（一）評定方法及標(biāo)準(zhǔn)

目前世界上使用的ADR因果關(guān)系評價方法有20多種，其中Karch和Lasagna評定方法被各種評價方法引為基本準(zhǔn)則，故介紹如下：

Karch和Lasagna評定方法．該法將因果關(guān)系的確實(shí)程度（degree of certainty）分為肯定、很可能、可能、條件、可疑五級。我國原衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心擬定的方法，以及澳大利亞、瑞典、新西蘭等國的評定方法，都是在此方法基礎(chǔ)上發(fā)展而來的。本法所用的五級標(biāo)準(zhǔn)如表10-10。

表10-10　ADR因果關(guān)系評定的五級標(biāo)準(zhǔn)

1．評定原則　中國國家衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心制定的原則

（1）開始用藥時間與可疑ADR出現(xiàn)有無合理的先后關(guān)系。

（2）可疑ADR是否符合該藥品已知的ADR的類型。

（3）可疑ADR能否用合并用藥作用、臨床狀況或其他療法的影響來解釋。

（4）停藥或減量后，可疑ADR是否消失或減輕。

（5）再次接觸同樣藥品后，同樣反應(yīng)是否重新出現(xiàn)。

2．判斷分級　根據(jù)這些原則，分5個級別來判斷ADR，即肯定的，很可能的、可能的，可疑的（條件性的）、不可能的（很可疑的）。具體判斷可參考表10-11。

（1）肯定的：給藥與反應(yīng)有合理的時間順序；在體液或組織液中測定到藥物濃度；已知可疑藥物的不良反應(yīng)類型；去激發(fā)和再激發(fā)結(jié)果相符合。

（2）很可能的：給藥與反應(yīng)有合理的時間順序；已知可疑藥物的不良反應(yīng)類型，但可由患者的臨床狀況或其他療法產(chǎn)生。

表10-11　藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷標(biāo)準(zhǔn)

注：？表示醫(yī)德所限，不允許重復(fù)給藥；可疑表示有待進(jìn)一步觀察再分類

（3）可能的。

（4）可疑的：給藥與反應(yīng)時間順序相關(guān)，不遵循可疑藥物的已知不良反應(yīng)類型，不能用已知患者臨床狀況的特征來解釋。

（5）不可能的：不滿足上述標(biāo)準(zhǔn)。

（二）評價步驟和內(nèi)容

ADR評價一般分為二步，個案評價與集中評價。

1．個案評價　即運(yùn)用ADR評價準(zhǔn)則，對每一份報表進(jìn)行評價，包括：①藥物警戒目的相關(guān)性：未知的、嚴(yán)重的、新的、報告次數(shù)多的，或有科學(xué)價值或教育意義的ADR；②報告的質(zhì)量：數(shù)據(jù)是否完整，包括ADR表現(xiàn)過程、重點(diǎn)陽性體征、轉(zhuǎn)歸和有關(guān)臨床檢驗(yàn)結(jié)果等；③可疑藥品的信息：廠家、批號、劑型、用法和用量及用藥原因；④不良反應(yīng)分析；⑤關(guān)聯(lián)性評價。

2．?dāng)?shù)據(jù)集中后評價　即收到一批同類報表后經(jīng)系統(tǒng)研究和分析后統(tǒng)一評價。ADR的發(fā)現(xiàn)過程一般呈S形曲線（圖10-5）。其可分成三期：①不良反應(yīng)潛伏期，發(fā)現(xiàn)疑問，也稱信號出現(xiàn)期；②信號增強(qiáng)期，為數(shù)據(jù)加速積累的時期，即可在期刊雜志、信息刊物中見到相應(yīng)的報道；③評價期，即大量信號產(chǎn)生需對該產(chǎn)品采取相應(yīng)措施的時期，即不良反應(yīng)可被確認(rèn)或解釋與定量，也可以說是信號檢驗(yàn)期或隨訪期。一般需通過深入研究，如進(jìn)行藥物流行病學(xué)調(diào)查，專題研究，做出結(jié)論并發(fā)布公告等。這一工作多是由國家藥品監(jiān)督局來完成。

圖10-5　ADR的發(fā)現(xiàn)過程

總之，ADR評價在第一步，即個案評價時實(shí)際上是歸因或關(guān)聯(lián)度的評價，并不是真正意義上的評價，因?yàn)椴荒芟齻€例報告的不確定性，也不能定量測定其不確定性，而只是以半定量的方法對報告可靠程度的一種暫時性分類。評價需要全面綜合考慮，不能生搬硬套，知識和經(jīng)驗(yàn)的積累是正確應(yīng)用評價準(zhǔn)則的重要因素，充實(shí)的、豐富的證據(jù)是進(jìn)行評價的保證。由于ADR反應(yīng)表現(xiàn)千變?nèi)f化，性質(zhì)千差萬別，不可能有一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)化的方法適用于所有的不良反應(yīng)評價。但是每一例個案就像一塊拼圖板，當(dāng)出現(xiàn)一批或一系列有關(guān)報告后就能拼出一個完整的圖形。這時個案報告才能顯示其價值所在。也就是說，只有在ADR報告過程的第三期（評價期），才能真正確定其因果關(guān)系、發(fā)生率、危險度，此時往往發(fā)生機(jī)制可能還不能確定，科學(xué)論證還未完成，政策卻不得不出臺。因此對藥品的安全性監(jiān)測，是一個長時間的過程，需要各方面共同參與緊密配合來完成。

（三）美國FDA（Food and Drug Administration）程序介紹

為了使判斷過程程序化，提高可操作性，美國FDA提出了一個程序系統(tǒng)（圖10-6），可供參考。

圖10-6　FDA評價ADR因果聯(lián)系的程序系統(tǒng)