遺傳病的診斷是指根據患者的臨床癥狀、體征及輔助檢查結果并結合遺傳分析,判斷是否患某種遺傳病。遺傳病的診斷是遺傳病治療和預防的基礎,也是開展遺傳咨詢工作的前提。由于遺傳病的自身特性,遺傳病的診斷除采用一般疾病的診斷方法,如采集病史、癥狀和體征的檢查、實驗室常規(guī)檢查等外,還需要采取遺傳學的特殊診斷方法,如系譜分析、細胞遺傳學檢查、生化檢查、基因診斷、皮紋分析等。遺傳病的特殊診斷往往是確診的關鍵。

(一)臨床診斷

遺傳病的臨床診斷與一般疾病的診斷步驟基本相同,包括詢問病史、臨床體征檢查等。

1.詢問病史　由于遺傳病大多數具有家庭聚集現象,因此病史的采集非常重要。除了一般病史外,還要收集患者的家族史、婚姻史和生育史。

(1)家族史:著重了解患者整個家系患同種疾病的歷史,能充分反映患者父方和母方各家族成員的發(fā)病情況。詢問時應注意患者或代訴人所提供資料的準確性和完整性。

(2)婚姻史:主要了解患者結婚的年齡、次數、配偶的健康狀況以及是否為近親婚配等。

(3)生育史:重點詢問患者生育年齡、胎次、生育子女數目及其健康狀況;有無流產、難產、死產、早產史;母親孕期有無患過病毒性疾病或接觸過一些致畸因子的經歷。

重點提示

采集家族史時應特別注意患者或代訴人的文化程度、記憶能力、思維能力、判斷能力及精神狀態(tài)對家族史材料準確性的影響。

2.癥狀與體征　遺傳病的一些自身特異性癥狀,可為初步診斷提供線索。大多數遺傳病患者在嬰幼兒期即可出現特殊的癥狀與體征,而且這些癥狀與體征持續(xù)存在,據此可與一般病癥相區(qū)別。如患兒智力低下,有伸舌樣癡呆面容可考慮為先天愚型;患兒智力發(fā)育不全,伴有白內障、肝硬化等可考慮半乳糖血癥;患兒有貓叫樣哭聲提示為5p-綜合征。

有些遺傳病的癥狀和體征特異性不高,單憑癥狀和體征要做出準確診斷是相當困難的,要想確診還需結合其他診斷方法,進行全面分析、判斷。

(二)系譜分析

系譜分析是指根據對患者及家庭成員發(fā)病情況的調查結果,繪制系譜,經過分析以判斷該疾病遺傳方式的一種方法。進行系譜分析有助于判斷患者是否患有遺傳病,也有助于區(qū)分單基因病和多基因病,如是單基因病,還可判斷其具體的遺傳方式。一個完整、準確的系譜有助于估計遺傳病的再發(fā)風險,這在遺傳咨詢中是非常重要的。

1.系譜分析的主要步驟　①調查家族各成員的發(fā)病情況,繪制準確可靠的系譜圖;②分析系譜確定患者所患疾病是否是遺傳病;③如果是遺傳病,對系譜做出判斷,確定屬于哪種遺傳方式,然后查閱相關文獻做出診斷;④根據遺傳方式確定家系中每個成員的基因型;⑤根據遺傳規(guī)律估計可疑雜合子風險及其子女發(fā)病風險;⑥對家族成員提出婚育指導意見。

2.系譜分析的注意事項?、僖⒁庀底V的完整性、準確性和系統性,一個完整的系譜應有3代以上有關患者及家庭成員的患病情況、婚姻狀況及生育情況;②遇到隔代遺傳時,要認真判斷是顯性遺傳外顯不全,或是延遲顯性遺傳,還是隱性遺傳所致;③有的系譜中除先證者外,找不到其他患者,呈散發(fā)現象時,應考慮是常染色體隱性遺傳所致,還是新的基因突變引起;④要注意顯性與隱性的相對性,同一遺傳病可因觀察指標不同而得出不同的遺傳方式,從而導致發(fā)病風險的錯誤估計。

重點提示

系譜分析是診斷單基因遺傳病的常用方法,并通過系譜特點可判斷單基因遺傳病的遺傳方式。

(三)細胞遺傳學檢查

細胞遺傳學檢查包括染色體檢查和性染色質檢查,是輔助診斷和確診染色體病的主要方法。

1.染色體檢查　染色體檢查又稱核型分析,是確診染色體病的主要方法。隨著染色體顯帶技術的應用,特別是高分辨染色體顯帶技術的發(fā)展,人們能夠更準確地、更多地發(fā)現染色體數目和結構異常。

一般認為有下列情況之一者,應建議進行染色體檢查:①有明顯智力發(fā)育不全、生長遲緩或伴有其他先天畸形者;②多發(fā)性流產婦女及其丈夫;③原發(fā)性閉經和女性不孕癥;④無精子癥及男性不育癥;⑤夫婦之一有染色體異常;⑥家族中已有染色體異?；蛳忍旎蔚膫€體;⑦兩性內外生殖器畸形者;⑧疑為先天愚型的患兒及其父母;⑨原因不明的智力低下并伴有大耳、大睪丸和多動癥者;⑩35歲以上的高齡孕婦。

2.性染色質檢查　性染色質檢查包括X染色質和Y染色質檢查,可作為染色體檢查的一種輔助性手段。性染色質檢查主要用于確定胎兒性別、疑為兩性畸形或性染色體數目異常的染色體病的診斷,但確診仍需進行染色體檢查。

(四)生化檢查

生化檢查是以生化手段對機體中的酶、蛋白質及其代謝產物進行定性、定量地分析。該方法特別適用于分子病、遺傳性代謝缺陷、免疫缺陷等遺傳病的診斷。蛋白質和酶是由基因編碼的,基因突變可導致酶活性改變,以致機體代謝紊亂,從而使代謝中間產物、底物、終產物及旁路代謝產物發(fā)生質和量的變化。通過對酶活性或代謝產物進行檢測,可有助于先天性代謝缺陷的診斷。如苯丙酮尿癥患者,可通過檢測尿中苯丙酮酸的濃度,作為診斷依據;黑矇性癡呆患者可通過測定血清中氨基己糖苷酶的活性,作為診斷依據。

(五)基因診斷

基因診斷又稱為分子診斷,是利用分子生物學技術直接從基因水平(DNA或RNA)檢測致病基因或疾病相關基因的改變,從而對疾病做出診斷。由于基因診斷是對產生疾病的基因或核苷酸序列進行直接的檢測,因此理論上是一種最準確的診斷方法。

基因診斷與傳統的臨床診斷方法相比,具有如下特點:取材方便;針對性強;特異性強;靈敏度高;適應性強,診斷范圍廣。這一診斷方法不僅適用于已出現臨床癥狀的患者,還可以在疾病尚未出現癥狀前進行診斷,甚至適用于有遺傳病風險的胎兒進行產前診斷,以及攜帶者檢測?；蛟\斷已成為遺傳病診斷的主要手段。

1978年,著名美籍華裔科學家簡悅威(Yuet Wai Kan)首先成功地應用DNA分子雜交技術對鐮狀細胞貧血進行產前診斷,開創(chuàng)了基因診斷的先河。此后基因診斷得到了快速發(fā)展,先后出現了核酸分子雜交、限制性片段長度多態(tài)性分析(RLFP)、聚合酶鏈反應(PCR)、熒光原位雜交(FISH)、DNA測序、微陣列芯片技術、高分辨率溶解曲線和基因芯片等多種基因診斷方法。目前,可對α-地中海貧血、苯丙酮尿癥、血友病A、鐮狀細胞貧血、假肥大型進行性肌營養(yǎng)不良、α-抗胰蛋白酶缺乏癥等幾十種遺傳病做出診斷。

重點提示

基因診斷和傳統診斷方法的主要區(qū)別在于直接從基因型推斷表現型,即越過基因產物(酶和蛋白質)直接檢測基因結構?；蛟\斷既可對已出現臨床癥狀的患者進行診斷,又可在產前、發(fā)病前做出早期診斷。

(六)皮紋分析

皮膚紋理(簡稱皮紋)是指人的手指、手掌、腳趾和腳掌表面嵴紋和皮溝形成的皮膚紋理圖形。皮紋是妊娠14周時形成的,具有個體特異性和一旦形成終身不變的高度穩(wěn)定性特點。皮紋的形成是遺傳因素與環(huán)境因素共同作用的結果,因此,皮紋可作為診斷某些遺傳病的輔助手段。

隨著對染色體病的深入研究,發(fā)現同一類型染色體病的不同患者,往往出現相同的特征性皮紋改變。例如,21-三體患者的指紋以尺箕為多,總指嵴數(TFRC)減少,50%患者為通貫手,atd角大于55°(均值為64°);80%的5p-缺失患者軸三角移于掌心,幾乎全是通貫手(圖4-24)。目前,對染色體病的皮紋研究較多,染色體病多有皮紋異常,因此,皮紋異?？捎糜谌旧w病的初篩和輔助診斷。

圖4-24　通貫手和atd角

重點提示

人群中的皮紋變化比較廣泛,有時正常人也會出現某些染色體病患者所具有的特殊紋理改變,因此,皮紋分析在診斷遺傳病上只能作為參考,切不可作為診斷的依據。