1958年Teare對8例猝死而原因不明的年輕人尸檢，在解剖學(xué)上首次發(fā)現(xiàn)以室間隔顯著增厚為主的非對稱性心肌肥厚。1960年Braunwald等報(bào)道非對稱性室間隔肥厚和心肌纖維紊亂，伴有動(dòng)力性主動(dòng)脈瓣下壓差的特殊心臟疾病，病因未明，稱之為特發(fā)性肥厚型主動(dòng)瓣下狹窄（IHSS）。20世紀(jì)60年代早期應(yīng)用血流動(dòng)力學(xué)方法確定本病動(dòng)力性左心室流出道阻塞。70年代以來超聲心動(dòng)圖研究發(fā)現(xiàn)本病的室壁增厚呈典型的非均一性，基底部前室間隔伴有最顯著的肥厚；二尖瓣收縮期前向運(yùn)動(dòng)形成主動(dòng)脈瓣下梗阻；心肌肥厚的部位、程度和范圍呈多樣性。心肌肥厚可為對稱性或非對稱性，可伴有左心室或右心室流出道梗阻或無梗阻存在。本病目前統(tǒng)一稱之為肥厚型心肌病（HCM），部分患者以基底部室間隔肥厚為主伴有動(dòng)力性流出道梗阻者，稱之為肥厚型梗阻性心肌?。℉OCM）；而大部分患者心肌為對稱性或非對稱性肥厚，不伴有動(dòng)力性流出道梗阻，稱為肥厚型非梗阻性心肌?。℉NCM）。

HCM與擴(kuò)張型心肌?。―CM）一樣屬于世界范圍的心臟病，至今尚缺乏確切的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)資料。估計(jì)在一般人群中的發(fā)生率為0.1%，在各種心臟疾病中約占0.5%。據(jù)美國一個(gè)地區(qū)的人群流行病學(xué)調(diào)查，HCM的發(fā)生率為19.7/10萬人，每年約診斷出本病2.5/10萬人。在地域分布上，本病在北美、歐洲的發(fā)病率似較亞洲、非洲和拉丁美洲為高；病變形態(tài)可能有一定的種族差異，如在日本的HCM患者多以左心室心尖部肥厚為主。

（一）病因?qū)W

HCM的病因尚不完全清楚，目前研究較多的包括：

1.遺傳因素　HCM有家族史者接近50%，其余為散發(fā)性病例。散發(fā)性病例有可能是自發(fā)性遺傳突變的結(jié)果，也可能是家族史未發(fā)現(xiàn)或與表型表達(dá)廣泛有關(guān)。遺傳方式以常染色體顯性遺傳為主，有高度遺傳外顯率，第一代親屬占44%～46%。HCM的表型表達(dá)和外顯率在許多因素中，取決于年齡和環(huán)境因素。本病在青少年時(shí)常不明顯，在成人期呈幾乎完全的表型表達(dá)。此外，HCM可能不代表單一的病因?qū)W上獨(dú)特的疾病，在形態(tài)學(xué)和臨床表達(dá)上可有高度變異，如在同一家族中HCM患者心肌節(jié)段性肥厚的部位和分布可不相同，不同家族猝死的發(fā)生率也不一致。

研究表明，在HCM家族性傳遞和人類白細(xì)胞抗原（HLA）的基因位點(diǎn)分離之間，有明確的連鎖關(guān)系。HCM伴有人淋巴細(xì)胞抗原阻HLA－DRW4，與對HCM易感性的遺傳成分相一致。此外，常染色體顯性遺傳僅在一部分家族中表達(dá)，半數(shù)以上的患者并不遵循常染色體顯性傳遞。由于HCM的散發(fā)病例較多，因此可能還存在非遺傳性因素。

隨著分子遺傳學(xué)的進(jìn)展，對基因位點(diǎn)研究將有助于闡明HCM心肌增厚的機(jī)制。Jarcho等應(yīng)用DNA探針技術(shù)評價(jià)一大組家族性HCM共78例家族成員，其中20例患者以常染色體顯性傳遞，DNA位點(diǎn)在染色體14ql，與HCM的臨床傳遞分離。Geisterfer－Lowrance等研究顯示，異常遺傳定位于心臟β肌球蛋白重鏈基因染色體13的錯(cuò)義點(diǎn)突變處。其他研究還證實(shí)，α、β肌球蛋白重鏈雜合基因參與家族性HCM的遺傳。以上表明HCM的遺傳機(jī)制是非均一性的，心肌肥厚的表達(dá)信息可來自染色體14的一個(gè)以上的基因位點(diǎn)，或完全不同的遺傳位點(diǎn)。

2.兒茶酚胺分泌增多及神經(jīng)體液刺激Goodwin對犬長期輸注去甲腎上腺素可產(chǎn)生與HCM相同的情況，認(rèn)為HCM是由于兒茶酚胺刺激增加的反應(yīng)所致。HCM流出道心肌組織化學(xué)和超微結(jié)構(gòu)研究顯示交感神經(jīng)分布增多，提示心肌的去甲腎上腺素含量增加。神經(jīng)生長因子（NGF）可使犬心臟的交感神經(jīng)分布增加，引起心肌肥厚和肌原纖維排列紊亂，并有心室內(nèi)壓差形成。HCM患者在接受擬交感藥物時(shí)可增加流出道壓差，降低左心室順應(yīng)性和加重癥狀；而給予β－受體阻滯藥則改善這些不利反應(yīng)和緩解癥狀。此外，本病可伴有嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤病和多著色斑?。╩ultiple lentiginosis）。目前認(rèn)為，交感－腎上腺系統(tǒng)過度激活可能是促使本病呈表型表達(dá)的重要因素。

3.鈣調(diào)節(jié)異?！?jù)認(rèn)為，心肌纖維對鈣調(diào)節(jié)異常使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，與HCM的發(fā)病有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，增加妊娠鼠血鈣濃度可使其后代的心臟發(fā)生心肌肥厚和肌原纖維排列紊亂，類似HCM。鈣拮抗藥維拉帕米可以防止這些病鼠模型心肌細(xì)胞內(nèi)鈣濃度的增高。Wagner等報(bào)道，HCM患者的室間隔和心房肌中的鈣拮抗藥受體增加33%，而無β－受體增加，使用鈣拮抗藥可改善心臟舒張功能，降低左心室流出道壓差。臨床應(yīng)用鈣拮抗藥治療HCM可獲得顯著療效。HCM的細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)障礙和鈣拮抗藥受體增加，并不排斥交感－腎上腺系統(tǒng)過度激活的理論，但兩者間的關(guān)系及其具體作用機(jī)制和途徑尚待進(jìn)一步研究。

4.原發(fā)性心肌蛋白合成異常　近年來發(fā)現(xiàn)在負(fù)荷過重或其他特殊刺激條件下，心肌細(xì)胞的原癌基因被激活而重新表達(dá)，使心肌細(xì)胞恢復(fù)有絲分裂和迅速增殖，轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="http://123shoppingwar.com/lilun/58139.html" target="_blank" class="keywordlink">胚胎期心肌細(xì)胞合成狀態(tài)，引起原發(fā)性心肌蛋白合成異常。有人認(rèn)為，這種心肌原癌基因異常表達(dá)導(dǎo)致心肌蛋白合成異常，可能是HCM的一種病因。

（二）分子病理學(xué)

1.遺傳分子病理學(xué)　應(yīng)用遺傳標(biāo)測和去氧核糖核酸（DNA）測序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)家族性HCM患者心肌β－肌球蛋白重鏈（β－MHC）基因是病變基因的所在。Jarcho等于1989年首次將β－MHC基因與家族性HCM相聯(lián)系，篩選出突變基因。在β－MHC基因中有30種以上的突變。β－MHC基因由40個(gè)外顯子（exon）組成，轉(zhuǎn)錄成6kb長的mRNA，對β－MHC蛋白編碼。β－MHC基因的突變，均為點(diǎn)突變（point mutation），位于β－MHC頭部。在β－MHC桿部有突變?nèi)笔?，引起外顯子40、終止密碼子（the stop codon）和整個(gè)3未翻譯區(qū)缺失。β－MHC基因突變發(fā)生率高，伴有密碼子403位獨(dú)立的轉(zhuǎn)變，使他可能成為突變的熱點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)表明，取代403位具有高度保護(hù)作用的精氨酸殘基，對家族性HCM的病因起重要作用。

最近發(fā)現(xiàn)，染色體中的短串聯(lián)復(fù)制（STRs）系雙核苷酸或三核苷酸序列，可成為多形性標(biāo)志，具有識(shí)別家族性疾病負(fù)責(zé)基因的重要作用。人類的基因組中，STRs以不同的數(shù)目重復(fù)，目前已識(shí)別15 000個(gè)以上。此外，在α－原肌球蛋白染色體15和心臟肌鈣蛋白T染色體1的基因上，也標(biāo)測出可引起HCM的突變。Thier－felder等在α－原肌球蛋白和肌鈣蛋白T基因中發(fā)現(xiàn)有錯(cuò)義突變（missense mutation），引起肌鈣蛋白T的mRNA和縮短的終末蛋白移接不適當(dāng)，與發(fā)病有關(guān)。Watkins等報(bào)道，心肌肌鈣蛋白T基因的突變引起家族性HCM病例可達(dá)15%，受α－原肌球蛋白基因突變影響的病例可達(dá)3%。以上表明，心肌收縮裝置的三種不同成分的基因突變參與了家族性HCM的發(fā)病，從而支持家族性HCM是肌節(jié)疾病的學(xué)說。家族性HCM的臨床表現(xiàn)型呈非均一性，與基因突變性質(zhì)的差異有關(guān)。兒童家族性HCM患者如存在β－MHC基因的某些突變，病殘率和病死率更高。例如突變引起的精氨酸403被谷氨酸取代和精氨酸719被色氨酸取代，可伴有較高的猝死率和嚴(yán)重左心室肥厚。

除心肌收縮裝置的基因突變外，HCM還發(fā)現(xiàn)具有線粒體DNA的突變，如點(diǎn)突變和大的DNA缺失。這種線粒體心肌病的傳遞是母系相傳的。

2.原癌基因激活　心肌細(xì)胞是一種終末分化細(xì)胞，在胚胎期之后已無增殖能力。近來發(fā)現(xiàn)，在特殊刺激條件下，如心臟負(fù)荷過度、心肌牽張、神經(jīng)和內(nèi)分泌刺激（兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ和甲狀腺素等）等，各種激素受體和cAMP、磷酸二酯酶、磷酸酯酶C、二酰基甘油、三磷酸肌醇、Ca2＋和鈣調(diào)素依賴激酶、腺苷酸環(huán)化酶等被激活，原癌基因cfos、c－myc和c－jun重復(fù)表達(dá)，迅速調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄，使心肌細(xì)胞分裂、增殖，導(dǎo)致心肌肥厚。臨床研究發(fā)現(xiàn)，HCM肥厚心肌細(xì)胞被激活的c－fos占53%、c－jun占60%和c－myc占50%，而對照人群僅發(fā)現(xiàn)少許c－myc（10%）被激活。

3.其他分子病理學(xué)改變　β－MHC基因的突變能引起所產(chǎn)生肽的電荷凈變化，從而影響周圍的分子，導(dǎo)致肌原纖維異常排列。這可能是引起HCM心肌細(xì)胞肌原纖維排列紊亂的原因。肽的凈電荷改變也產(chǎn)生離子運(yùn)動(dòng)的定性和定量變化，引起心肌功能異常。近年來對HCM患者的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）基因的多態(tài)性作了研究，根據(jù)ACE基因位點(diǎn)17q23突變的插入/缺失，形成3個(gè)基因類型：DD、ID和Ⅱ。其中DD型可引起較高的血漿ACE水平，引起心肌肥厚。發(fā)生心臟猝死的HCM患者ACE基因DD類型的發(fā)生率高。

（三）病理學(xué)

HCM的心臟大體所見是非擴(kuò)張性的心肌肥厚，心肌重量增加，在成人常超過500g。心肌肥厚主要是左心室壁增厚，并使左心室腔以不同程度縮小，可呈扁平的S形。

左心室壁厚的特點(diǎn)是呈節(jié)段性或非均一性，累及室間隔者顯著高于左心室后游離壁，但增厚擴(kuò)展到前側(cè)游離壁者也不少見。部分病例肥厚呈彌漫性，整個(gè)左心室壁及室間隔廣泛受累。根據(jù)3個(gè)大系列的超聲觀察，半數(shù)以上患者有室間隔的廣泛性肥厚并波及到前側(cè)游離壁，而左心室后壁相對地未受累。少數(shù)病例有對稱性肥厚累及左心室壁，有時(shí)可達(dá)31%。左心室肥厚程度輕重不一，最大可超過正常壁厚的3倍。Louie等曾報(bào)告1例患者室壁厚達(dá)50mm以上。室間隔的顯著肥厚常引起動(dòng)力性流出道阻塞。對比HOCM與HNCM的心臟病理學(xué)所見：室間隔、尤以基底部室間隔肥厚在HOCM中更常見；兩型患者左心室游離壁均增厚，但HNCM室壁肥厚呈非均一性，二尖瓣后葉之后的游離壁近乎正常。偶爾，在基底部室間隔以外的節(jié)段性肥厚也可引起動(dòng)力性心腔內(nèi)阻塞。主要限于室間隔中部的肥厚而不累及二尖瓣，也可引起心腔動(dòng)力性阻塞。最近，Lewis等報(bào)道，單純左心室后游離壁顯著肥厚可使二尖瓣向前移位，進(jìn)入狹窄的左心室流出道，引起收縮期前向二尖瓣運(yùn)動(dòng)和動(dòng)力性流出道阻塞。當(dāng)心肌肥厚類型主要位于左心室遠(yuǎn)端，則無左心室流出道梗阻。據(jù)一組來自日本的觀察認(rèn)為，心尖肥厚型心肌病系HCM的變異型，無左心室流出道梗阻，心電圖顯示巨大倒置T波和側(cè)壁心前區(qū)R波增大，心室造影右前斜位左心室舒張末期呈“黑桃樣”改變。但美國、加拿大的觀察則認(rèn)為上述X線和心電圖改變并非左心室心尖部肥厚所獨(dú)有，并認(rèn)為心尖肥厚是HCM的常見類型，預(yù)后良好。此外，有些患者伴有右心室心肌肥厚。

心內(nèi)膜由于纖維組織增生而常有增厚，基底部室間隔處或左心室流出道常有斑塊存在，可能與舒張期二尖瓣開放碰撞有關(guān)。二尖瓣亦可增厚和變形。幾乎所有的心臟均有左心房擴(kuò)張。

心包臟層冠狀動(dòng)脈通常無明顯病變。有報(bào)告HCM患者冠狀動(dòng)脈狹窄、阻塞的發(fā)生率低于25%，低于同年齡正常人群。但約80%的患者心肌壁內(nèi)小冠狀動(dòng)脈的數(shù)目增加，管腔狹窄，室間隔更為明顯。這些異常血管支配的區(qū)域，常伴有心肌纖維化。

HCM的主要組織學(xué)改變是心肌纖維排列紊亂，細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞。這種改變無特異性，也見于壓力超負(fù)荷心臟（如高血壓）、冠心病和先天性半月瓣閉鎖等，甚至可見于正常心臟和胎兒心臟。但定量分析結(jié)果表明，這種排列紊亂的程度在HCM最高。據(jù)報(bào)道，90%以上的HCM患者心肌排列紊亂占5%，50%的患者排列紊亂超過25%，25%的病例超過50%；而正常人僅約1%。

1.心肌纖維排列紊亂　這一改變在HOCM患者多見于室間隔，可高達(dá)96%，也累及左心室壁；NHCM患者病變更廣泛，可累及左、右心室壁。肥厚的心肌纖維被纖維組織中斷而變短，沿心肌纖維縱行切開時(shí)呈斜行排列或彼此垂直，水平切開時(shí)與縱行切斷的肌纖維相交錯(cuò)，肌束走行呈螺旋狀。

2.結(jié)構(gòu)破壞的心肌細(xì)胞　細(xì)胞形狀寬而短，分支增加；細(xì)胞核大而畸形；線粒體、核小體數(shù)目增多；肌原纖維退行變性或消失。組織化學(xué)顯示心肌纖維糖原儲(chǔ)存增加。

3.其他　心肌的間質(zhì)纖維增加；中央纖維體可發(fā)生結(jié)構(gòu)破壞和囊性變；心肌內(nèi)冠狀小動(dòng)脈（平均直徑300μm）的內(nèi)膜和中層增厚，引起管腔明顯損害；傳導(dǎo)系統(tǒng)異常，如房室結(jié)和希氏束纖維化、組織斷裂和分支數(shù)增加等。