肺動脈高壓（pulmonary hypertension，PH）是慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）的嚴(yán)重并發(fā)癥，COPD患者出現(xiàn)嚴(yán)重的氣流受阻時，肺泡低通氣導(dǎo)致肺泡性低氧，是肺動脈高壓產(chǎn)生的主要機(jī)制。肺動脈高壓的定義為：靜息狀態(tài)下，mPAP≥25mmHg。在COPD的疾病進(jìn)程中，PH的發(fā)生并不少見，在輕型者，靜息時癥狀較輕，而活動時明顯加重。在COPD，PH通常是輕到中等程度升高并進(jìn)展緩慢，mPAP多在35～40mmHg，大多數(shù)沒有右心功能不全。然而，1%～3%的病人，會表現(xiàn)為不成比例的（out of proportion）PH，也就是說，肺動脈壓力的升高大大超過了氣道損傷氣流受阻的嚴(yán)重程度。這部分患者合并有顯著的低氧血癥、低二氧化碳血癥、肺一氧化碳彌散功能（DLCO）降低、并且病死率相當(dāng)高。COPD合并肺動脈高壓，隨著時間的進(jìn)展而進(jìn)展，并且，與氣流的受阻程度密切相關(guān)，但肺動脈高壓進(jìn)展緩慢，平均每年的增長約為0.6mmHg。

COPD是氣道和肺組織炎癥損傷導(dǎo)致氣道受阻產(chǎn)生的結(jié)果。氣道和肺組織受損導(dǎo)致肺血管的改變、肺動脈重構(gòu)，特征是內(nèi)膜增厚、平滑肌細(xì)胞增殖、彈性纖維和膠原纖維增生。這種結(jié)構(gòu)的變化導(dǎo)致了肺動脈壓力的升高，在COPD的早期，由于嚴(yán)重的內(nèi)皮功能損傷，釋放血管緊張素原、氧化亞氮（NO），前列環(huán)素、生長因子增加，導(dǎo)致肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞的改變。

PH是影響COPD患者病程的獨立危險因素。

一、流行病學(xué)

實際上，COPD合并PH的流行病學(xué)是不明確的。因為，它沒有經(jīng)過右心導(dǎo)管的系統(tǒng)的篩查。COPD大多數(shù)的血流動力學(xué)研究都是在疾病的進(jìn)展期，有三個研究已經(jīng)觀察了較大量的病人的資料。

Scharf等研究觀察了120名重度肺氣腫病人的FEV1（forced expiratory volume in the first second），估計有27%的接受肺減容術(shù)（lung volume reduction surgery，LVRS）的患者，PH的發(fā)生率（mPAP＞20mmHg）達(dá)91%，雖然，86%的患者僅輕度到中度升高（mPAP＞20～35mmHg），僅有5%的患者mPAP＞35mmHg，但在Scharf等的研究中，61%的患者肺毛細(xì)血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）超過12mmHg，提示毛細(xì)血管壓力高的患者，潛在一些左心功能改變。可能對結(jié)果有一定影響。

Chaouat等回顧性地評價了998例COPD患者，確定有27例嚴(yán)重PH，mPAP＞40mmHg，16例同時患有其他疾病，可能導(dǎo)致PH，11例（占全組的1.1%）僅由COPD引起，后者同時有中等的氣道阻塞FEV1為50%，嚴(yán)重的低氧血癥，很低的DLCO，這類患者生存率很低。

另一項研究評價215例準(zhǔn)備接受LVRS或肺移植術(shù)的嚴(yán)重COPD患者（FEV124%），PH（mPAP＞25mmHg）達(dá)50%，盡管大多數(shù)較輕（mPAP26～35mmHg），而36～45mmHg的占9.8%，＞45mmHg的占3.7%。這組病人綜合分析具有中等的氣道功能損傷，而PAP水平很高的特點。除外嚴(yán)重的低氧血癥。這個觀察結(jié)果支持這樣一種結(jié)論：生存率降低的COPD亞組，具有“不成比例”的PH。

在癥狀較輕的病人，PH很少被考慮，這些病人，靜息時并不表現(xiàn)PH，而在運動時則有所表現(xiàn)。COPD中，由運動誘導(dǎo)的PH所占的比例并不清楚，也許會很高。而且，輕到中度COPD患者的肺組織學(xué)評價，大多數(shù)已顯示可見的血管改變，說明這些解剖學(xué)改變早于臨床特征的出現(xiàn)。

二、肺動脈高壓對COPD預(yù)后的預(yù)測意義

COPD合并有PH的患者，其生存率低于肺動脈壓正常的患者。Burrows等研究顯示，這類患者的生存率與肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）成反比。一項對200例病人進(jìn)行15年隨訪的結(jié)果顯示：在進(jìn)行年齡校正后，是否出現(xiàn)肺源性心臟病是病死率的最佳預(yù)測值。這些研究在COPD慢性呼吸功能衰弱患者接受長期的氧氣療法（long-term oxygen therapy，LTOT）這一規(guī)范化治療前進(jìn)行。然而，新近一項對84例接受LTOT患者的研究發(fā)現(xiàn)，PAP是死亡率的獨立預(yù)測指標(biāo)。mPAP＞25mmHg的患者，5年生存率36%，mPAP＜25mmHg，5年生存率62%。此外，右心室功能的超聲心動圖，心電圖示右心室肥大或右心房負(fù)荷過重，都是COPD生存率的預(yù)測因素。

COPD的PH，除了對生存率的預(yù)測有意義外，也使得疾病的進(jìn)程惡化，并需要花費更多的醫(yī)療資源。在疾病惡化階段，mPAP＞18mmHg，是一個預(yù)測因COPD加重而住院的危險性增加的最佳指標(biāo)。

三、COPD相關(guān)肺動脈高壓的病理改變

1.肺血管重構(gòu) 肺血管重構(gòu)使動脈壁增厚，血管直徑縮小，肺循環(huán)血容量降低。在COPD患者，肺血管重構(gòu)主要影響小的肺動脈及毛細(xì)血管前動脈，并可由此判斷疾病的嚴(yán)重程度。終末期COPD合并PH，表現(xiàn)為中層平滑肌細(xì)胞增多，出現(xiàn)縱向行走的平滑肌束和內(nèi)膜纖維化、內(nèi)膜增厚（圖113-1）。肺血管重構(gòu)并不僅見于診斷為COPD的患者，也可見于吸煙嚴(yán)重而肺功能正常者。

2.炎性改變 COPD是一種炎癥疾病，因此，炎癥細(xì)胞在肺血管改變過程中起著重要作用。肺血管重構(gòu)與小氣道中的炎癥細(xì)胞浸潤程度有關(guān)。COPD患者炎癥細(xì)胞增加，并滲透到肌性肺動脈外膜。與非吸煙者相比，這種炎癥主要是以活化的T淋巴細(xì)胞、CD8＋T細(xì)胞為主，嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的作用很弱，與對照組比無差別。

在輕度到中度COPD患者，肺動脈的炎癥細(xì)胞浸潤與通氣功能障礙程度有關(guān)。因此，當(dāng)疾病進(jìn)展時，肺動脈的炎癥反應(yīng)也會表現(xiàn)很嚴(yán)重。

有意思的是，吸煙而肺功能正常的人群，也表現(xiàn)為動脈外膜CD8＋，CD4＋／CD8＋比值降低，而且，其血管內(nèi)皮功能出現(xiàn)異常，內(nèi)源性NO合酶（eNOS）活性降低，這與輕至中度COPD一致。

圖113-1　COPD患者的肺血管床重塑

目前，炎癥在COPD患者肺動脈高壓發(fā)生中的具體作用尚不清楚，可能是炎癥引起血管內(nèi)皮功能發(fā)生異常，另一方面，炎癥細(xì)胞也可產(chǎn)生多種細(xì)胞因子和生長因子，作用于血管內(nèi)皮功能，平滑肌細(xì)胞及外膜，引起血管結(jié)構(gòu)和功能改變。

血管壁炎癥細(xì)胞浸潤，血管內(nèi)皮功能異常，血管活性物質(zhì)的表達(dá)與釋放發(fā)生改變等，長期缺氧以及慢性炎癥導(dǎo)致肺血管內(nèi)微血栓形成，缺氧導(dǎo)致的血液黏稠度增加以及肺部基礎(chǔ)病變對肺血管床的壓迫與破壞等因素也對肺動脈壓產(chǎn)生影響。

3.血管內(nèi)皮功能異常 內(nèi)皮細(xì)胞在維持血管內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起著重要作用。在肺血管，內(nèi)皮細(xì)胞降低血管緊張素，調(diào)節(jié)血管適應(yīng)血流量的增加，調(diào)節(jié)低氧性血管收縮，肺動脈的內(nèi)皮功能異?？梢娪贑OPD的不同階段，從輕至中度COPD到終末期準(zhǔn)備肺移植（圖113-2）。內(nèi)皮功能損傷可能與表達(dá)和釋放多種血管活性物質(zhì)有關(guān)，這些物質(zhì)調(diào)節(jié)血管功能狀態(tài)，如NO、前列環(huán)素、血管緊張素或內(nèi)皮素-1。NO具有擴(kuò)張血管、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抑制內(nèi)皮素的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)血小板活性以及抗炎、抗氧化等作用，它是在eNOS的作用下合成。動物實驗表明，剔除eNOS的大鼠，在輕度低氧環(huán)境下即很容易產(chǎn)生肺動脈高壓。eNOS在肺動脈的表達(dá)，特別是在IPAH表達(dá)減少，在COPD患者也降低，并且在沒有氣道閉塞的吸煙者均見減少。

Nana-Sinkam等新近的研究顯示，前列環(huán)素合酶在嚴(yán)重肺氣腫患者的肺動脈中也是降低的，同樣，Tnder等也證明，肺動脈高壓患者肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞、前列環(huán)素合酶表達(dá)減少。

Giaid等研究顯示，不論在原發(fā)或繼發(fā)的肺動脈高壓，肺動脈中ET-1的表達(dá)是增加的，ET-1是一種很強(qiáng)的縮血管物質(zhì)和平滑肌有絲分裂原，可引起血管張力增加和肺血管平滑肌細(xì)胞增殖。有研究發(fā)現(xiàn)，在COPD患者，無論輕度、中度、重度，以及肺功能正常的非吸煙人群，肺動脈中ET-1水平增高，但輕度、中度、重度COPD間肺動脈中ET-1表達(dá)均無差異，這也表明，這個指標(biāo)不能用于評價肺動脈高壓。

圖113-2　COPD患者中的內(nèi)皮功能失調(diào)

血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在合并肺動脈高壓的COPD表達(dá)增加，VEGF可促進(jìn)細(xì)胞增殖，還可誘導(dǎo)產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶-1，促進(jìn)血管重塑。

4.肺血管改變的病理學(xué) 低氧血癥被認(rèn)為是COPD合并肺動脈高壓的主要發(fā)生機(jī)制，然而，它的作用被重新考慮。因為，肺血管重構(gòu)和內(nèi)皮功能異常在沒有低氧血癥的輕度COPD和肺功能正常的吸煙者均有發(fā)現(xiàn)，因此，LTOT并不能完全逆轉(zhuǎn)肺動脈高壓。

新近的研究表明，香煙產(chǎn)物是COPD肺血管損傷致病原因，這個結(jié)果起源于對肺功能正常的吸煙者的觀察，這類人群顯示了明顯的突出的肺動脈改變，如平滑肌細(xì)胞（SMC）增殖、內(nèi)皮功能損傷、eNOS表達(dá)減少，VEGF表達(dá)增加，炎癥細(xì)胞浸潤，這在輕中度COPD很難區(qū)分，而與非吸煙者明顯不同。

此外，豚鼠長期暴露于吸煙環(huán)境時，出現(xiàn)肺動脈高壓和肺血管重構(gòu)，改變可以出現(xiàn)于沒有肺氣腫的證據(jù)時，表明吸煙導(dǎo)致的血管功能異常，出現(xiàn)于疾病進(jìn)展前。在這個動物模型中，香煙暴露導(dǎo)致的VEGF的基因表達(dá)急劇惡化，VEGF受體1、ET-1和可誘導(dǎo)的NOs，這些物質(zhì)調(diào)節(jié)血管細(xì)胞生長和血管收縮，這也是COPD肺血管改變的發(fā)病機(jī)制，另外，暴露于香煙提取物的肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞，引起不可逆的eNOS活性減少，這是減少了蛋白含量和mRNA的結(jié)果，香煙產(chǎn)物包含了許多導(dǎo)致內(nèi)皮損傷的潛在物質(zhì)（圖113-3）。

圖113-3　COPD患者肺動脈高壓的病理生理

四、COPD相關(guān)肺動脈高壓的病理生理改變

1.低氧性肺血管收縮（hypoxic pulmonary vasoconstriction，HPV） 肺泡性低氧是導(dǎo)致肺血管阻力增加的最主要因素。肺泡低氧HPV是指低氧引起內(nèi)徑200～600μm的肌型肺小動脈收縮，導(dǎo)致肺血管阻力迅速而可逆性增加。HPV是機(jī)體的一種生理性反應(yīng)，當(dāng)肺泡氧分壓降低時，局部肺血管收縮，血流減少，以更好地匹配通氣血流比值VA／Q。研究發(fā)現(xiàn)，HPV并不依賴于任何血管活性物質(zhì)或神經(jīng)傳導(dǎo)機(jī)制，而是肺血管本身的一種功能。HPV在COPD，對調(diào)節(jié)肺血流量及肺泡通氣量均起重要的作用。當(dāng)VA／Q不匹配時，將會出現(xiàn)低氧血癥及高碳酸血癥。局部HPV不致引起肺動脈壓力變化，廣泛的HPV則可引起肺血管阻力和肺動脈壓力升高，而長期缺氧導(dǎo)致肺血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，則產(chǎn)生持續(xù)性肺動脈壓力增高。

2.右心室功能 COPD相關(guān)的肺動脈高壓，在疾病穩(wěn)定期，其心排血量多在正常范圍，右心室舒張末壓、右心房壓輕度升高，隨著病情的進(jìn)展，晚期發(fā)生右心功能不全時，心排血量下降，右心負(fù)荷增加，右心室肥厚、右心容量負(fù)荷增加。

已經(jīng)明確，慢性肺部疾病常同時累及左心，甚至引起左心功能不全，有研究提示，COPD導(dǎo)致的肺心病患者，如果出現(xiàn)左心功能不全，其左心功能不全程度與肺動脈壓力明顯相關(guān)。

五、診 斷

診斷COPD相關(guān)的PH是困難的，特別是在輕度COPD者，如呼吸困難和疲乏，很難與COPD自身的癥狀區(qū)分開來，其原因是胸腔內(nèi)壓增大時，氣流受阻和過度充氣，而不是肺動脈壓力增高。此外，COPD的外周水腫也不一定是右心功能衰竭的表現(xiàn)。聽診心音常變?nèi)?、遙遠(yuǎn)，如存在肺氣腫，典型的聽診發(fā)現(xiàn)是肺動脈瓣第二心音亢進(jìn)，三尖瓣反流所致的收縮期反流性雜音。輔助檢查：主要包括以下幾種。

1.胸部X線 包括平片和CT檢查，除肺部基礎(chǔ)病變外，?？砂l(fā)現(xiàn)肺動脈高壓和右心增大的征象，CT也可見肺動脈增寬，右心室增大等。

2.心電圖 心電圖能夠反映右心室肥厚、右心房擴(kuò)大，但不能直接說明有無肺動脈高壓，大部分心電圖改變有很好的特異度（＞85%），但其敏感性較差。

3.肺功能測定 肺功能測定可提示呼吸功能障礙的類型和程度，COPD患者為阻塞性通氣功能障礙，表現(xiàn)為FEV1／FVC、FEV1降低，肺活量早期正常或輕度增加，晚期降低。

4.超聲心動圖 超聲心動圖能夠測定收縮期的肺動脈壓力，也可較好地評估肺部血流動力學(xué)及肺部血流速度，以及右心功能，因而，是肺動脈高壓的最佳無創(chuàng)檢查方法。

5.右心導(dǎo)管 右心導(dǎo)管檢查是診斷肺動脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，能夠直接測定右心房、右心室、肺動脈壓力和肺動脈楔壓，并可以測定心排血量和肺循環(huán)阻力。然而，由于這是一項有創(chuàng)檢查，并不建議在COPD患者作為常規(guī)的檢查，僅在以下情況時考慮：①考慮診斷為不成比例的（out of proportion）PH，特別是超聲心動圖測定mPAP＞50mmHg者；②患者有反復(fù)發(fā)生的右心功能衰竭；③準(zhǔn)備行肺移植或肺減容術(shù)前的評估。

六、治 療

在有肺動脈高壓的患者，COPD的治療必須遵循現(xiàn)有的指南的建議。改進(jìn)COPD合并肺動脈高壓的治療包括LTOT、血管擴(kuò)張藥及PAH新的特殊藥物治療。

1.長期氧療 肺泡低氧是肺血管阻力增加和肺動脈壓力升高的決定因素。長期氧療的目的是通過氧療糾正低氧，改善因慢性肺泡低氧所致的肺動脈高壓。研究表明，短期氧療對慢性肺疾病穩(wěn)定期的患者肺循環(huán)血流動力學(xué)不會產(chǎn)生任何影響，肺動脈壓力、右心室射血分?jǐn)?shù)均不發(fā)生變化。急性加重期患者肺動脈壓力常明顯升高，短期氧療也很少引起肺動脈壓的改善。但資料顯示，吸氧卻可以明顯降低運動狀態(tài)下，慢性肺疾病患者的肺動脈壓力，改善其運動狀態(tài)的肺循環(huán)血流動力學(xué)。

LTOT能夠降低伴有明顯低氧血癥的COPD患者的死亡率，同時，也能明顯延緩甚至逆轉(zhuǎn)COPD患者肺動脈高壓的進(jìn)展。MRC（medical research council）研究中，未進(jìn)行LTOT的COPD患者mPAP平均每年增加2.7mmHg，而實施LTOT（氧療時間＞15h／d）的患者，肺動脈壓力未發(fā)生明顯變化。而NOTT（nocturnal oxygan therapy trial）研究表明，長期氧療甚至可以降低COPD患者的肺動脈壓力，其結(jié)果顯示，每天氧療時間超過18h的患者，其肺動脈壓力平均降低3mmHg，每天氧療10～12h的患者，肺動脈壓力未出現(xiàn)明顯升高或降低。但兩項研究結(jié)果均顯示，COPD患者生存率的提高與其肺循環(huán)血流動力學(xué)的改善情況無關(guān)。而且，即使部分患者肺動脈壓力得到改善，卻很難恢復(fù)至正常水平。尸檢資料也表明，實施LTOT的患者，與未行氧療的患者相比較，肺血管結(jié)構(gòu)的異常并無顯著差異。

氧療的另一個作用是能夠減少血液血細(xì)胞比容、降低血液黏稠度，改善肺血管阻力。因此，氧療是治療慢性肺疾病相關(guān)肺動脈高壓患者的重要方法，對于伴有明顯低氧血癥的患者尤為重要。

2.血管擴(kuò)張藥

（1）非特異性血管擴(kuò)張藥物：對于各種血管擴(kuò)張藥應(yīng)用于COPD相關(guān)肺動脈高壓中的作用，已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究。鈣離子拮抗藥（calcium channel block，CCB）被廣泛用于COPD相關(guān)的PH，在COPD急性加重期，應(yīng)用硝苯地平顯示能夠降低PAP，增加心排血量。但是，硝苯地平也抑制HPV，降低Va／Q比值，降低PaO2。其他的血管擴(kuò)張藥包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥、硝酸鹽類、α受體拮抗藥等。多數(shù)研究表明，COPD患者長期應(yīng)用CCB等血管擴(kuò)張藥后，患者臨床癥狀及肺循環(huán)血流動力學(xué)情況無任何改善，反而加重。因此，總體看來，短期應(yīng)用這些血管擴(kuò)張藥，對于改善COPD急性加重期患者的血流動力學(xué)情況可能有一定的價值，但長期應(yīng)用則無益處。

（2）氧化亞氮：氧化亞氮（nitric oxide，NO）具有選擇性擴(kuò)張肺血管的作用。理論上，吸入的NO主要作用于通氣良好部位的肺血管，有利于通氣血流的匹配、改善氧合。但大多數(shù)研究顯示，吸入NO同樣抑制HPV，加重Va／Q比值失調(diào)，引起PaO2降低。也有研究表明，吸入低濃度NO（10～20ppm）時，COPD患者的氣體交換并不受影響，但肺動脈壓有所下降，并且，肺動脈壓的改變與NO呈劑量依賴關(guān)系；當(dāng)吸入較高濃度NO（40ppm）時，肺動脈壓力降低的同時，PaO2也降低。

（3）新型肺血管擴(kuò)張藥：新型肺血管擴(kuò)張藥物如前列環(huán)素及其類似物、內(nèi)皮素受體拮抗藥、磷酸二酯酶5（phosphodiesterase，PDE）抑制藥等，除外擴(kuò)張肺血管外，對肺動脈高血壓（pulmoary arterial hypertension，PAH）的治療效果令人鼓舞，這些藥物能否用于COPD相關(guān)的PH，尚在研究中，有學(xué)者認(rèn)為，COPD相關(guān)PH的發(fā)生機(jī)制并不單純是低氧及肺血管床減少，也同樣存在血管內(nèi)膜增厚、中層彈性纖維增加、血管內(nèi)皮功能異常等，這些類似于PAH的特點，也為這些新型肺血管擴(kuò)張藥物在COPD的應(yīng)用提供一種可能。但目前相應(yīng)的臨床研究尚少。

①前列環(huán)素及其類似物：有研究顯示，合并有PH的COPD患者，應(yīng)用依前列醇后，Va／Q比值明顯下降，PaO2明顯降低，應(yīng)用后并無益處。目前，尚無COPD患者吸入依諾前列素的報道。

②內(nèi)皮素受體拮抗藥：波生坦，第一個口服的內(nèi)皮素受體拮抗藥。在COPD患者進(jìn)行的隨機(jī)安慰劑對照研究中，有30例COPD患者，mPAP 37mmHg，口服波生坦125mg，每天2次，隨訪3個月，運動耐量及超聲心動圖測定的mPAP無改善，但是動脈氧分壓明顯降低。

③磷酸二酯酶5（PDE-5）抑制藥：西地那非，一種PDE-5抑制藥，已經(jīng)進(jìn)行了3個非隨機(jī)的研究，觀察了一部分病人。其中有兩個研究，服藥劑量高于目前PAH的治療劑量，結(jié)果顯示，服藥后運動耐量增強(qiáng)，肺動脈血流動力學(xué)改善。第三個研究，服用常規(guī)的劑量，運動耐量觀察指標(biāo)為6min步行試驗及心肺運動試驗，經(jīng)過3個月的治療，無明顯改善。此外，應(yīng)用磁共振評估每搏量也沒有增加。這些研究也沒有觀察到西地那非改善氣體交換的作用，而在健康志愿者，觀察到西地那非通過抑制HPV，使氣體交換受影響。

綜上所述，COPD合并肺動脈高壓的治療，LTOT是首先，非特異性血管擴(kuò)張藥物不建議用于這類患者，因為治療并不改善氣體交換，對肺循環(huán)的血流動力學(xué)也無改變。新型肺血管擴(kuò)張藥的治療效果也不能令人滿意，期待更有力的藥物有效性和安全性的臨床研究證據(jù)。

（姚 樺）