1.依達(dá)拉奉 依達(dá)拉奉(MCI-186)是于2001年4月在日本首次上市的臨床上用于治療急性腦梗死的自由基清除藥。其化學(xué)名為3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-methyl-1-pheny1-2-pyrazolin-5-one),商品名為Radicut。依達(dá)拉奉的脂溶性高,易到達(dá)腦組織,對(duì)腦缺血具有較好的保護(hù)作用,可能是一種有效的腦保護(hù)藥。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果認(rèn)為,其作用機(jī)制主要是消除自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和調(diào)控凋亡相關(guān)基因表達(dá),從而減輕腦缺血及腦缺血引起的水腫和組織損傷。

日本研究者1993年12月至1996年3月在日本的108家研究機(jī)構(gòu)采用多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的方法觀察了依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死的治療作用,結(jié)果顯示,依達(dá)拉奉組的療效顯著優(yōu)于安慰劑組。在12個(gè)月的隨訪期內(nèi),功能恢復(fù)的資料表明依達(dá)拉奉對(duì)急性缺血性腦卒中患者有持續(xù)療效。腦卒中發(fā)作后24小時(shí)內(nèi)接受治療,療效明顯好于72小時(shí)內(nèi)接受治療。此外,對(duì)120例急性腦梗死患者的隨機(jī)、雙盲、空白、多中心的臨床研究證實(shí),在發(fā)病72小時(shí)內(nèi)給予依達(dá)拉奉30mg,2次/d,持續(xù)2周,3個(gè)月后評(píng)價(jià)神經(jīng)功能。結(jié)果表明,依達(dá)拉奉在腦梗死治療中有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用。日本對(duì)15種腦保護(hù)藥進(jìn)行臨床Ⅲ期試驗(yàn),結(jié)果只有依布硒啉、依達(dá)拉奉和煙拉文三個(gè)自由基清除藥被認(rèn)為有效。因此,該類藥物可能成為較有開發(fā)價(jià)值的神經(jīng)保護(hù)藥。

但是,目前為止,依達(dá)拉奉對(duì)腦缺缺血保護(hù)的作用機(jī)制研究仍較限制于細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn),缺乏其降低人類缺血腦組織過(guò)氧化物和氧自由基的直接證據(jù)。2006年,有研究者使用腦卒中患者血液中性粒細(xì)胞進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉能夠顯著降低中性粒細(xì)胞的活性氧自由基(ROS)水平,減少中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的超氧化物產(chǎn)物。依達(dá)拉奉對(duì)于腔隙性腦梗死的療效尚有待進(jìn)一步觀察,目前的研究結(jié)果仍未能統(tǒng)一。

2.自由基代謝酶類 在成年動(dòng)物中已肯定SOD可顯著減輕腦缺血引起的腦梗死,不僅給予外源性SOD有抗腦缺血損傷作用,而且利用轉(zhuǎn)基因動(dòng)物剔除或轉(zhuǎn)入SOD基因后可分別拮抗和促進(jìn)腦缺血的損傷。在國(guó)內(nèi),有研究者使用中藥制劑及其提取物,包括刺五加、燈盞細(xì)辛等,作用于動(dòng)物模型和臨床患者,發(fā)現(xiàn)其具有提高腦缺血?jiǎng)游锬Ｐ湍X組織SOD活性和增加腦卒中患者外周血SOD水平的作用。近年國(guó)內(nèi)外研究者嘗試合成人類重組SOD,使其半衰期延長(zhǎng),易通過(guò)血腦屏障,具有較強(qiáng)的抗脂質(zhì)過(guò)氧化能力,從而降低自由基的產(chǎn)生。此酶類制劑已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床,但是對(duì)于腦缺血缺氧疾病的治療作用仍有待探討。

3.維生素類 脂溶性維生素和水溶性維生素,包括維生素E、維生素A和維生素C,具有膜穩(wěn)定作用、抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用或清除自由基作用,從而保護(hù)腦組織,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床。在觀察性研究中發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期攝入較高水平抗氧化維生素類物質(zhì)的人群,其心腦血管疾病發(fā)生率有較明顯的下降。

維生素E是一種定位于膜中的脂質(zhì)過(guò)氧基清除劑,在脂質(zhì)生物膜中維生素E可終止自由基引起的級(jí)聯(lián)反應(yīng),防止脂質(zhì)過(guò)氧化,穩(wěn)定生物膜,保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。腦缺血時(shí)維生素E含量減少,用維生素E可減少缺血區(qū)腦組織丙二醛含量。維生素E缺乏也影響SOD、CAT及谷胱甘肽過(guò)氧化酶活性。應(yīng)當(dāng)注意,正常情況下腦內(nèi)維生素E含量較低,神經(jīng)組織對(duì)維生素E的攝取非常慢,口服維生素E需數(shù)周甚至數(shù)月才能提高腦組織的維生素E水平。OPC214117是一種維生素E類似物,能減輕大鼠腦外傷引起的行為障礙及水腫。另一種維生素E類似物MDL274722能使短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠梗死面積降低49%。胡蘿卜素,即維生素A的前體,其抗氧化活性與維生素E相似,急性腦梗死患者體內(nèi)胡蘿卜素與維生素E水平均較正常人低。

維生素C可清除自由基,抑制膜磷脂過(guò)氧化。維生素C的另一重要作用是使維生素E再生。腦內(nèi)維生素C的濃度高出血漿10倍,維生素C可能是腦內(nèi)重要的神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑。

維生素類預(yù)防缺血性腦卒中的流行病學(xué)研究結(jié)果很不一致,甚至相互矛盾。這種不一致的結(jié)果可解釋為維生素C和維生素E的氧化產(chǎn)物在某些情況下成為有毒性的氧化劑。

高濃度維生素C可將Fe3+還原成Fe2+,促進(jìn)Fenton反應(yīng),產(chǎn)生OH-,損傷神經(jīng)細(xì)胞。但是,只要在一定劑量下及特定時(shí)間窗內(nèi)給藥,它們才可以降低卒中并發(fā)癥?，F(xiàn)已證實(shí)缺血區(qū)氧化應(yīng)激水平低的輕度腦梗死患者應(yīng)用維生素類治療是有益的。

4.酶抑制藥 別嘌醇可競(jìng)爭(zhēng)性抑制黃嘌呤氧化酶,阻止自由基生成,具有抗自由基的作用。但該化合物血腦屏障通透性低,酶抑作用也不完全。二甲基硫脲(DMTU)是新型的黃嘌呤氧化酶抑制藥,具有較強(qiáng)抗自由基作用,對(duì)大鼠前腦缺血性損傷有保護(hù)作用。

非類固醇類抗炎藥,如阿司匹林、吲哚美辛、前列腺環(huán)素等,通過(guò)抑制環(huán)氧酶,阻止過(guò)氧化反應(yīng),減少自由基生成,也可能有一些腦保護(hù)作用。

5.脫水藥 甘露醇不但是臨床常用的抗水腫藥物,還可以清除自由基,阻斷自由基連鎖反應(yīng),減輕腦缺血后遲發(fā)性神經(jīng)損傷,且清除作用較快。

6.其他 谷胱甘肽是細(xì)胞內(nèi)合成的、重要的水溶性抗氧化藥,在保護(hù)細(xì)胞內(nèi)還原、抗氧化、維持酶活性及抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)變等方面發(fā)揮重要作用。還原型谷胱甘肽(GSH)能夠催化過(guò)氧化氫以及許多有機(jī)過(guò)氧化物,產(chǎn)生水或有機(jī)醇。由于GSH的親水性,外源性GSH不容易通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞,為此有很多研究者用GSH酯代替GSH,并已經(jīng)進(jìn)行了一系列的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

輔酶Q在還原狀態(tài)下可以成為有效的抗氧化藥。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明,輔酶Q10對(duì)腦缺血性損傷有明顯的保護(hù)作用。

中藥川芎嗪具有保護(hù)SOD和Na+-K+-ATP酶的作用。

皮質(zhì)類固醇分子具有清除自由基和抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化的作用。