鐵蓄積主要有原發(fā)性鐵蓄積和繼發(fā)性鐵蓄積兩種。原發(fā)性鐵蓄積即遺傳性血色病，如前所述，是由于鐵代謝相關(guān)基因異常所致；繼發(fā)性鐵蓄積多與鐵失利用或反復(fù)輸注紅細(xì)胞有關(guān)，包括多種疾患（表14-1）。

表14-1 繼發(fā)性鐵蓄積相關(guān)疾病

2.1 β-地中海貧血與骨質(zhì)疏松

地中海貧血是一種遺傳性血紅蛋白病，是由于調(diào)控珠蛋白合成的基因缺失或突變，導(dǎo)致構(gòu)成血紅蛋白的α鏈和β鏈珠蛋白的合成比例失衡，紅細(xì)胞壽命縮短的一種溶血性貧血。本組疾病的臨床癥狀輕重不一，大多表現(xiàn)為慢性進(jìn)行性溶血性貧血。根據(jù)貧血程度分為重型、中間型、輕型和靜止型四個等級，其中中、重型地中海貧血患者終身需依賴輸血和祛鐵治療才能有較好的生活質(zhì)量。β-地中海貧血與骨質(zhì)疏松的關(guān)系近年來有比較深入、全面的研究。

據(jù)統(tǒng)計，有約50%的地中海貧血患者有不同程度的骨量減少或骨質(zhì)疏松，有約36%的患者因此發(fā)生脆性骨折。其病理變化主要是由于受貧血和缺氧刺激，紅細(xì)胞生成素分泌增加，促進(jìn)骨髓造血組織再生，過度增殖的骨髓可擠壓骨小梁而使其纖細(xì)、消失，同時導(dǎo)致髓腔擴(kuò)張，骨皮質(zhì)變薄。地中海貧血患者并發(fā)骨質(zhì)疏松的原因包括以下幾個方面：

2.1.1 基因因素

1998年，Wonke等研究了地中海貧血患者Ia型膠原（COLIA1）SP1位點(diǎn)的多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)約30%的重癥地中海貧血患者是SP1雜合子，約4%是純合子。作者認(rèn)為，與沒有SP1突變相比，SP1突變的地中海貧血男性患者可能會發(fā)生更為嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松和脊柱及髖部的脆性骨折。其他與地中海貧血患者骨質(zhì)疏松相關(guān)的基因因素還有維生素受體（VDR）Bsml BB的多態(tài)性、VDR基因的功能突變、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）713-8del C序列的變異以及降鈣素受體基因、雌激素受體基因和白細(xì)胞介素-6（IL-6）基因位點(diǎn)限制性片段長度多態(tài)性的存在，但這些因素還在進(jìn)一步研究中。

2.1.2 內(nèi)分泌因素

性激素水平下降是公認(rèn)的引發(fā)骨質(zhì)疏松的重要因素，雌激素和孕酮可抑制破骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成，而睪酮可直接促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和分化，在地中海貧血患者中可發(fā)現(xiàn)性激素水平明顯降低和由此引發(fā)的青春期延遲。此外，地中海貧血患者還常存在甲狀腺功能減退、甲狀旁腺功能減退、糖尿病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾患。垂體、睪丸、卵巢等器官鐵沉積可能是地中海貧血患者內(nèi)分泌系統(tǒng)功能障礙的重要因素。

2.1.3 胰島素樣生長因子

胰島素樣生長因子（IGF）對骨代謝有重要影響，IGF水平下降可降低成骨細(xì)胞的分化和骨形成。臨床研究發(fā)現(xiàn)，血清IGF-1的濃度與脊柱骨密度呈明顯正相關(guān)。有研究證實(shí)，地中海貧血患者IGF-1和相關(guān)結(jié)合蛋白（IGF-BP-Ⅲ）水平與正常人相比明顯降低，由此可能導(dǎo)致骨形成減少、骨吸收增加，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

2.1.4 鐵蓄積和去鐵胺的使用

如前面章節(jié)所述，骨骼中鐵蓄積可抑制成骨細(xì)胞的骨形成，增強(qiáng)破骨細(xì)胞的骨吸收，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。去鐵胺是有效的鐵螯合劑，可降低體內(nèi)鐵蓄積，并且適當(dāng)劑量的去鐵胺可改善骨質(zhì)疏松。但是地中海貧血患者由于嚴(yán)重的鐵負(fù)荷往往需要接受大劑量的去鐵胺治療，而大劑量的去鐵胺對骨代謝有明顯的抑制作用，具體表現(xiàn)在可抑制DNA的合成，抑制成骨細(xì)胞、纖維母細(xì)胞的增殖以及抑制成骨細(xì)胞前體的分化和膠原形成。

2.1.5 骨髓擴(kuò)張

骨髓擴(kuò)張是地中海貧血患者典型的表現(xiàn)，是發(fā)生骨骼損害的主要原因，與貧血刺激有關(guān)。地中海貧血患者血清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體水平降低，對骨髓活性的刺激減弱，但是尚未發(fā)現(xiàn)血清可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體與骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。

2.1.6 維生素缺乏

維生素D缺乏是地中海貧血患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要機(jī)制。多項(xiàng)研究證實(shí)，地中海貧血患者存在活性維生素D水平下降。此外，也有研究證實(shí)，地中海貧血的鐵蓄積患者存在維生素C缺乏，可進(jìn)一步引起脆性骨折的危險性增加。

2.1.7 破骨細(xì)胞骨吸收增強(qiáng)

近十年來多項(xiàng)研究證實(shí)，地中海貧血病人存在明顯的破骨細(xì)胞活性增加。地中海貧血伴發(fā)骨質(zhì)疏松病人體內(nèi)存在血清骨吸收標(biāo)志物（如NTX和TRAP-5b）明顯增加并且與腰椎骨密度呈正相關(guān)。破骨細(xì)胞活性增加可能的分子機(jī)制與以下因素有關(guān)：①RANKL/RANK系統(tǒng)失衡。在地中海貧血患者中，鐵沉積和內(nèi)分泌異常因素使成骨細(xì)胞骨保護(hù)素（OPG）分泌減少，RANKL分泌增加，RANKL/RANK系統(tǒng)失衡。②炎性因子增加。地中海貧血患者血清中炎性因子IL-1α、IL-6和TNF-α水平增高，并且與骨密度呈負(fù)相關(guān)。這些炎性因子可誘導(dǎo)環(huán)氧化酶2（COX2）和前列腺素E2（PGE2）的分泌，導(dǎo)致RANKL水平增加、OPG水平下降，此外這些炎性因子還可激發(fā)NF-κB和JNK通路，最終導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增強(qiáng)。

2.2 非洲鐵沉著癥與骨質(zhì)疏松

非洲鐵沉著癥主要發(fā)生在撒哈拉以南的非洲地區(qū)，這一疾病與當(dāng)?shù)鼐用耧嫹鹘y(tǒng)含鐵量較高的發(fā)酵飲料有關(guān)。1999年，Gangaidzo等報道，在135名津巴布韋意外死亡者的尸檢中發(fā)現(xiàn)肝臟鐵含量顯著增高。2005年，Schnitzler等對50例非洲股骨頸骨折患者研究后報道，44例患者存在鐵蓄積，其中18例為重度鐵蓄積；重度鐵蓄積使骨礦化延遲時間明顯延長；與白種人股骨頸骨折患者相比，非洲患者的骨質(zhì)疏松更加嚴(yán)重，股骨頸骨折提前了12年發(fā)生。

2.3 鐮狀細(xì)胞貧血與骨質(zhì)疏松

鐮狀細(xì)胞貧血是指由于紅細(xì)胞形狀發(fā)生突變阻礙了血液流動，導(dǎo)致紅細(xì)胞存活期縮短而引發(fā)的貧血。在鐮狀細(xì)胞貧血患者中，骨質(zhì)疏松或骨量減少亦較為常見。2004年，Shah等在美國血液病學(xué)會（ASH）年會上報道，17例成人鐮狀細(xì)胞貧血患者中，8例發(fā)生了骨量減少或骨質(zhì)疏松，其肝臟內(nèi)的鐵含量與骨礦物質(zhì)密度顯著相關(guān)，而性激素水平無明顯異常。2007年，Sarrai等對106例鐮狀細(xì)胞貧血患者進(jìn)行臨床回顧性研究后報道，79.6%的患者骨礦物質(zhì)密度降低，并進(jìn)一步指出，骨礦物質(zhì)密度降低患者的血清鐵蛋白水平是正常骨密度患者的3倍，重度骨密度降低患者的血清鐵蛋白水平甚至增加到4倍。

2.4 輸血相關(guān)的鐵蓄積與骨質(zhì)疏松

輸血相關(guān)的鐵蓄積是臨床上繼發(fā)性鐵蓄積最為常見的原因，地中海貧血、再生障礙性貧血和骨髓增生異常綜合征患者常需要輸血支持，長期反復(fù)的輸血會導(dǎo)致患者生存時間縮短等嚴(yán)重的后果。人體鐵吸收受到嚴(yán)格的調(diào)控，而鐵的排泄途徑缺乏，因此長期輸血依賴很容易造成鐵蓄積。一個單位紅細(xì)胞含有200～250mg鐵，因此在輸注10～20個單位紅細(xì)胞后，大部分患者就會發(fā)生鐵蓄積。鐵沉積在實(shí)質(zhì)組織和網(wǎng)狀組織內(nèi)皮內(nèi)引起進(jìn)行性多器官損害。內(nèi)分泌系統(tǒng)的損害和鐵蓄積對骨組織的直接作用導(dǎo)致骨量減少和骨質(zhì)疏松。近年來與輸血相關(guān)的鐵蓄積和骨質(zhì)疏松的關(guān)系有相關(guān)報道。

（程千）