糖尿病酮癥酸中毒的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，其主要的特征就是胰島素相對或絕對缺乏的同時胰島素拮抗激素如胰升血糖素（增高7倍）、腎上腺素（增高50倍）、糖皮質(zhì)激素和生長激素等濃度升高，加重代謝紊亂，使原有的酮癥生成通路持續(xù)激活，造成酮體在體內(nèi)積聚。許多加重胰島素缺乏或增加胰島素抵抗的因素可以誘發(fā)這種紊亂。

（一）酮體的生成和氧化利用通路

酮體是脂肪動員時脂肪酸β氧化的正常代謝產(chǎn)物（如圖1-1）。經(jīng)過脂肪酸β氧化生成或乙酰輔酶A縮合生成的乙酰乙酸輔酶A再經(jīng)β羥β甲基戊二酰單酰輔酶A合成酶和裂解酶轉(zhuǎn)化為乙酰乙酸，在肝臟脫去羥基生成丙酮或還原為β羥丁酸。肝臟是生成酮體的主要器官，而肝臟本身不能利用酮體，肝外組織可以氧化利用酮體。在肝外組織，β羥丁酸經(jīng)過氧化脫氫生成乙酰乙酸，經(jīng)琥珀酰輔酶A轉(zhuǎn)硫酶或乙酰乙酸硫激酶的作用活化為乙酰乙酸輔酶A，再分解成乙酰輔酶A，進(jìn)入三羧酸循環(huán)被氧化利用。心肌、骨骼肌、腎臟和腦組織缺乏相應(yīng)的酶不能利用酮體。在酮體生成的過程中，受到胰島素和拮抗激素的調(diào)節(jié)，使其在血液濃度保持在正常的范圍內(nèi)。當(dāng)胰島素減少和（或）胰升血糖素等胰島素拮抗激素增高時，激活線粒體膜的肉堿系統(tǒng)，使脂酰輔酶A進(jìn)入線粒體的速度加快，酮體生成增加。酮體主要從腎臟排出，僅部分丙酮可隨呼吸排出。當(dāng)酮體生成速度明顯高于其他組織利用速度和腎臟排出速度時，血酮體增高，出現(xiàn)酮血癥和酮尿，即酮癥。增高的β羥丁酸和乙酰乙酸可引起代謝性酸中毒。

（二）誘因

任何加重胰島素缺乏或增加胰島素拮抗激素分泌的因素均可以誘發(fā)酮癥酸中毒。許多患者的誘因不是單一的，有10%～30%的患者無明顯誘因而突然發(fā)病。常見的誘因有以下幾方面。

1.感染 最常見的誘因，占50%以上。以呼吸道、泌尿道、消化道的感染最為常見，也可以是口腔、下肢、會陰部及皮膚的感染。

圖1-1 酮體的組成和代謝

2.胰島素使用不當(dāng) 隨意中斷胰島素的使用或突然減少胰島素的劑量，占15%～20%。在1型糖尿病患者，尤其是“脆性糖尿病”，一旦停用，短期內(nèi)可發(fā)生此病。

3.體內(nèi)代謝負(fù)荷劇增 進(jìn)食過多高糖或高脂肪食物、酗酒、短期內(nèi)不適當(dāng)靜脈輸入過多葡萄糖等。

4.應(yīng)激狀態(tài) 急性心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、外傷、手術(shù)、麻醉、妊娠分娩等。

5.精神因素 精神創(chuàng)傷、過度激動等。

6.其他誘因 如體內(nèi)產(chǎn)生胰島素抗體、使用皮質(zhì)激素治療等。

（三）病理生理

胰島素分泌絕對缺乏或相對不足，拮抗胰島素激素相對或絕對增多，促進(jìn)了體內(nèi)的分解代謝，抑制合成代謝，出現(xiàn)代謝紊亂、酮癥、代謝性酸中毒、脫水和電解質(zhì)紊亂，引起循環(huán)衰竭、組織缺氧和器官功能障礙。

1.糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂 葡萄糖生成的增多和分解利用的減少造成嚴(yán)重的高血糖，血糖常＜16.7mmol/L，有時高達(dá)30mmol/L，增高的血糖從腎臟排出，尿糖呈強(qiáng)陽性。由于機(jī)體不能利用葡萄糖作為能量來源，脂肪動員增加，脂肪組織釋放大量的游離脂肪酸；同時，由蛋白質(zhì)分解代謝產(chǎn)生的生酮氨基酸也大為增加，在肝臟氧化生成乙酰輔酶A；同時，線粒體三羧酸循環(huán)受抑制而乙酰乙酸大量堆積，通過乙酰乙酸輔酶A中間產(chǎn)物在肝臟線粒體內(nèi)還原為β羥丁酸和丙酮。正常人血清中存在微量酮體，在長期禁食和長期體力勞動后濃度可增加，總量應(yīng)＜0.15mmol/L（1.0mg/dl）。糖尿病酮癥酸中毒可升高數(shù)十到數(shù)百倍，以β羥丁酸和丙酮血濃度的增加明顯，β羥丁酸和乙酰乙酸的比值由正常的1∶1增加數(shù)倍，可達(dá)10∶1或更高。尿酮體的排出受腎功能和腎臟酮閾的影響，丙酮主要從呼吸道排出。常用的硝基氫氰酸鹽法只能測定乙酰乙酸，而無法測定占多數(shù)的β羥丁酸，因此尿酮體測定結(jié)果常明顯低于實(shí)際的酮體排出量，甚至發(fā)生假陰性的結(jié)果。采用能測定β羥丁酸的尿酮體試紙可使糖尿病酮癥的診斷敏感性達(dá)97%～98%。

2.脫水 嚴(yán)重代謝紊亂造成機(jī)體失水，與下列因素有關(guān)：①血糖增高造成滲透性利尿，加之酮體從腎臟和呼吸道排出，均帶走大量的水分；②蛋白質(zhì)和脂肪分解產(chǎn)生大量的酸性代謝產(chǎn)物，從腎臟排出也要帶走大量水分；③糖尿病酮癥酸中毒時常有體溫增高，尤其是合并有感染時，此時會加快水分的蒸發(fā)；④因酸中毒常有厭食、惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，造成體液丟失。

3.電解質(zhì)平衡紊亂 糖尿病酮癥酸中毒時常有鈉、鉀、氯、鎂和磷酸根等離子的流失。血鉀的丟失與下列因素有關(guān)：①滲透性利尿時帶出鉀離子；②腎小管分泌氫和合成氨的功能受損引起鉀鈉交換增加；③酸中毒時鉀離子從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，pH每下降0.1，血鉀上升0.6mmol/L，增加了細(xì)胞外的鉀丟失；④嘔吐或攝食不足加重機(jī)體鉀的減少。由于代謝性酸中毒細(xì)胞內(nèi)鉀離子的外移和血液濃縮，在就診時血鉀濃度往往正常，甚至出現(xiàn)高血鉀，所以如血鉀偏低，表明機(jī)體已經(jīng)嚴(yán)重缺鉀。隨著治療的進(jìn)行，補(bǔ)充血容量、胰島素的使用、酸中毒的糾正和堿性藥物的使用，血鉀常明顯下降，出現(xiàn)嚴(yán)重的低血鉀，若不及時補(bǔ)充可以引起心律失常和心搏驟停。鈉的減少與以下因素有關(guān)：①滲透性利尿；②尿酮體排出時結(jié)合大量鈉離子；③嘔吐等原因造成體液的丟失和攝取不足。血鈉往往偏低或正常。因體內(nèi)氯化物的丟失，血氯常低于正?；蛟谡５椭?，但氯的丟失不如鈉明顯。鈣、鎂和磷酸根等離子的丟失也與上述原因有關(guān)，但多不嚴(yán)重，少數(shù)患者在治療的過程中出現(xiàn)血鈣和鎂的下降。

4.代謝性酸中毒 引起代謝性酸中毒的原因有：①大量生成的酮體成分β羥丁酸和乙酰乙酸是較強(qiáng)的有機(jī)酸；②蛋白質(zhì)分解代謝增加，產(chǎn)生大量有機(jī)酸，如硫酸、磷酸等；③有機(jī)酸陰離子從腎臟排出時與鈉、鉀等陽離子結(jié)合，丟失大量堿；④組織缺氧時無氧酵解生成乳酸。其中酮體的生成量和腎臟的排酮能力對酸中毒影響最大，當(dāng)過多的酮體在體內(nèi)堆積，可引起代謝性酸中毒，血pH多數(shù)＜7.3，少數(shù)可降至7.0以下。

5.多臟器的損害 增高的血糖造成糖基化血紅蛋白增高，這種血紅蛋白的生理功能較差，加之紅細(xì)胞內(nèi)2，3-二磷酸甘油酸的合成減少，使血紅蛋白和氧的親和力增強(qiáng)，導(dǎo)致攜氧細(xì)胞在組織釋放氧的能力下降，加重因葡萄糖利用障礙引起的組織缺氧。嚴(yán)重缺水、血容量減少和酸中毒引起周圍組織微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致低血容量性休克和血壓下降。嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂可以影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，引起心律失常。高滲、循環(huán)血容量減少和血黏度的增加可誘發(fā)心肌梗死的發(fā)生。加之代謝性酸中毒和組織缺氧對心肌的損害，可引起心力衰竭。

腎臟灌注的減少和缺氧將引起腎功能不全，出現(xiàn)少尿或無尿。

分解代謝的增加、代謝性酸中毒和缺氧的損害常造成肝細(xì)胞功能障礙，轉(zhuǎn)氨酶可輕度升高。

嚴(yán)重的酮癥酸中毒常影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對腦的損害尤其明顯。高滲、嚴(yán)重缺水、代謝性酸中毒和腦組織缺氧等綜合因素作用下可造成腦細(xì)胞損害，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，出現(xiàn)不同程度的意識障礙，如嗜睡、反應(yīng)遲鈍，甚至昏迷。嚴(yán)重者可出現(xiàn)腦水腫。

代謝性酸中毒時降低的血pH刺激呼吸中樞使呼吸變得深大，頻率加快，對代謝性酸中毒進(jìn)行代償，此時丙酮隨呼氣被呼出；當(dāng)pH降低到7.2以下，呼吸變得深快，呈酸中毒呼吸，呼出氣體有明顯的酮味，俗稱爛蘋果味；酸中毒繼續(xù)發(fā)展，當(dāng)pH＜7.0時，呼吸中樞麻痹，出現(xiàn)嚴(yán)重肌無力，呼吸開始變得淺速。若合并有肺部感染，將出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥，誘發(fā)呼吸窘迫綜合征的發(fā)生，危及生命。