近些年來(lái)，不少學(xué)者開始研究鐵的免疫功能，以及由于鐵缺乏導(dǎo)致免疫功能的損害機(jī)制。

6.1 鐵缺乏對(duì)細(xì)胞免疫功能的影響

鐵缺乏對(duì)細(xì)胞免疫功能的影響主要表現(xiàn)在循環(huán)血中T淋巴細(xì)胞數(shù)減少或比例下降和細(xì)胞免疫功能受損兩方面。

許多學(xué)者報(bào)道，缺鐵性貧血病人外周血T細(xì)胞數(shù)明顯減少。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)淋巴細(xì)胞3H-Td R摻入量降低，皮膚遲發(fā)超敏反應(yīng)受損，淋巴細(xì)胞產(chǎn)生移動(dòng)抑制因子減少等。

細(xì)胞免疫通過(guò)T細(xì)胞增殖、分化、釋放淋巴因子來(lái)實(shí)現(xiàn)，這是一個(gè)消耗能量、依賴核酸、蛋白質(zhì)合成的復(fù)雜過(guò)程。機(jī)體許多代謝過(guò)程需要含鐵酶及輔酶參與，包括生物氧化、細(xì)胞分裂、核酸與蛋白質(zhì)合成等。DNA合成需要核糖核苷酸還原酶，此酶是DNA合成的限速酶，由兩個(gè)不同的單元M1和M2組成，其活性由M2的合成和分解來(lái)調(diào)節(jié)，而M2的合成需要鐵。研究表明，鐵直接影響M2的翻譯，如琥珀酸脫氫酶、細(xì)胞色素C含量均減少，使DNA合成和細(xì)胞增殖受阻。臨床研究顯示，缺鐵性貧血病人淋巴細(xì)胞中脫氧核苷酸的含量明顯降低?？梢姡辫F使能量代謝異常，核酸、蛋白質(zhì)合成障礙，從而導(dǎo)致細(xì)胞免疫功能受損。

NK細(xì)胞的功能也可以看作是細(xì)胞免疫的一部分。Shrman等用51Cr釋放法研究鐵缺乏對(duì)大鼠NK細(xì)胞活性的影響，發(fā)現(xiàn)中度及嚴(yán)重缺鐵幼鼠的NK細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的細(xì)胞毒活性明顯受損。NK細(xì)胞是一類未經(jīng)預(yù)先致敏就能自然殺傷肺癌細(xì)胞、病毒感染細(xì)胞的淋巴樣細(xì)胞，起到免疫監(jiān)視和抗感染作用。有學(xué)者認(rèn)為，缺鐵幼鼠死亡率增高可能與NK細(xì)飽活性降低有關(guān)。NK細(xì)胞可以在干擾素及其他可溶性介質(zhì)作用下激活，因?yàn)殍F缺乏抑制大鼠的蛋白合成，故有可能使可溶性介質(zhì)產(chǎn)生減少，使部分NK細(xì)胞不能激活，細(xì)胞毒性作用減弱；另外，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用減弱也可能是因?yàn)樵跉屑?xì)胞的過(guò)程中生化物質(zhì)產(chǎn)生減少，使其不能識(shí)別靶細(xì)胞或者不能通過(guò)蛋白質(zhì)分解消化功能來(lái)殺傷靶細(xì)胞，鐵可以通過(guò)參與蛋白分解酶的合成直接或間接地起作用。

6.2 鐵缺乏對(duì)體液免疫功能的影響

許多臨床研究表明，缺鐵性貧血病人的體液免疫功能未受損害，血清IgG、IgA、IgM濃度正常或升高，在特異性抗原如破傷風(fēng)類毒素的刺激下，抗體的產(chǎn)生也未受損害。Nalder等觀察到缺鐵大鼠對(duì)破傷風(fēng)類毒素的抗體反應(yīng)明顯抑制；有人通過(guò)敏感的空斑試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)缺鐵大鼠脾淋巴細(xì)胞IgG/IgM的產(chǎn)生顯著下降；還有人報(bào)道缺鐵幼鼠淋巴組織受損，B細(xì)胞產(chǎn)生減少，脾臟蛋白質(zhì)合成減少，而嚴(yán)重缺鐵幼鼠幾乎沒有反應(yīng)。這些結(jié)果都支持缺鐵使體液免疫功能受損。

關(guān)于缺鐵對(duì)局部體液免疫功能的影響研究較少。SIgA由呼吸道、消化道等處黏膜固有層中的漿細(xì)胞產(chǎn)生，在機(jī)體局部免疫中起重要作用。鐵缺乏使SIgA產(chǎn)生減少，使黏膜上皮細(xì)胞容易遭受病原的侵襲，從而引起感染性疾病的發(fā)生。有人報(bào)道鐵缺乏患者唾液SIgA含量正常，而糞便中SIgA含量較對(duì)照組低，經(jīng)一周鐵充足的飲食后，這些變化得到明顯改善。

6.3 鐵缺乏對(duì)吞噬細(xì)胞功能的影響

吞噬功能是由兩種特定的吞噬細(xì)胞系統(tǒng)即多形核白細(xì)胞（PMN）和巨噬細(xì)胞系統(tǒng)來(lái)完成的。它們均能吞噬微生物并通過(guò)一系列的酶反應(yīng)來(lái)引起微生物的細(xì)胞內(nèi)死亡，PMN還通過(guò)廣泛的免疫和非免疫系統(tǒng)識(shí)別異物，巨噬細(xì)胞則對(duì)免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)起重要作用，缺鐵可導(dǎo)致吞噬功能受到損害。

6.3.1 對(duì)PMN趨化作用的影響

PMN的趨化作用是PMN消滅病原微生物的第一步。PMN的趨化是一個(gè)復(fù)雜的生理過(guò)程，不僅需要能量，而且必須依賴于T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的PMN趨化因子和移動(dòng)抑制因子的共同作用。關(guān)于缺鐵對(duì)PMN趨化作用的影響，目前認(rèn)為，缺鐵損害PMN體內(nèi)趨化功能而對(duì)其體外趨化功能無(wú)明顯影響。其可能的原因是：缺鐵時(shí)，細(xì)胞免疫功能受損，T細(xì)胞不能產(chǎn)生足夠的PMN趨化及移動(dòng)抑制因子，所以體內(nèi)趨化功能降低。PMN趨化能量主要來(lái)自糖酵解，糖酵解途徑無(wú)一含鐵酶參與，而體外趨化功能只涉及能量代謝過(guò)程，故缺鐵對(duì)PMN體外趨化功能無(wú)明顯影響。

6.3.2 對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬殺菌功能的影響

巨噬細(xì)胞在非特異性免疫中起著重要作用，它與PMN一起發(fā)揮重要的第一道防線作用。缺鐵時(shí)巨噬細(xì)胞吞噬能力下降。其可能的機(jī)理是：MPO活性降低，濃度下降；直接或間接抑制巨噬細(xì)胞的激活過(guò)程。

6.4 鐵缺乏對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的影響

Jagaderson等報(bào)道了缺鐵病人的血清總補(bǔ)體活性（CH50）明顯降低，C3濃度隨著Hb降低而下降，Hb含量低于8g/L的患兒下降嚴(yán)重，結(jié)果表明即使輕度缺鐵性貧血，補(bǔ)體系統(tǒng)也受到影響，亦表明補(bǔ)體活性降低可能是由于C3成分下降所致。鐵在補(bǔ)體系統(tǒng)中作用的確切機(jī)制尚不清楚。在激活補(bǔ)體連鎖反應(yīng)的第一階段中，涉及兩個(gè)二價(jià)陽(yáng)離子，即Ca2+和Mg2+，鐵也可能起著這兩種陽(yáng)離子的作用，但鐵的作用可能不是直接的。用鐵劑治療后，補(bǔ)體含量恢復(fù)正常，可能是鐵增強(qiáng)補(bǔ)體蛋白質(zhì)的合成。也有人測(cè)定缺鐵性貧血兒童血清總補(bǔ)體的含量無(wú)明顯變化，而C3成分明顯高于對(duì)照組。經(jīng)鐵劑治療后，C3濃度下降，血清總補(bǔ)體仍無(wú)變化，該作者推測(cè)C3增高是由于并發(fā)感染所致。

6.5 鐵缺乏對(duì)與免疫調(diào)節(jié)有關(guān)的介質(zhì)的影響

在免疫應(yīng)答過(guò)程中，有多種可溶性因子參與免疫反應(yīng)的協(xié)調(diào)過(guò)程。白細(xì)胞介素-1（IL-1）是輔助因子之一。IL-1是一種低分子量的蛋白質(zhì)，其產(chǎn)生與mRNA及蛋白質(zhì)合成有關(guān)。有學(xué)者認(rèn)為，IL-1產(chǎn)生減少或許是鐵缺乏抑制蛋白質(zhì)合成的后果之一。另外，鐵缺乏導(dǎo)致產(chǎn)生IL-1的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞（MQ）、T細(xì)胞本身的缺陷也可能是IL-1產(chǎn)生減少的原因。

IL-1的主要功能是使活化Th細(xì)胞表達(dá)IL-2受體和產(chǎn)生IL-2，然后在IL-2的作用下增殖。另外，IL-1還能引起發(fā)熱，粒細(xì)胞增多，改變氨基酸代謝。在IL-1作用下，中性粒細(xì)胞從骨髓中動(dòng)員，一些急性期血漿蛋白質(zhì)被合成，由于IL-1有多種生物學(xué)活性，IL-1缺乏可以損害細(xì)胞免疫、體液免疫、非特異性免疫功能及其他抗感染的機(jī)制。

6.6 鐵與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

最近，對(duì)于細(xì)胞因子和骨質(zhì)疏松的研究逐漸成為熱門話題。最新研究表明，鐵代謝與骨質(zhì)疏松存在明顯的相關(guān)性。骨轉(zhuǎn)化的重要通路是OPG/RANKL/RANK，鐵在其中也發(fā)揮了巨大的作用。Arron于2000年首次提出了“骨免疫學(xué)”的概念，并闡述了骨骼系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的相互聯(lián)系與作用。骨細(xì)胞與免疫細(xì)胞密切相關(guān)，兩者共同處于骨髓腔微環(huán)境中，免疫系統(tǒng)通過(guò)TNF-β、IL-6、INF-γ等免疫細(xì)胞因子調(diào)節(jié)OPG/RANKL/RANK通路，從而影響骨代謝。

OPG/RANKL/RANK信號(hào)通路中，骨保護(hù)素（osteoprotegerin，OPG）是一種分泌型糖蛋白，抑制破骨細(xì)胞活性、降低破骨細(xì)胞分化和增加骨密度，包括5個(gè)外顯子，屬于TNF受體（tumor necrosis factor receptor，TNFR）超家族。小鼠敲除OPG基因后會(huì)發(fā)生骨質(zhì)疏松癥，伴有骨皮質(zhì)和骨小梁減少等，過(guò)度表達(dá)OPG的基因小鼠出現(xiàn)骨硬化癥。細(xì)胞核因子κB受體活化因子配體（RANKL）屬于TNFR配體家族，是一種Ⅱ型跨膜蛋白，具有371個(gè)氨基酸。

免疫系統(tǒng)與骨代謝關(guān)系密切，免疫系統(tǒng)參與了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、骨溶解等骨代謝疾病的發(fā)生。Bishop等報(bào)道，IL-6、IL-1、TNF-β等免疫細(xì)胞因子均能通過(guò)OPG/RANKL/RANK通路調(diào)節(jié)骨代謝。其中，IL-6是一個(gè)敏感的細(xì)胞因子，當(dāng)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)或骨重吸收時(shí)，IL-6表達(dá)上調(diào)，尤其是在機(jī)體骨關(guān)節(jié)炎中。IL-6還能直接激活破骨細(xì)胞分化，促進(jìn)RANKL的表達(dá)，間接提高破骨細(xì)胞的活性。最新的研究表明，滑膜成纖維細(xì)胞分泌的IL-6能調(diào)控Th17細(xì)胞所表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子Foxp3，而Foxp3是破骨細(xì)胞生成的誘導(dǎo)物。IL-1能通過(guò)刺激破骨細(xì)胞表達(dá)TRAF6，以促進(jìn)RANK/RANKL信號(hào)級(jí)聯(lián)。TNF具有強(qiáng)大的促進(jìn)破骨細(xì)胞合成效應(yīng)，能通過(guò)上調(diào)成骨細(xì)胞RANKL表達(dá)來(lái)促進(jìn)破骨細(xì)胞產(chǎn)生，刺激骨髓單核細(xì)胞分化成破骨細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞前體細(xì)胞增殖分化和破骨細(xì)胞活性。促進(jìn)骨吸收的炎癥因子有IL-6、IL-1、TNF、IL-7、IL-17等。IL-4及IL-13能夠抑制骨吸收，可能通過(guò)STAT6通路上調(diào)OPG的基因表達(dá)及蛋白表達(dá)。這兩類免疫細(xì)胞因子協(xié)同作用共同調(diào)節(jié)骨代謝平衡，其中保護(hù)性細(xì)胞因子（IL-2、IL4、IL-10、IL-12、IL-13、IL-18、IFN等）傾向于骨代謝正平衡，阻滯RANKL通路，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收；炎癥性細(xì)胞因子（IL-6、TNF、IL-1、IL-3、IL-7、IL-11、IL-15以及IL-17等）傾向于骨代謝負(fù)平衡，上調(diào)RANKL表達(dá)，促進(jìn)骨吸收，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性。

6.7 鐵缺乏對(duì)淋巴組織的影響

Rodven等在顯微鏡下觀察了缺鐵家兔脾的超微結(jié)構(gòu)，觀察到以下三種變化：①血細(xì)胞破裂和吞噬增強(qiáng)；②線粒體變化：脾巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和網(wǎng)狀細(xì)胞的線粒體聚集成叢狀并擴(kuò)大和嵴消失，外膜完整，表明線粒體的呼吸率降低；③細(xì)胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)的變化：出現(xiàn)空泡樣變化，有些地方的核糖體被其他無(wú)定形物質(zhì)所代替，表明膜結(jié)構(gòu)可能受到過(guò)氧化物的損害。缺鐵損害某些含鐵酶活性，使膜發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化現(xiàn)象。有人觀察到妊娠期和哺乳期缺鐵大鼠脾的重量只有對(duì)照組的一半，但脾指數(shù)無(wú)明顯差異。脾的血細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（T+B細(xì)胞）生成明顯減少，與對(duì)照組相比，分別是25%和50%。缺鐵組大鼠胸腺重量及胸腺指數(shù)明顯低于對(duì)照組，T細(xì)胞比對(duì)照組減少50%；胸腺皮質(zhì)中，T細(xì)胞與上皮細(xì)胞的比例為40∶60，而對(duì)照組為70∶30，表明缺鐵時(shí)胸腺及脾臟均受到損害。

（司衛(wèi)兵）