近年來，越來越多的研究支持白癜風(fēng)是一種自身免疫性疾病，且認(rèn)為黑素細(xì)胞的破壞主要有以下4方面機(jī)制：①抗原表位漂移學(xué)說，白癜風(fēng)患者常伴發(fā)其他自身免疫性疾??；②循環(huán)中器官特異性自身抗體水平增高；③循環(huán)中黑素細(xì)胞特異性自身抗體水平增高；④T淋巴細(xì)胞亞群功能紊亂。自Naughton首次用免疫沉淀法發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清中存在抗黑素細(xì)胞抗原的抗體以來，許多學(xué)者檢測并用不同的方法證實(shí)了白癜風(fēng)患者血清中含有抗黑素細(xì)胞的自身抗體，且發(fā)現(xiàn)抗體滴度與病情活動性相關(guān)。利用白癜風(fēng)患者血清中的自身抗體，幾種白癜風(fēng)相關(guān)的黑素細(xì)胞抗原得以明確。

1．胞質(zhì)抗原

（1）酪氨酸酶：酪氨酸酶催化酪氨酸轉(zhuǎn)化為多巴，是黑素合成過程的關(guān)鍵酶。酪氨酸酶是一種分子量為75kDa的含銅蛋白，僅出現(xiàn)于胚胎神經(jīng)嵴來源的細(xì)胞內(nèi)。在黑素細(xì)胞內(nèi)明確了兩種酪氨酸酶，它們在氨基序列上表現(xiàn)出相似的同源性。酪氨酸酶一部分以胞內(nèi)的膜結(jié)合酶形式存在，其余的以膜可溶形式存在。酪氨酸酶是如何呈遞給免疫系統(tǒng)尚不清楚。一些學(xué)者認(rèn)為黑素細(xì)胞中的酪氨酸酶先以酶的可溶形式暴露，再釋放到培養(yǎng)基或患者血清中，黑素細(xì)胞表達(dá)MHCⅡ分子，成為抗原呈遞細(xì)胞，將抗原呈遞給免疫系統(tǒng)。Song等用Western印跡分析發(fā)現(xiàn)61%的白癜風(fēng)患者血清與重組的酪氨酸酶反應(yīng)，但無一與其他酪氨酸相關(guān)蛋白發(fā)生作用。白癜風(fēng)患者血清的自身抗體識別酪氨酸酶的表位至今仍不清楚。Fishman等發(fā)現(xiàn)在彌散性白癜風(fēng)患者血清中抗酪氨酸酶的IgG濃度顯著高于局限性白癜風(fēng)患者及正常人?？估野彼崦缚贵w與酪氨酸酶有較高的親和力，但兩者的結(jié)合并不抑制酶的催化活性，提示自身抗體并不直接結(jié)合于酶的催化位點(diǎn)。此外，在SLE、哮喘、系統(tǒng)性硬皮病等其他自身免疫性疾病患者血清中尚未發(fā)現(xiàn)抗酪氨酸酶的自身抗體，但在腫瘤轉(zhuǎn)移的惡性黑素瘤（MM）患者中檢測到高水平的抗酪氨酸酶的自身抗體，而那些無明顯癥狀及伴有黑素瘤相關(guān)色素減退（MAA）的患者體內(nèi)抗酪氨酸酶抗體水平與對照組并無明顯差異。在接受了抗獨(dú)特型單克隆抗體疫苗MK-23治療的7例患者血清中，意外地檢測到與高分子量（HMW）MAA相似的抗酪氨酸酶抗體，F(xiàn)ishman將其歸結(jié)為抗體漂移現(xiàn)象，即一種自身抗體通過獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)誘導(dǎo)產(chǎn)生該特異性疾病中的其他自身抗體，這與抗原表位漂移學(xué)說是一致的。

（2）酪氨酸相關(guān)蛋白-1（TRP-1）：TRP-1是人類黑素細(xì)胞中含量最豐富的細(xì)胞內(nèi)糖蛋白，TRP-1具有DHI-2羧酸氧化酶活性。表達(dá)TRP-1的基因在人類定位于9號染色體的9q23區(qū)。在人類中，TRP-1抗原也稱gp75蛋白，早在1985年Thomson等發(fā)現(xiàn)MM患者體內(nèi)存在抗TRP-1的免疫反應(yīng)。最近，Overwijk等在誘導(dǎo)鼠對5種鼠源細(xì)胞分化抗原gp100、MART-1、酪氨酸酶TRP-1和TRP-2的免疫反應(yīng)時發(fā)現(xiàn)僅在接種了編碼鼠TRP-1病毒疫苗的鼠皮膚中觀察到黑素細(xì)胞破壞和色素減退現(xiàn)象，這些鼠對B16MM的致死作用有明顯對抗作用。提示抗TPR-1的免疫反應(yīng)既可以破壞正常黑素細(xì)胞也可以破壞MM細(xì)胞。在上述鼠體內(nèi)未檢測到TRP-1特異的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL），但其血清抗TRP-1的IgG呈現(xiàn)較高滴度。剔除（knock out）鼠實(shí)驗(yàn)還揭示了上述白癜風(fēng)產(chǎn)生及腫瘤保護(hù)過程是MHCⅡ依賴的。Austin等用SL雞建立了白癜風(fēng)黑素細(xì)胞破壞的模型。觀察到SL雞血清中有高水平的抗黑素細(xì)胞抗體，并用TRP-1是首先與自身抗體結(jié)合的抗原，以往認(rèn)為TRP-1是一種細(xì)胞內(nèi)抗原，Cui等發(fā)現(xiàn)TRP-1可被乳過氧化物酶（lactoperoxidase）標(biāo)記，因而認(rèn)為TRP-1不僅表達(dá)于黑素細(xì)胞內(nèi)，也在膜表面表達(dá)，或可以被分泌到細(xì)胞膜表面，但也不能排除黑素細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)含有與過氧化物酶相似作用的酶因而得到陽性結(jié)果的可能。

（3）酪氨酸相關(guān)蛋白-2（TRP-2）：TRP-2是發(fā)現(xiàn)相對較晚的一種黑素合成相關(guān)酶。TRP-2是多巴色素互變異構(gòu)酶（DOPA-chrome tartomerase），在DOPA色素向5、6DIH-2，5羧酸轉(zhuǎn)化過程中發(fā)揮作用。TRP-2是一種胞質(zhì)抗原，已有研究提示TRP-2與白癜風(fēng)的病理機(jī)制有關(guān)。Okamoto等用TRP-2重組蛋白行免疫印跡及抗TRP-2ELISA檢測，發(fā)現(xiàn)在白癜風(fēng)、MM及接受特異性免疫治療而產(chǎn)生色素減退的患者血清中均有較高滴度的抗TRP-2IgG，其中白癜風(fēng)患者血清中該抗體水平最高。此外，Kemp等用35S標(biāo)記TRP-2自身抗體的血清，并用只表達(dá)TRP-2或酪氨酸酶的COS-7細(xì)胞吸附上述血清，然后再行35S標(biāo)記的放免檢測，均得到陰性結(jié)果。提示抗TRP-2的自身抗體與TRP-2或酪氨酸酶均可發(fā)生反應(yīng)，即TRP-2與酪氨酸酶存在抗原交叉作用，說明自身抗體對黑素細(xì)胞的作用并非完全獨(dú)立，而是存在某些內(nèi)在的相互聯(lián)系。

2．胞膜抗原　1992年Cui等發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者抗黑素細(xì)胞抗體可以針對黑素細(xì)胞表面的一個或多個抗原成分，其分子量為35、40～45、75、90或150kDa。其中35kDa和90kDa抗原主要在人類黑素細(xì)胞上優(yōu)勢表達(dá)，而40～45、75和150kDa抗原則在黑素細(xì)胞、惡性黑素瘤細(xì)胞及人類正常淋巴細(xì)胞和其他腫瘤細(xì)胞均有表達(dá)，稱共同抗原。1995年Cui等用25個已知的抗黑素細(xì)胞抗原的單克隆抗體對90kDa、75kDa、40～45kDa的抗原作進(jìn)一步分析，提出75kDa、90kDa的抗原不屬于目前已知的黑素細(xì)胞抗原。40～45kDa的抗原與HLAⅠ抗原有交叉表位或兩者緊密連鎖。以上抗原均可用過氧化物酶標(biāo)記，提示為細(xì)胞表面抗原。

3．白癜風(fēng)相關(guān)黑素細(xì)胞抗原介導(dǎo)的免疫反應(yīng)　有人提出，白癜風(fēng)患者抗黑素細(xì)胞抗原的自身抗體對黑素細(xì)胞的破壞有兩種可能，一是直接針對黑素細(xì)胞上特異表達(dá)的抗原發(fā)生主動作用；二是抗體與黑素細(xì)胞及其他細(xì)胞上均有表達(dá)的抗原結(jié)合，白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞比其他細(xì)胞對免疫損傷更為易感。而最近的一項研究表明，對白癜風(fēng)患者正常部位皮膚黑素細(xì)胞長期培養(yǎng)，其結(jié)構(gòu)性及受刺激后免疫分子的表達(dá)與正常黑素細(xì)胞并無差異。

一般認(rèn)為，自身抗體識別黑素細(xì)胞抗原后主要通過兩條途徑實(shí)現(xiàn)對其破壞：①補(bǔ)體溶解作用?？乖贵w結(jié)合，激活補(bǔ)體通路，溶解靶細(xì)胞；②抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，自身抗體是通過與胞膜表面抗原而不是胞質(zhì)抗原結(jié)合發(fā)揮作用的。但1997年Isenberg等發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)非造血細(xì)胞能攝取抗體，后者可與核抗原發(fā)生反應(yīng)，因而不能排除黑素細(xì)胞攝取胞質(zhì)抗體進(jìn)而引起一系列免疫反應(yīng)的可能。

輔助性T淋巴細(xì)胞被認(rèn)為直接或間接參與了白癜風(fēng)的免疫病理過程?？乖贵w結(jié)合活化了輔助性T淋巴細(xì)胞，后者釋放細(xì)胞因子或與B淋巴細(xì)胞接觸，進(jìn)一步促進(jìn)自身抗體產(chǎn)生。

IL-2R的α鏈又稱TAC、CD25，是活化T淋巴細(xì)胞的重要標(biāo)志，白癜風(fēng)患者血清中可溶性IL-2R顯著升高，提示T淋巴細(xì)胞功能活躍。Hom等報道了1例色素減退患者，從其皮損邊緣取材做病理檢查，發(fā)現(xiàn)血管周圍有中等量淋巴細(xì)胞浸潤，表皮及毛囊的細(xì)胞有中性白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤，組織病理類似于T細(xì)胞淋巴瘤的表現(xiàn)。免疫表型分析揭示這些T淋巴細(xì)胞是發(fā)育成熟的，TCR基因分析其不屬于現(xiàn)在已知的T細(xì)胞克隆。6個月后，臨床及病理表現(xiàn)均支持白癜風(fēng)之診斷，皮損處已無炎癥細(xì)胞浸潤。早期大量的T淋巴細(xì)胞浸潤與白癜風(fēng)的發(fā)病有重要聯(lián)系。

細(xì)胞毒性作用在白癜風(fēng)的黑素細(xì)胞破壞過程中起重要作用。白癜風(fēng)患者黑素細(xì)胞的細(xì)胞毒作用的免疫機(jī)制是一個復(fù)雜的過程，包括通過阻礙黏附分子的作用與效應(yīng)淋巴細(xì)胞結(jié)合，靶抗原與其他細(xì)胞表面標(biāo)志共同活化白細(xì)胞表面受體及觸發(fā)細(xì)胞毒作用等。活動性白癜風(fēng)患者皮損邊緣黑素細(xì)胞表達(dá)ICAM-1增加，ICAM-1可促進(jìn)白細(xì)胞與黑素細(xì)胞黏附，進(jìn)而進(jìn)一步引起黑素細(xì)胞的破壞。Yu等也發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)患者血清中抗黑素細(xì)胞IgG可使外周血單個核細(xì)胞IL-6表達(dá)增加。IL-6可促進(jìn)ICAM-1的表達(dá)，也可誘導(dǎo)多克隆B淋巴細(xì)胞活化，促進(jìn)自身抗體產(chǎn)生，引起黑素細(xì)胞損傷。同一研究中還發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子-α、IFN-γ表達(dá)減少。粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子是促黑素細(xì)胞增殖的一種細(xì)胞因子，其表達(dá)顯著下降可阻礙黑素細(xì)胞增殖，這對防止免疫反應(yīng)進(jìn)一步發(fā)生或許有一定意義。腫瘤壞死因子-α、IFN-γ表達(dá)的顯著下降可以部分解釋炎癥反應(yīng)和細(xì)胞浸潤的減少。