zhì)疏松癥的一種方法，所以，具有預(yù)防鐵蓄積的生活行為都能夠獲得良好的骨密度。例如，綠茶具有鐵螯合作用，研究認(rèn)為，有飲綠茶習(xí)慣的絕經(jīng)女性比無(wú)飲綠茶習(xí)慣的絕經(jīng)女性骨密度顯著高。乳鐵蛋白是一種游離鐵清除蛋白，對(duì)鐵離子平衡的維護(hù)有重要作用，對(duì)預(yù)防、治療鐵蓄積引起的氧化應(yīng)激有良好的促進(jìn)作用；運(yùn)用乳鐵蛋白干預(yù)成骨樣細(xì)胞培養(yǎng)顯示，乳鐵蛋白擁有鐵螯合作用；乳鐵蛋白能促進(jìn)細(xì)胞分化成熟，減少細(xì)胞凋亡；乳鐵蛋白具有潛在的骨質(zhì)疏松等骨骼代謝疾病治療靶點(diǎn)；乳鐵蛋白可能會(huì)成為骨骼生長(zhǎng)的生理調(diào)節(jié)劑?？诜F螯合劑治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松大鼠有顯著治療效果，且治療效果與降低氧化自由基有關(guān)。在小鼠成骨樣細(xì)胞培養(yǎng)時(shí)，運(yùn)用去鐵胺和骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP2基因）干預(yù)的結(jié)果顯示，BMP2和去鐵胺聯(lián)合干預(yù)組中，代表成骨功能的ALP活性、細(xì)胞鈣沉積顯著增加，研究者認(rèn)為降低鐵蓄積對(duì)成骨細(xì)胞活性指標(biāo)有益。

1.4 降低鐵蓄積的鐵調(diào)素對(duì)改變骨代謝的臨床價(jià)值

在鐵代謝研究領(lǐng)域，近10年來(lái)最突出的進(jìn)展是首次從人尿中分離鐵調(diào)素（hepcidin）。鐵調(diào)素是一個(gè)富含半胱氨酸的抗菌多肽，后來(lái)的研究認(rèn)為鐵調(diào)素具有內(nèi)源性類(lèi)激素樣作用。鐵調(diào)素調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鐵代謝的主要作用是通過(guò)與細(xì)胞膜的膜轉(zhuǎn)鐵蛋白1（FPN1）結(jié)合后起作用。鐵調(diào)素促使膜轉(zhuǎn)鐵蛋白降解，從而使其轉(zhuǎn)運(yùn)鐵離子功能下降。與鐵調(diào)素相關(guān)的研究報(bào)道提示，鐵調(diào)素主要可調(diào)控細(xì)胞外鐵離子濃度，還可抑制血清中鐵的供給。近年，有關(guān)鐵調(diào)素的研究大多集中在血液系統(tǒng)、腦神經(jīng)系統(tǒng)；而《鐵調(diào)素治療圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥》專(zhuān)利在美國(guó)申請(qǐng)公開(kāi)后，鐵調(diào)素與骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系開(kāi)始引起廣泛關(guān)注。值得一提的是，在鐵調(diào)素與骨代謝關(guān)系的研究中，國(guó)內(nèi)較早提出在骨質(zhì)疏松動(dòng)物模型中肝臟鐵調(diào)素基因存在特異性變化。運(yùn)用鐵調(diào)素干預(yù)成骨細(xì)胞培養(yǎng)環(huán)境的結(jié)果提示，鐵調(diào)素能促使細(xì)胞內(nèi)鐵離子、鈣離子特異性變化，這些結(jié)果在細(xì)胞水平提供了鐵調(diào)素與骨代謝有緊密關(guān)系的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。運(yùn)用乙二胺四乙酸鈉（EDTA）螯合細(xì)胞外鈣離子、尼莫地平封閉L型鈣通道，再進(jìn)行鐵調(diào)素干預(yù)成骨細(xì)胞培養(yǎng)，結(jié)果顯示，鐵調(diào)素能使成骨細(xì)胞內(nèi)鈣離子顯著增加。這一結(jié)果說(shuō)明，鐵調(diào)素對(duì)成骨細(xì)胞鈣離子變化的作用機(jī)制可能與細(xì)胞外L型鈣通道轉(zhuǎn)運(yùn)功能提高有關(guān)。以鐵調(diào)素、鐵螯合劑、鐵離子三者分別干預(yù)成骨細(xì)胞培養(yǎng)，比較內(nèi)容包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、Ⅰ型膠原、細(xì)胞生物活性指標(biāo)、細(xì)胞鈣結(jié)節(jié)，可見(jiàn)鐵調(diào)素的作用與鐵螯合劑相同，而與鐵離子增加的對(duì)照組結(jié)果相反。在鐵調(diào)素作用機(jī)制方面，F(xiàn)PN1在成骨細(xì)胞存在陽(yáng)性表達(dá)，這一結(jié)果提供了鐵調(diào)素與成骨細(xì)胞發(fā)生關(guān)系的受體物質(zhì)基礎(chǔ)。鐵調(diào)素干預(yù)成骨細(xì)胞的研究提示，在細(xì)胞水平，鐵調(diào)素降低鐵離子作用與鐵螯合劑降低鐵離子作用有相似結(jié)果，對(duì)改善鐵蓄積引起的骨代謝異常有良好的藥物作用。由于鐵螯合劑是采用物理形式結(jié)合鐵離子，而鐵調(diào)素是體內(nèi)自有的“類(lèi)激素”，降低鐵離子是采用生物化學(xué)形式，因此，深入研究鐵調(diào)素在骨質(zhì)疏松癥治療領(lǐng)域的應(yīng)用具有良好的臨床前景。

（徐又佳）