第七節(jié)　糖尿病酮癥酸中毒

糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)是糖尿病常見(jiàn)的急性并發(fā)癥之一，也是內(nèi)科常見(jiàn)急癥之一。該病主要是由于糖尿病病人胰島素嚴(yán)重不足或活性重度缺乏，以及升糖激素不適當(dāng)升高，引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂，導(dǎo)致水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)，出現(xiàn)高血糖、酮癥、代謝性酸中毒和脫水為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。患者常有多尿、惡心、嘔吐、甚至昏迷等癥狀。

DKA的發(fā)生與糖尿病類(lèi)型有關(guān)，與疾病病程無(wú)關(guān)。臨床約20%以上新診斷的1型糖尿病和部分2型糖尿病患者出現(xiàn)DKA。有些糖尿病患者以DKA為首發(fā)表現(xiàn)，1型糖尿病有發(fā)生DKA的傾向，2型糖尿病則往往在一些誘因下發(fā)生。近年臨床觀察在老年糖尿病者中亦有發(fā)病增加趨勢(shì)。臨床以發(fā)病急、病情重、變化快為特點(diǎn)。2005年的美國(guó)疾病防治中心統(tǒng)計(jì)資料表明，美國(guó)每年DKA的患者達(dá)到12萬(wàn)。盡早診斷和及時(shí)治療DKA在臨床上有重要意義。

(一)誘因

DKA的誘發(fā)因素包括以下方面:

1．感染是DKA最常見(jiàn)的誘因，尤其是糖尿病患者并發(fā)急性全身性感染，如肺炎、泌尿道感染、急性胰腺炎、敗血癥、腹膜炎、化膿性皮膚感染等常易誘發(fā)此癥。

2．降糖藥物使用不規(guī)范。胰島素用量不足或不恰當(dāng)?shù)販p量、突然中斷，是誘發(fā)DKA的重要因素之一。

3．影響糖代謝的藥物如皮質(zhì)激素、噻嗪類(lèi)利尿劑、多巴酚丁胺，及第二代神經(jīng)鎮(zhèn)定藥可誘發(fā)DKA?？煽ㄒ蚺cDKA的反復(fù)發(fā)作密切相關(guān)。

4．心肌梗死、腦血管意外、胃腸疾病(嘔吐、腹瀉等)、手術(shù)、創(chuàng)傷、妊娠、分娩等應(yīng)激狀態(tài)。

5．飲食不當(dāng)和心理障礙。

(二)發(fā)生機(jī)制和病理生理

關(guān)于酮癥酸中毒的病理生理改變，國(guó)外有人提出酮癥酸中毒是一種“雙激素病”的觀念。這種觀念認(rèn)為:引起酮癥酸中毒的原因，一方面是胰島素分泌相對(duì)或絕對(duì)不足，高血糖不能刺激胰島素的進(jìn)一步分泌;另一方面是對(duì)抗胰島素的升糖激素分泌過(guò)多而高血糖不能抑制過(guò)多分泌的升糖激素，結(jié)果造成血糖進(jìn)一步升高并表現(xiàn)出酮癥或酮癥酸中毒。升糖激素包括胰升糖素、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素和生長(zhǎng)激素，其中，胰升糖素的作用最強(qiáng)。

胰升糖激素分泌過(guò)多是引起酮癥酸中毒發(fā)病的主要原因。由于胰島素及升糖激素分泌雙重障礙，患者體內(nèi)葡萄糖運(yùn)轉(zhuǎn)功能降低，糖原合成與糖的利用率降低，糖原分解及糖異生加強(qiáng)，血糖顯著增高。同時(shí)脂肪代謝紊亂，游離脂肪酸水平增加，給酮體的產(chǎn)生提供了大量前體，最終形成了酮癥酸中毒。

酮癥酸中毒時(shí)機(jī)體病生理改變主要包括以下幾個(gè)方面:

1．高血糖　DKA患者的血糖呈中等程度的升高，常在300～500mg/dL范圍，除非發(fā)生腎功不全否則多不超過(guò)500mg/dL。造成患者高血糖的原因包括胰島素分泌能力下降，機(jī)體對(duì)胰島素反應(yīng)性降低，升糖激素分泌增多，以及脫水、血液濃縮等因素。

2．酮癥和代謝性酸中毒　酮體是脂肪β－氧化物不完全的產(chǎn)物，包括乙酰乙酸、β－羥丁酸和丙酮3種組分，其中乙酰乙酸為強(qiáng)有機(jī)酸能與酮體粉發(fā)生顯色反應(yīng);β－羥丁酸為乙酰乙酸還原產(chǎn)物亦為強(qiáng)有機(jī)酸，在酮體中含量最大，約占酮體總量的70%;丙酮?jiǎng)t為乙酰乙酸脫羧產(chǎn)物，量最少，呈中性，無(wú)腎閾，可由呼吸道排出。正常人血酮體不超過(guò)10mg/dL，酮癥酸中毒時(shí)可升高50～100倍，尿酮陽(yáng)性。酮癥酸中毒時(shí)，酮酸、乳酸等有機(jī)酸以及硫酸磷酸等無(wú)機(jī)酸生產(chǎn)增多，腎臟排酸失堿加重，再加上脫水和休克造成機(jī)體排酸障礙，最終導(dǎo)致酸中毒的發(fā)生。

3．脫水　酮癥酸中毒時(shí)，血糖明顯升高，同時(shí)大量酸根產(chǎn)生滲透性利尿及排酸失水，加上呼吸深快失水和可能伴有的嘔吐、腹瀉引起的消化道失水等因素均可導(dǎo)致脫水的發(fā)生。

4．電解質(zhì)平衡紊亂　滲透性利尿、攝入減少及嘔吐、細(xì)胞內(nèi)外水分轉(zhuǎn)移血液濃縮均可以導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂尤其是鉀的丟失。由于同時(shí)有電解質(zhì)的丟失和血液濃縮等方面因素的影響，實(shí)際測(cè)定的血電解質(zhì)水平可高、可低、亦可在正常范圍。酮癥酸中毒時(shí)，由于血脂水平增高可使水溶性的電解質(zhì)成分如血鈉假性降低同時(shí)由于細(xì)胞分解代謝量增加，磷的丟失亦增加，臨床上可出現(xiàn)低血磷癥(圖3－1)。

(三)臨床表現(xiàn)

DKA起病急，病程通常小于24h。根據(jù)酸中毒的程度可分為輕度、中度及重度。輕度指單純酮癥并無(wú)酸中毒(糖尿病酮癥);中度是指除酮癥外，伴有輕至中度酸中毒(DKA);重度則是指酮癥酸中毒伴有昏迷，或雖無(wú)昏迷但二氧化碳結(jié)合力低于10mmol/L者。

1．臨床表現(xiàn)

(1)糖尿病癥狀加重　多飲多尿、體力及體重下降的癥狀加重。

(2)胃腸道癥狀　包括食欲下降、惡心嘔吐。有的患者，尤其是1型糖尿病患者可出現(xiàn)腹痛癥狀，有時(shí)甚至被誤為急腹癥。造成腹痛的原因尚不明了，有人認(rèn)為可能與脫水及低血鉀所致胃腸道擴(kuò)張和麻痹性腸梗阻有關(guān)。

圖3－1　DKA發(fā)生機(jī)制

(3)呼吸改變　酸中毒所致，當(dāng)血pH值＜7．2時(shí)呼吸深快，以利排酸;當(dāng)pH值＜7．0時(shí)則發(fā)生呼吸中樞受抑制，部分患者呼吸中可有類(lèi)似爛蘋(píng)果氣味的酮臭味。

(4)脫水與休克癥狀　中、重度酮癥酸中毒患者常有脫水癥狀，脫水達(dá)5%者可有脫水表現(xiàn)，如尿量減少、皮膚干燥、眼球下陷等。脫水超過(guò)體重15%時(shí)則可有循環(huán)衰竭，癥狀包括心率加快、脈搏細(xì)弱、血壓及體溫下降等，嚴(yán)重者可危及生命。

(5)神志改變　神志改變的臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，早期有頭痛、頭暈、委靡繼而煩躁、嗜睡、昏迷，造成昏迷的原因包括乙酰乙酸過(guò)多，腦缺氧，脫水，血漿滲透壓升高，循環(huán)衰竭。

(6)誘發(fā)疾病表現(xiàn)　各種誘發(fā)疾病均有特殊表現(xiàn)應(yīng)予以注意以免與酮癥酸中毒互相掩蓋貽誤病情。

2．并發(fā)癥　主要并發(fā)顱壓增高、腦水腫、癲癇、循環(huán)衰竭等。

(四)實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

體格檢查，高血糖和酮尿強(qiáng)烈提示DKA，DKA確診需要進(jìn)行一系列詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括血漿葡萄糖，血尿素氮/肌酐、血酮體、電解質(zhì)、血滲透壓、尿常規(guī)、動(dòng)脈血?dú)夥治龊陀?jì)算陰離子間隙等，其他輔助檢查還包括心電圖、胸片和血培養(yǎng)。

1．尿液檢查　尿糖、尿酮常呈強(qiáng)陽(yáng)性。腎功能損害時(shí)，腎小球?yàn)V過(guò)率下降，腎糖閾及酮閾升高，出現(xiàn)尿糖與酮體減少，甚至消失，因此診斷以血酮為主。分析酮體水平時(shí)值得注意的是:①酮癥消退時(shí)β羥丁酸轉(zhuǎn)化為乙酰乙酸，而后者與酮體粉的顯色反應(yīng)顯著強(qiáng)于前者，故可能發(fā)生酮體水平下降而測(cè)定值反而出現(xiàn)假性升高的情況;②缺氧時(shí)，較多的乙酰乙酸被還原而轉(zhuǎn)化為β羥丁酸，酮體可假性降低。

2．血糖和血酮　血糖升高，一般在16．7～33．3mmol/L(300～600mg/dL)，如＞33．3mmol/L時(shí)，多伴有高滲狀態(tài)或有腎功能障礙。個(gè)別人血糖不高，所謂正常血糖性酮癥酸中毒，病人多為年輕的使用胰島素治療的糖尿病患者，他們的腎糖閾可能較低，飲水量較大加上胰島素的使用，使血糖保持在不高的水平。此外，當(dāng)患者有顯著的高三酰甘油血癥時(shí)，血糖也可假性正常。

血酮體增高，多在4．8mmol/L(50mg/dL)以上。當(dāng)留取尿樣困難或肝腎功能可能影響尿酮測(cè)定時(shí)，可測(cè)定血酮體。一般用酮體粉作血酮半定量測(cè)定，正常血酮體20～40mg/L時(shí)與酮體粉不起呈色反應(yīng)，達(dá)到100mg/L時(shí)才起反應(yīng)。因此呈陽(yáng)性反應(yīng)的血清稀釋倍數(shù)乘以10即是血酮體半定量的mg/dL值。DKA時(shí)1∶16稀釋血清仍可呈陽(yáng)性反應(yīng)。需注意的是，丙酮和β－羥丁酸的生成速度是乙酰乙酸3倍以上，我們通常使用的酮體檢測(cè)試驗(yàn)(硝普鈉)主要檢測(cè)乙酰乙酸，測(cè)量血清或血漿的β－羥丁酸能更準(zhǔn)確地反映體內(nèi)酮體的水平。某些藥物如卡托普利或青霉胺可能會(huì)引起假陽(yáng)性反應(yīng)，應(yīng)注意詢問(wèn)相關(guān)病史以免誤診。

3．血電解質(zhì)及尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)　總體上鉀、鈉、氯均減少。由于高血糖導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)水分轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外，嚴(yán)重脫水時(shí)體內(nèi)總鈉耗竭，鈉、氯常降低;但由于血液濃縮，鈉、氯亦可正?；蛏摺Ｋ嶂卸锯浵蚣?xì)胞外轉(zhuǎn)移，因此雖然總體鉀水平下降，但患者血鉀可正常、偏低或偏高。BUN和Cr多升高，這是血容量下降、腎灌注不足、蛋白分解增加所致，BUN持續(xù)不降者，預(yù)后不佳。

4．血酸堿度　最常見(jiàn)的酸堿平衡紊亂是代謝性酸中毒。血二氧化碳結(jié)合力及pH值下降，剩余堿水平下降，陰離子間隙明顯升高［AG=Na⁺－(Cl^－+HCO^－3)］。個(gè)別人可同時(shí)伴有呼吸性堿中毒。臨床上偶可見(jiàn)到pH值不低，甚至堿血癥的酮癥酸中毒?；颊叨嘣写x性堿中毒、嚴(yán)重嘔吐，使用利尿劑或堿性物質(zhì)過(guò)多等情況，應(yīng)予以鑒別。

5．其他

(1)血常規(guī)　粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞水平可增高，反應(yīng)血液濃縮、感染或腎上腺皮質(zhì)功能增強(qiáng)。

(2)尿常規(guī)　可有泌尿系感染表現(xiàn)。

(3)血脂　可升高，重者血清可呈乳糜狀。

(4)胸透　有利于尋找誘發(fā)或繼發(fā)疾病。

(5)心電圖　有利于尋找誘因(如心肌梗死)可幫助了解血鉀水平。

(五)診斷和鑒別診斷

詢問(wèn)病史和發(fā)病過(guò)程，結(jié)合體檢有意識(shí)障礙、Kussmaul呼吸、脫水、休克等臨床表現(xiàn)，需考慮DKA的可能性。實(shí)驗(yàn)室檢查尿糖和酮體強(qiáng)陽(yáng)性同時(shí)血糖、血酮明顯增高，均可診斷為DKA。

DKA主要包括高血糖、酮癥和代謝性酸中毒三聯(lián)癥，而糖尿病的其他急性并發(fā)癥也可有這些代謝紊亂，出現(xiàn)DKA的表現(xiàn)。

(六)治療

DKA一經(jīng)確診，應(yīng)立即治療。積極進(jìn)行代謝、心、腎功能監(jiān)護(hù)，觀察神態(tài)變化。治療重點(diǎn)是糾正病理生理變化、補(bǔ)充液體和電解質(zhì)，控制血糖，糾正酸堿失衡，去除誘因，防止可能導(dǎo)致復(fù)發(fā)的因素。治療方案需根據(jù)患者病情輕重決定。輕度DKA患者，鼓勵(lì)進(jìn)食進(jìn)水，補(bǔ)充胰島素，利于血糖下降和酮體消除，中重度酮癥酸中毒應(yīng)用小劑量胰島素療法，糾正水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂。

1．小劑量胰島素治療　DKA主要發(fā)病因素是胰島素缺乏，因此迅速補(bǔ)充胰島素是治療關(guān)鍵。目前多主張小劑量普通胰島素持續(xù)靜脈滴注，不僅可以有效抑制脂肪分解和肝糖異生，且低血糖、低血鉀、低血鎂、高乳酸血癥等并發(fā)癥發(fā)生率低。用法:補(bǔ)液的同時(shí)即開(kāi)始，先給予0．1U/kg體重的普通胰島素靜脈負(fù)荷量，隨后采用普通胰島素生理鹽水溶液，0．1U/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注，成人5～7U/h，一般不超過(guò)10U/h。當(dāng)患者合并休克或血鉀低于3．3mmol/L，在使用胰島素治療前需先補(bǔ)液或補(bǔ)鉀，待休克糾正、血鉀升至3．3mmol/L以上，盡快使用胰島素靜脈滴注，使血糖下降4．2～5．6mmol/L。

建議每1～2h密切監(jiān)測(cè)血糖、血酮、血鉀及其他電解質(zhì)水平，必要時(shí)行腎功能和血?dú)夥治?，及時(shí)調(diào)整治療。如果血糖每小時(shí)下降＜4．2mmol/L，排除其他導(dǎo)致治療無(wú)效的原因，需適當(dāng)增加胰島素用量，通常每1～2h增加胰島素1U。一旦血糖降至13．9mmol/L以下，可改用5%葡萄糖或糖鹽水，按葡萄糖與胰島素比例(2～4)∶1加入胰島素，如500mL5%葡萄糖液中加入胰島素6～12U，胰島素滴注速度0．05U/(kg·h)持續(xù)靜脈滴注。當(dāng)血糖降至11．1mmol/L以下，碳酸氫鹽＞18mmol/L，pH值＞7．3，酮體陰性后，開(kāi)始皮下注射胰島素治療方案。皮下注射短效胰島素后，靜脈胰島素仍需繼續(xù)維持1～2h以防止血糖回升。

2．補(bǔ)液　對(duì)重癥酮癥酸中毒患者十分重要，不只利于失水的糾正，而且有助于血糖的下降和酮體的消除。成年酮癥酸中毒患者一般失水3～6L，原則上前4h應(yīng)補(bǔ)足水量的1/3～1/2，以糾正細(xì)胞外脫水及高滲問(wèn)題;以后則主要糾正細(xì)胞內(nèi)脫水并恢復(fù)正常的細(xì)胞功能和代謝。

3．糾正電解質(zhì)紊亂　鈉和氯的補(bǔ)充可通過(guò)輸入生理鹽水而實(shí)現(xiàn)，因?qū)Ρ景Y患者糾正電解質(zhì)紊亂主要是補(bǔ)鉀，患者總體鉀丟失往往較嚴(yán)重，而且胰島素的使用和血pH值升高可促使鉀進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，血容量補(bǔ)充能利尿排鉀，故都可加重鉀的缺乏。常用10%氯化鉀每瓶液1．5g。值得注意的是高血鉀可引起嚴(yán)重的后果，如心跳驟停等，必須加以預(yù)防。補(bǔ)鉀時(shí)應(yīng)加注意:①血鉀低或正常而且有尿者可立即補(bǔ)鉀;②血鉀高或無(wú)尿者第2、3瓶液體內(nèi)應(yīng)加鉀;③24h補(bǔ)氯化鉀3～6g;④可輔以口服10%氯化鉀以減少靜脈補(bǔ)鉀量，但有人主張補(bǔ)磷。

4．糾正酸中毒　首先值得強(qiáng)調(diào)的是只有重度酸中毒方需補(bǔ)堿。由于堿性物質(zhì)難以通過(guò)血腦屏障，補(bǔ)堿過(guò)于積極可因體循環(huán)pH值下降，機(jī)體排酸機(jī)制的受抑而加重顱內(nèi)酸中毒和組織缺氧。補(bǔ)堿過(guò)于積極會(huì)促進(jìn)鉀進(jìn)入細(xì)胞而加重低血鉀。糾正酸中毒時(shí)不宜使用乳酸鈉，以免加重可能存在的乳酸酸中毒，通常用5%碳酸氫鈉100～200mL(2～4mL/kg體重)。輸入堿液時(shí)應(yīng)注意避免與胰島素使用同一條通路，以防胰島素效價(jià)的下降。

5．誘因和并發(fā)癥的治療

(1)去除誘因　如使用抗生素控制感染。

(2)肺水腫和呼吸衰竭　預(yù)防補(bǔ)液過(guò)快，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血氧飽和度、液體進(jìn)出量、血流動(dòng)力學(xué)檢查。

(3)心力衰竭和心律失?！”苊廨斠哼^(guò)多過(guò)快;避免血鉀過(guò)低、過(guò)高，心電監(jiān)護(hù)下，盡早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)治療。

(4)腎衰竭　注意預(yù)防，一旦發(fā)生及時(shí)處理。

(5)腦水腫　是DKA最嚴(yán)重的并發(fā)癥，多見(jiàn)于兒童，成人少見(jiàn)，就診時(shí)二氧化碳分壓較低、血尿素氮水平高，治療時(shí)血鈉上升緩慢、需要補(bǔ)充碳酸氫鈉治療的患者均有出現(xiàn)腦水腫的危險(xiǎn)。兒童DKA治療過(guò)程中如出現(xiàn)神志的改變，需警惕腦水腫的發(fā)生。一旦發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用高滲性脫水治療。

(葛慧青)